ГЛАВА 11 ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой причиной смерти в индустриально развитых странах. Современные представления о патофизиологии атеросклероза привели к пониманию главенствующей роли в его возникновении ряда факторов, которые получили название факторов риска (ФР). К ФР ССЗ относятся состояния, при наличии которых повышается вероятность развития атеросклеротической болезни в отдаленном периоде. Это могут быть особенности образа жжизни (употребление пищи, богатой насыщенными жирами; курение; употребление алкоголя; низкая физическая активность), биохимические и физиологические параметры (повышенное АД; дислипидемия; гипергликемия и сахарный диабет; ожирение; тромбогенные факторы) и индивидуальные характеристики (возраст, пол, наследственность). Три основных фактора - дислипидемия, курение и артериальная гипертензия или их сочетание - ответственны за большинство случаев сердечнососудистых заболеваний в мире. Для вычисления риска атеросклеротических ССЗ используется Европейская система SCORE, которая учитывает ряд ФР: возраст, пол, холестерин, систолическое АД и курение. Риск определяется по специальным таблицам. Выявление ФР атеросклеротических ССЗ и оценка глобального сердечно-сосудистого риска позволяет выработать тактику мероприятий для первичной и вторичной профилактики ССЗ.

Ключевые слова: факторы риска, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, атеротромбоз, смертность, первичная и вторичная профилактика, коронарная болезнь, дислипидемия, эпидемиологические, популяционные, проспективные, клинические исследования, протективный эффект.

ОБЩАЯ КОНЦЕПЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА

Атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются самой частой причиной смерти в индустриально развитых странах (рис. 11.1, см. на вклейке). К ним относятся: коронарная болезнь сердца (стенокардия, ИМ, внезапная смерть), цереброваскулярные болезни (транзиторная ишемическая атака (ТИА) и инсульт) и заболевания периферических артерий (перемежающаяся хромота и гангрена конечностей). По данным ВОЗ, от ССЗ ежегодно умирает 17 млн человек, что составляет не менее ¹/3 всех смертей. Наиболее значимыми формами сердечно-сосудистой патологии с позиций заболеваемости и смертности являются коронарная болезнь (КБ) и инсульт, так как именно с ними связаны более чем 70% от всех смертей сердечно-сосудистого генеза. К 2020 году КБ и инсульт станут ведущей причиной смерти и инвалидности во всем мире, причем число смертей от КБ достигнет цифры 20 млн, а к 2030 году 24 млн. Именно поэтому борьба с ССЗ и причинами, их вызывающими, является основной задачей кардиологии XXI века.

Наиболее значимыми формами сердечно-сосудистой патологии с позиций заболеваемости и смертности являются коронарная болезнь и инсульт, так как именно с ними связаны более чем 70% всех смертей сердечно-сосудистого генеза.

Современные представления о развитии атеросклероза привели к пониманию главенствующей роли целого ряда факторов риска в формировании атеросклероза и возникновении атеротромбоза. Было убедительно показано, что наличие у представителей популяции тех или иных биохимических или физиологических характеристик, а также особенностей образа жизни, наследственности и т.д.,

позволяет определить у них риск развития ССЗ и отдаленный прогноз не только сердечно-сосудистой заболеваемости, но и смертности. На сегодняшний день не вызывает сомнения тот факт, что борьба с ФР играет важнейшую роль как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ.

Факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний являются состояния, при наличии которых повышается вероятность развития атеросклеротической болезни в любых ее проявлениях в отдаленном периоде.

Что же собой представляют ФР? С эпидемиологической точки зрения ФР - это характеристики человека или популяции, присутствующие в различные периоды жизни, и ассоциированные с повышенным риском возникновения болезни в будущем. Таким образом, к ФР ССЗ относятся состояния, при наличии которых повышается вероятность развития атеросклеротической болезни в любых ее проявлениях в отдаленном периоде. Это могут быть особенности образа жизни (употребление пищи, богатой насыщенными жирами; курение; низкая физическая активность), биохимические и физиологические параметры (повышенное АД; дислипидемия; гипергликемия и сахарный диабет; ожирение; тромбогенные факторы) и индивидуальные характеристики (возраст; пол; семейный и индивидуальный анамнез).

К факторам риска ССЗ относятся особенности образа жизни (употребление пищи, богатой насыщенными жирами; курение; низкая физическая активность; психологический стресс), биохимические и физиологические параметры (повышенное АД; дислипидемия; гипергликемия и сахарный диабет; ожирение; тромбогенные факторы) и индивидуальные характеристики (возраст; пол; семейный и индивидуальный анамнез).

ФР обычно подразделяют на модифицируемые и немодифицируемые (рис. 11.2). Это деление основано на представлениях о том, что модифицируемые ФР, такие как курение, можно исключить или на них можно влиять, и именно они являются предметом для воздействия в рамках профилактических мероприятий. Что касается

Рис. 11.2. Факторы риска атеросклеротических сердечно-сосоудистых заболеваний

немодифицируемых факторов риска, таких как возраст или пол, их влияние исключить невозможно, но их можно и нужно учитывать для выделения групп пациентов с повышенным риском ССЗ.

Известно, что три основных фактора - дислипидемия, курение и артериальная гипертензия или их сочетание - ответственны за более чем 75% от всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире. Значение других ФР уточняется, а наши представления о ФР постепенно расширяются. Так, в последние годы активно изучается связь различных биохимических нарушений и физиологических характеристик с повышением риска развития ССЗ. Появляются новые ФР, такие, как гомоцистеин, С-реактивный протеин, липопротеин (а), ингибитор активации плазминогена 1 и др. Поэтому в настоящее время не существует полностью уточненного и окончательного «перечня» ФР ССЗ, хотя главные представители этой группы ФР уже известны. Следует также помнить о том, что ФР ССЗ часто присутствуют у человека в определенных сочетаниях, при этом риск атеросклероза как многофакторного заболевания не суммируется а приумножается. Хорошо известно, что риск возникновения различных проявлений атеросклеротической болезни, таких, как КБ, ИМ, инсульт, заболевания периферических артерий, у любого человека возрастает экспотенциально при наличии двух факторов риска и более. Результаты 20-летнего наблюдения за лицами, принимавшими участие в исследовании NHANES I, показали, что при наличии 4 ФР риск КБ увеличивается в 5 раз.

НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Семейный и индивидуальный анамнез ССЗ

Наличие в семейном анамнезе случаев ИМ и мозгового инсульта является одним из наиболее важных и определяющих ФР ССЗ. Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP ATP III, США) дает определение семейного анамнеза преждевременно возникающей коронарной болезни, как достоверный ИМ или внезапная смерть в возрасте до 55 лет у отца или другого родственника мужского пола (брат, сын) первой линии или у матери и другой родственницы первой линии (сестра, дочь) в возрасте до 65 лет.

Наличие у конкретного человека сердечно-сосудистого заболевания резко повышает риск развития другого ССЗ и сердечно-сосудистой смертности. Так, пациенты, перенесшие ИМ, имеют в 5-7 раз выше риск повторного ИМ и в 3-4 раз выше риск развития инсульта, а у больных с атеросклеротическим заболеванием периферических артерий риск возникновения ИМ выше в 2-3 раза. Поэтому все пациенты с наличием сердечно-сосудистого заболевания относятся к группе очень высокого риска.

Возраст и пол

Риск ССЗ возрастает с возрастом почти линейно. После перенесенного ИМ, пожилые больные имеют более высокий последующий риск смерти, чем молодые, и влияние возраста преобладает над всеми другими факторами риска. У мужчин риск ССЗ больше, чем у женщин вплоть до почти 75-летнего возраста, после которого частота возникновения ССЗ выравнивается. До 55 лет частота ССЗ среди мужчин в три-четыре раза больше, чем у женщин. После 55-летнего возраста темп увеличения случаев КБ и других ССЗ с возрастом у мужчин снижается, а у женщин нарастает. По сравнению с мужчинами, у женщин КБ возникает в среднем на 10 лет позднее. ИМ и внезапная смерть возникают у женщин чаще всего в возрасте старше 55 лет, что на 20 лет позже, чем у мужчин.

МОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА

Курение

Курение является одним из важнейших модифицируемых ФР ССЗ. Считается, что курение является ведущей причиной смерти, которую можно предотвратить. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что курильщики составляют более 25% взрослого населения развитых стран. В США курят 28% взрослых мужчин и 22% женщин. В целом в мире курильщики составляют более 1 миллиарда человек.

Курение способствует развитию атеросклероза и тромботических осложнений разными путями. Курение повышает уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); снижает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); повышает уровень воспалительных маркеров атеросклероза, таких как С-реактивный протеин и др.; усиливает адгезившую способность моноцитов по отношению к эндотелиальным клеткам; способствует развитию коронароспазма, желудочковых аритмий; ухудшает эндотелиальную функцию, в особенностиэндотелий-зависимуювазодилатацию(ЭЗВД);оказываетвременное и обратимое протромбогенное действие, заключающееся в повышении уровня фибриногена и усилении адгезии и агрегации тромбоцитов.

По сравнению с некурящими у тех, кто курит 20 сигарет в день, риск КБ выше в 2-3 раза. У курильщиков повышен риск не только КБ и инфаркта миокарда, но и внезапной смерти, ишемического инсульта, развития аневризмы аорты и заболевания периферических артерий, т.е. всех атеросклеротических болезней. Причем риск, безусловно, зависит от количества сигарет.

Прекращение курения приводит к повышению вероятности выживания, уровень смертности у бросивших курить через 3 года после прекращения курения достигает уровня смертности у некурящих. В процессе 10-летнего наблюдения за больными в рамках исследования CASS показано, что те, кто бросает курить, реже госпитализируются, у них меньше проявления КБ и меньше ограничения физических нагрузок, чем у тех, кто продолжает курить. В целом ряде исследований было продемонстрировано, что прекращение курения приводит к снижению риска первичного коронарного события на 65%, а использование методов никотинзаместительной терапии позволяет бывшим курильщикам сохранить эффект воздержания от курения.

Чрезмерное употребление алкоголя

Чрезмерное употребление алкоголя оказывает вредное действие на сердечно-сосудистую систему и другие органы и системы. У лиц, употребляющих алкоголь в значительных количествах, повышается АД, возникает предрасположенность к электрической нестабильности миокарда, что ведет к проаритмогенному действию, возникает поражение почек, печени, нервной системы, меняется характер питания, что приводит к возникновению дефицита витаминов группы В. Алкоголь влияет на психические характеристики и социальный статус. Чрезмерное употребление алкоголя ведет к увеличению общей и сердечно-сосудистой смертности, в особенности смертности от инсульта.

В то же время умеренное употребление алкоголя, возможно, оказывает протективный эффект на ССЗ в сравнении с полным отказом от алкоголя как в рамках первичной, так и вторичной профилактики. Умеренное употребление алкоголя способствует повышению уровня ЛПВП, а также оказывает разнообразные положительные влияния на фибринолиз и первичный гемостаз (снижает агрегацию тромбоцитов и усиливает фибринолитическую активность), что особенно важно в отношении развития атеротромбоза. Тем не менее следует помнить о том, что понятие «умеренное употребление алкоголя» (обычно под ним понимают прием до 30 г алкоголя в день в пересчете на чистый этанол) и понятие «чрезмерное употребление алкоголя» для различных категорий пациентов может быть различным. Так, для женщин, имеющих обычно более низкую массу тела и особенности печеночного метаболизма, безопасные уровни алкоголя, вероятно, должны быть ниже. Кроме того, следует учитывать и наличие сопутствующих заболеваний. В связи с этим рекомендации по употреблению алкоголя должны быть строго индивидуализированы, а принципиальный подход к профилактике ССЗ все же связан с предложением о максимальном уменьшении употребления алкоголя.

Диетические факторы

Характер питания оказывает значительное влияние на риск ССЗ. В основном характеристики питания способствуют развитию атеросклероза и клинических проявлений ССЗ через воздействие на другие ФР ССЗ, такие, как ожирение, АГ, дислипидемия. В целом ряде исследований доказано, что употребление пищи, богатой насыщен-

ными жирами и холестерином, ассоциировано с повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В исследовании Oslo Diet Heart Study показано, что при использовании диет с низким содержанием жира и холестерина удается снизить риск возникновения повторного ИМ на 37% в течение 5 лет и смертности от ИМ в течение 11-летнего наблюдения на 44%. Хотя в некоторых других исследованиях, в частности исследованиях DART и MRFIT, не удалось получить аналогичные результаты, это связывают с недостаточной продолжительностью данных исследований. Метаанализ различных исследований разной продолжительности позволяет утверждать, что при длительности исследований более 2 лет достигается снижение риска не менее чем на 24%, по сравнению с 4% снижения риска в менее продолжительных исследованиях.

Малоподвижный образ жизни и низкая физическая активность

Низкая физическая активность - один из самых часто встречающихся модифицируемых ФР ССЗ. Можно говорить о том, что около 3/4 населения не имеют достаточных физических нагрузок. Пожилые пациенты, которые и так находятся в группе наиболее высокого риска ССЗ, как правило, ведут малоподвижный образ жизни.

Малоподвижный образ жизни ассоциирован с повышенным риском смерти от всех причин, повышенным риском сердечно-сосудистой заболеваемости и развития КБ. Метаанализ 27 когортных исследований показал, что у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, риск ССЗ в 2 раза больше, чем у тех, кто физически активен. Даже незначительное изменение образа жизни с включением умеренных физических нагрузок в среднем и пожилом возрасте способно значительно улучшить прогноз как в отношении сердечно-сосудистой, так и общей смертности. Это, вероятно, в основном связано с тем, что степень физической активности соотносится с другими ФР ССЗ. Высокая физическая активность способствует снижению веса или предотвращает возникновение избыточной массы тела и ожирения, она ассоциирована с более низкими уровнями ЛПНП и триглицеридов (ТГ) и более высокими уровнями ЛПВП, а также с более низкими цифрами АД и большей чувствительностью к инсулину. Тем не менее следует учитывать тот факт, что регулярные физические нагрузки оказывают прямой протективный эффект в отношении ССЗ, причем этот эффект не зависит от других ФР ССЗ.

Рекомендуемая в настоящее время минимальная физическая активность составляет 30 мин нагрузок умеренной интенсивности ежедневно, в среднем 150 мин умеренных физических нагрузок в неделю.

Психологический стресс

Существует патогенетическое обоснование влияния психологического стресса на возникновение сердечно-сосудистых, прежде всего коронарных событий. Адренергическая стимуляция, возникающая при психологическом стрессе, может увеличить потребность миокарда в кислороде и усилить ишемию миокарда. Кроме того, при психологическом стрессе возникает вазоконстрикция, особенно в атеросклеротически измененных артериях, что ведет к уменьшению доставки кислорода к миокарду. Катехоламины также способствуют тромбообразованию за счет усиления коагуляции, что может играть роль в формировании тромба, возникновении атеротромбоза или дестабилизации имеющихся атеросклеротических бляшек. Таким образом, психологический стресс можно рассматривать в качестве ФР развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с имеющимся атеросклерозом сосудов. Что касается развития атеросклеротических изменений артерий, то роль психологического стресса в их возникновении не ясна. Кроме того, в настоящее время нет неопровержимых доказательств, полученных в контролируемых исследованиях, что психологические стрессовые ситуации способные увеличить риск ССЗ и риск ССС.

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших факторов риска, и ее наличие в самых разных возрастных группах во многом определяет сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Распространенность артериальной гипертензии достигает 40% в популяции, она встречается в 9-24% среди подростков и лиц молодого возраста и в 75% среди пожилых людей. В настоящее время принята классификация АД, по которой оптимальным давлением считается АД <120/80 мм рт.ст., нормальным давлением АД <130/85 мм рт.ст., высоким нормальным давлением АД 130-139/85- 89 мм рт.ст., а АГ АД >140/90 мм рт.ст.

Артериальная гипертензия является одним из важнейших факторов риска, и ее наличие в самых разных возрастных группах во многом определяет сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

Риск ССЗ, связанный с АГ, не вызывает никаких сомнений и подтвержден многочисленными крупными эпидемиологическими исследованиями. Артериальная гипертензия приводит к поражению органов-мишеней (ПОМ) (гипертрофии миокарда левого желудочка, микроальбуминурии, утолщению комплекса интима-медиа различных артерий, нарушению функции почек), возникновению таких заболеваний, как КБ, инфаркт миокарда, инсульт и т.д.

В целом, чем выше АД, тем выше сердечно-сосудистый риск. Значение имеет как повышение диастолического давления (ДАД), так и систолического давления (САД). Однако в последние годы были получены доказательства того, что повышение САД связано с более высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, чем повышение ДАД (рис 11.3). Не только САД и ДАД связано с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В целом ряде исследований показано, что связь с пульсовым АД (ПД) сердеч-

Рис. 11.3. Влияние уровня артериального давления на смертность от ИБС (исследование MRFIT)

но-сосудистых заболеваний не менее значима. Данные проведенного в Италии исследования PIUMA показывают, что повышенное пульсовое давление как при измерении в клинике, так и при амбулаторном мониторировании, возможно, является даже более сильным предиктором исходов сердечно-сосудистых заболеваний.

Изолированная систолическая гипертензия, характерная для лиц пожилого возраста, существенно повышает риск сердечно-сосудистых событий.

Особенно значительна роль АГ в пожилом возрасте. Проведение многочисленных исследований, таких, как Syst-Eur, Syst-China и др., убедительно показывает, что применение антигипертензивной терапии в популяции пожилых пациентов в возрасте до 80 лет позволяет значительно снизить частоту возникновения КБ и инсульта и др. атеросклеротических заболеваний. В этих же исследованиях продемонстрировано, что наличие изолированной систолической гипертензии, особенно характерной для лиц пожилого возраста, связано с наибольшим риском сердечно-сосудистых событий как смертельных, так и несмертельных.

Не вызывает сомнений, что основной целью контроля АД является максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Признано, что непосредственное снижение АД, т.е. снижение АД per se, оказывает благоприятное влияние на прогноз. Так, снижение ДАД на 5-6 мм рт.ст. снижает риск инсульта на 42%, а риск сердечно-сосудистых событий на 15%. Мероприятия, направленные на снижение АД, должны включать немедикаментозные методы и антигипертензивную медикаментозную терапию.

Дислипидемия

Генетические, морфологические и эпидемиологические исследования со всей очевидностью показали первостепенную роль липидов и липопротеинов в развитии атеросклеротического поражения артерий и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.

Дислипидемия играет первостепенную роль в развитии атеросклероза и связанных с ним ССЗ.

Первой классификацией дислипидемий была классификация Фредриксона, которая базировалась на анализе уровней различных липидов в сыворотке крови без учета причин возникновения дислипидемий. Кроме того, в этой классификации не учитывался уровень ЛПВП. В настоящее время дислипидемии чаще определяются по тому конкретному липопротеину или аполипопротеину, у которого аномальный уровень. Дислипидемии могут быть первичными, наследственными или вторичными (при сахарном диабете, нефротическом синдроме, гипотиреоидизме и др.).

Повышение уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности

В крупных когортных популяционных исследованиях впервые было доказано, что повышение общего холестерина (ОХ) является важным фактором, повышающим риск ССЗ. Ранние ориентировочные исследования, такие, как Фрамингемское исследование и исследование MRFIT, показали, что высокий уровень общего холестерина был тесно связан с повышенной частотой ИБС. Были получены данные о том, что повышение ОХ на 1% приводит к увеличению риска ССЗ на 2-3%. В последующем было обнаружено, что повышение уровня ОХ на 10% ассоциировано с увеличением риска развития КБ на 38% у мужчин 55-64 лет. В молодом возрасте повышение уровня ОХ также играет значительную роль. У молодых мужчин с уровнем холестерина <5,15 ммоль/л ожидаемая продолжительность жизни оказалась на 3,8-8,7 лет больше, чем у лиц того же возраста с ОХ >6,21 ммоль/л. 25-летнее наблюдение за лицами, включенными в исследование Seven Countries Study, показало, что существует прямая зависимость между уровнем ОХ и смертностью от КБ в различных популяциях (рис 11.4). В то же время большие различия в смертности от КБ при равных уровнях ОХ в различных странах свидетельствовали о том, что на результат большое влияние оказывают и другие факторы сердечно-сосудистого риска.

Отношение между уровнем ОХ и частотой ССЗ почти полностью зависит от уровня ЛПНП, основного атерогенного липопротеина, что было показано Брауном и соавт. в 1981 г. В США Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) в разделе II - Лечение взрослых больных - определила риск в зависимости от уровня ЛПНП следующим образом: ЛПНП >4,1 ммоль/л - «ЛПНП с высоким риском»; ЛПНП от 3,4 до 4,1 ммоль/л - «ЛПНП с пограничным высоким риском»; ЛПНП <3,4 ммоль/л - «желаемый ЛПНП».

Рис. 11.4. Уровень общего холестерина и смертность от ИБС(КБ) в «Исследовании семи стран»

Данные, полученные в клинических исследованиях, демонстрируют пользу от снижения ЛПНП и при первичной, и при вторичной профилактике. Установлено, если гиполипидемическая терапия статинами снижает средний уровень ЛПНП на 25%, то относительный риск возникновения обострения КБ (несмертельного инфаркта миокарда и смерти от коронарной болезни сердца) снижается на 31%. В исследовании CARE показано, что наиболее значимое снижение смертности, вне зависимости от причин, связано с уменьшением именно ЛПНП. В некоторых исследованиях (STARS, FATS, REGRESS) с использованием серии ангиографий для оценки прогрессирования или уменьшения стеноза коронарных артерий обнаружено, что гиполипидемическая терапия статинами способна задержать прогрессирование или вызвать регресс атеросклеротических изменений в артериях.

Снижение уровня липопротеинов высокой плотности

Уровень ЛПВП в сыворотке крови коррелирует обратно пропорционально с частотой ССЗ. Имеется несколько объяснений атероп-

ротективных эффектов ЛПВП. Ведущими являются способность ЛПВП осуществлять обратный транспорт холестерина из тканей и его влияние на уменьшение окисления липопротеинов.

Роль снижения ЛПВП как независимого и значимого предиктора возникновения КБ убедительно продемонстрирована в серии крупных эпидемиологических исследований. Данные этих исследований позволяют говорить о том, что чем ниже ЛПВП, тем выше риск ССЗ (различия в уровне ЛПВП на 0,03 ммоль/л дают различия в риске КБ на 2-3%). Это относится и к мужчинам, и к женщинам, и к пациентам без ССЗ, и к больным КБ. Первым клиническим исследованием, в котором было изучено значение повышения уровня ЛПВП в процессе лечения у пациентов с КБ, было исследование VA-HIT. Повышение ЛПВП на 6% приводило к снижению риска возникновения инсульта на 25%, транзиторной ишемической атаки на 59%, а увеличение ЛПВП на 0,13 ммоль/л - к снижению риска возникновения коронарных событий на 11%. Считается, что при уровне ЛПВП у мужчин <1,0 ммоль/л, а у женщин < 1,2 ммоль/л, этот показатель следует считать важным фактором риска ССЗ.

Часто снижение ЛПВП сочетается с гипертриглицеридемией, ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, курением и малоподвижным образом жизни, что отражается на увеличении риска ССЗ.

Повышение уровня триглицеридов

Значение повышения ТГ как независимого фактора риска ССЗ неоднозначно. Считается, что желаемый уровень ТГ составляет 1,7 ммоль/л. Безусловно, гипертриглицеридемия ассоциирована с повышенным риском КБ, что показано, в частности, в эпидемиологическом Копенгагенском исследовании. У лиц с наивысшим уровнем ТГ относительный риск возникновения первого коронарного события в 2 раза превышает таковой у лиц с низким уровнем ТГ. Тем не менее данные других исследований противоречивы. В ранних проспективных исследованиях значение ТГ как предиктора уменьшается или даже исчезает, если учитывать уровень ЛПВП, характеристики углеводного обмена и тромбогенные факторы, однако в исследовании PROCAM показано, что имеется значимая корреляция между ТГ и возникновением крупных коронарных событий, даже при учете влияния ЛПНП, ЛПВП и других факторов риска. Метаанализ 17 популяционных исследований продемонстрировал, что увеличение уровня ТГ на 1,0 ммоль/л ассоциировано с повышением риска

развития КБ у мужчин на 32%, а у женщин - на 76%. Есть данные о том, что концентрация ТГ коррелирует с тяжестью атеросклеротической болезни и степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий.

Такие различные данные, полученные в эпидемиологических исследованиях, можно объяснить гетерогенностью атерогенного потенциала различных липопротеинов, содержащих ТГ, что не всегда учитывается. Известно, что крупные, богатые ТГ липопротеины, такие, как ЛПОНП и хиломикроны, обладают меньшей атерогенной активностью, чем липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнантные частицы, концентрация которых ассоциирована с риском КБ. Вероятно, определение последних может иметь большее значение, чем уровень ТГ при оценке риска ССЗ.

Другие липидные факторы

Некоторыми исследователями обнаружено, что концентрации аполипопротеина А и аполипопротеина В являются лучшими предикторами КБ, чем определение ОХ или других липопротеинов. Чем больше отношение аполипопротеина А к аполипопротеину В, тем меньше риск развития КБ. Это связано с тем, что аполипопротеин А является главным белковым компонентом ЛПВП, аполипопротеин В - ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и хиломикронов. Так как хиломикроны в сыворотке крови натощак не определяются, то уровень аполипопротеина В фактически отражает содержание в плазме атерогенных липопротеинов и поэтому является хорошим маркером риска развития атеросклеротической болезни.

Липопротеин (а) или ЛП(а) представляет собой ЛПВП, в котором аполипопротеин В соединен с аполипопротеином (а). Установлено, что липопротеин (а) является независимым фактором риска КБ. Если и уровень ЛПНП, и уровень ЛП(а) в сыворотке повышен, риск возникновения КБ возрастает многократно, поэтому считается, что ЛП(а) имеет наибольшее значение для определения тактики в отношении других модифицируемых ФР, особенно ЛПНП. В то же время роль ЛП(а) наиболее значительна. Хотя функция, которую он выполняет, не совсем ясна, предполагается, что в связи с большим сходством между ним и плазминогеном, он может подавлять эндогенный фибринолиз, вступая в конкурентные отношения с плазминогеном, либо повышая выработку ингибитора активатора плазминогена-1. Имеется еще один механизм влияния ЛП(а) на атеросклероз и ате-

ротромбоз: обнаружено, что в атеросклеротических бляшках ЛП(а) находится в непосредственной близости от фибрина, что, возможно, имеет значение.

Избыточный вес, ожирение и метаболический синдром

В настоящее время в индустриально развитых странах наблюдается настоящая «эпидемия ожирения»: ожирение встречается у 20%, а избыточный вес у 40-60% взрослого населения. Ожирение можно считать одним из важнейших модифицируемых факторов риска. С одной стороны, ожирение является следствием современного образа жизни, характеризующегося употреблением жирной пищи и низкой физической активностью. С другой стороны, ожирение часто возникает при наличии генетических дефектов в системе obese гена, отвечающего за продукцию белка лептина, регулирующего чувство голода, насыщения, количество жировой ткани в организме, а также в системе PPAR-γ и других системах организма, имеющих отношение к углеводному и жировому обмену. Избыточный вес и ожирение оцениваются по показателю индекса массы тела (ИМТ), однако для оценки наличия абдоминального ожирения наибольшее значение имеет определение окружности талии (ОТ) (рис. 11.5).

Рис. 11.6. Сердечно-сосудистая смертность и индекс массы тела

Наибольшая частота сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается у больных с абдоминальным типом ожирения. Это связано с тем, что именно при этом типе ожирения имеется клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя нарушения углеводного обмена (инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение

толерантности к глюкозе), жирового обмена (дислипидемия, повышение общего холестерина, гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП), артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда левого желудочка, микроальбуминурию, эндотелиальную дисфункцию, повышение фибриногена, увеличение ингибитора активатора плазминогена-1. Это сочетание факторов риска в настоящее время получило название метаболический синдром. В настоящее время критерии метаболического синдрома определяются рекомендациями Международной диабетологической федерации (рис. 11.7).

Рис. 11.7. Критерии метаболического синдрома

Наибольшая частота сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается у больных с абдоминальным типом ожирения, которое ассоциировано с нарушениями углеводного обмена (инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией, нарушением толерантности к глюкозе), жирового обмена (дислипидемией, повышением общего холестерина, гипертриглицеридемией, снижением липопротеинов высокой плотности), артериальной гипертензией. Это сочетание получило название метаболический синдром.

Уменьшение массы тела является обязательным пунктом профилактических программ, так как позволяет снизить риск ССЗ. Поэтому совершенно необходимо включать в эти программы мероприятия по снижению веса (физические упражнения, диета, в некоторых случаях медикаментозные препараты). Следует помнить, что и увеличение

физической активности, и диеты оказывают благоприятное влияние не только на вес, но и на уровень липопротеинов, артериальное давление, толерантность к глюкозе и функциональные характеристики сердечно-сосудистой и легочной систем.

Сахарный диабет

В индустриально развитых странах сахарный диабет (СД) встречается в 4-8% в популяции, причем 90% всех случаев СД составляет СД 2 типа. Во всем мире СД 2 типа болеет более 100 млн человек, и число случаев этого заболевания растет с каждым годом, что связывают с увеличением употребления жирной пищи, распространенностью ожирения, малоподвижным образом жизни, увеличением продолжительности жизни и старением населения. Серьезные эпидемиологические и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что сахарный диабет и 1 типа, и 2 типа, является важным ФР развития ССЗ. У больных с СД по сравнению с лицами без диабета многократно увеличен риск всех заболеваний, связанных с атеросклерозом, включая КБ, инсульт и заболевания периферических артерий. Сердечно-сосудистый риск при СД отчасти зависит от прямых эффектов гипергликемии, отчасти он связан с тем, что диабет часто сочетается с другими ФР ССЗ. Очень часто при диабете имеется артериальная гипертензия и ожирение. Типичным для диабета являются и такие нарушения липидного обмена, как повышение уровня ОХ, ТГ, ЛПНП в сыворотке, снижение ЛПВП. В последние годы было показано, что микроальбуминурия (МАУ), характерная для СД, является не только маркером возникновения диабетической нефропатии, но и независимым фактором, увеличивающим риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

У больных сахарным диабетом по сравнению с лицами без диабета многократно увеличен риск всех заболеваний, связанных с атеросклерозом.

У пациентов с СД 1 типа в случае хорошего контроля уровня глюкозы, как правило, не наблюдаются повышение АД и дислипидемия. Эти нарушения появляются в основном при развитии диабетической нефропатии и при плохом контроле уровня глюкозы, именно такие пациенты имеют особенно высокий риск атеросклеротических

заболеваний. Следует, однако, отметить, что при СД 1 типа риск КБ и ССЗ становится очевидным лишь в возрасте после 30 лет.

Значительно более существенное увеличение риска ССЗ наблюдается у пациентов с СД 2 типа. Даже в начальных стадиях СД и в преддиабетических ситуациях, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминального ожирения, гиперинсулинемии, отражающие инсулинорезистентность, приводит к драматическому увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Абсолютный и относительный риск смерти от ССЗ у мужчин с сахарным диабетом в 3 раза больше, чем у лиц без диабета (рис. 11.8).

Рис. 11.8. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин в зависимости от присутствия сахарного диабета(СД)

Профилактика ССЗ при СД 2 должна включать не только меры по снижению уровня гликемии, но и активную борьбу со всеми имеющимися у пациентов ФР ССЗ (ожирением, дислипидемией). Важность такого подхода к пациентам с СД подтверждена в исследовании UKPDS, в котором было показано, что жесткий контроль АД у больных с СД по своему эффекту на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность превосходит результаты жесткого контроля уровня глюкозы.

Гомоцистеин

В последние годы появились данные, указывающие на гомоцистеин (ГЦ) как независимый модифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин - это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, которая является продуктом метаболизма метионина и цистеина. В норме содержание общего гомоцистеина в плазме крови натощак составляет 5-15 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемию умеренной степени диагностируют при повышении концентрации до 15-30 мкмоль/л, повышенной в средней степени - от 30 до 100 мкмоль/л, значительно повышенной - более 10 0 мкмоль/л.

В настоящее время известно, что повышению уровня ГЦ в крови способствует ряд факторов. Главными факторами, определяющими уровень ГЦ в плазме крови, являются концентрация и активность ферментов, обеспечивающих метаболизм ГЦ по пути деметилирования или десульфирования, с одной стороны, и функция почек, от которой зависит не только выведение, но и метаболизм этого вещества. Вызванный разными причинами недостаток витаминов В₆, и фолиевой кислоты влияет на уровень гомоцистеина опосредовано, через активность ферментов, для которых эти витамины необходимы как кофакторы. К повышению концентрации ГЦ в плазме крови приводят генетические нарушения: мутация гена цистатионин-р-синтазы, мутация гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы и др.

В подавляющем большинстве проспективных исследований, проведенных в последние 10 лет, было обнаружено наличие связи между уровнем гомоцистеина в плазме крови и развитием сердечнососудистых заболеваний и их осложнений. При возрастании уровня ГЦ в плазме крови увеличивается риск развития атеросклероза сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов. При каждом возрастании уровня общего гомоцистеина на 5 мкмоль/л риск ИБС возрастает в 1,6 раз у мужчин и в 1,8 у женщин. Кроме того, каждое повышение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л сопровождается увеличением риска заболевания мозговых артерий в 1,5 раза и периферических артерий - в 6,8 раз. Увеличение уровня гомоцистеина на 5 мкмоль/л увеличивает риск ИБС в той же степени, что и возрастание уровня холестерина на 0,5 мкмоль/л. Установлено, что среди мужчин, у которых сердечно-сосудистые заболевания возникли в молодом возрасте, гипергомоцистеинемия отмечается у 42% паци-

ентов с поражением сосудов головного мозга, у 30% больных ИБС и у 28% - с заболеваниями периферических сосудов. В исследовании Physician Health Study уровень гомоцистеина был измерен у 14 916 мужчин без признаков атеросклероза, которых затем наблюдали в течение в среднем 5 лет. У мужчин с уровнем гомоцистеина, превышавшим верхнюю границу нормы на 12%, выявлено трехкратное увеличение риска инфаркта миокарда по сравнению с таковым у мужчин с более низким содержанием гомоцистеина.

Высказывается предположение, что неблагоприятная роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистой патологии обусловлена его влиянием на тромбогенез. Однако существуют доказательства влияния гипергомоцистеинемии на течение атеросклеротического процесса в артериях. Так, имеются сведения и о высокой частоте развития рестенозов коронарных артерий после выполнения ангиопластики у лиц с гипергомоцистеинемией: при гомоцистеинемии менее 9 мкмоль/л частота рестенозов почти в 2 раза меньше, чем у пациентов с более высоким уровнем гомоцистеина.

Перспективным направлением в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний является изучение возможностей коррекции гипергомоцистеинемии. Проспективные исследования связи содержания витаминов и развития патологии коронарных артерий показали неоднозначные результаты. Одни исследователи получили четкую зависимость между степенью поражения сосудов сердца и низким уровнем фолатов в крови, а также низким содержанием витамина Вб в пище. Согласно результатам других работ, низкое содержание в крови фолатов и витамина В₆ не приводит к статистически достоверному росту патологических изменений сосудов сердца. Однако показано, что добавление к пище витаминов группы В достоверно снижает риск развития атеросклероза коронарных артерий.

Тромбогенные факторы

Важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых событий играет состояние первичного и вторичного гемостаза, противосвертывающей системы и фибринолитической активности. Это связано с тем, что все тяжелые осложнения атеросклеротических заболеваний, такие, как инфаркт миокарда и инсульт, напрямую связаны с процессами тромбообразования.

Первые эпидемиологические исследования, доказавшие влияние тромбогенных факторов на риск развития ССЗ, касались содержания фибриногена, что неудивительно, так как фибриноген является одним из важнейших факторов, участвующих как в коагуляционном, так и в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе. Во Фрамингемском и некоторых других исследованиях показано, что имеется прямая связь между уровнем фибриногена и сердечно-сосудистым риском. Относительный риск сердечно-сосудистых событий в 1,8 раз выше у лиц с наивысшим в популяции уровнем фибриногена по сравнению с лицами, имеющими наименьший уровень фибриногена. Следует отметить, что повышенный риск ССЗ, ассоциированный с показателями фибриногена, по-видимому, связан не только с его участием в стимуляции тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного гемостаза, но и с увеличением вязкости крови и интенсивностью воспалительных процессов в артериях.

Из других тромбогенных факторов, ассоциированных с повышенным риском ССЗ, следует назвать фактор VII (проконвертин), задействованный во внешнем механизме свертывания; фактор Виллебранда, способствующий, с одной стороны, адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов при повреждении сосудистой стенки путем связывания с гликопротеином Ib/IX тромбоцитов, а с другой - усиливающий активность фактора VIII (антигемофильного глобулина), являющегося, по сути, центральным звеном внутреннего механизма свертываемости. Большое значение имеет также агрегационная способность тромбоцитов, которая зависит от многих причин, таких, как продукция тромбоксана А₂, экспрессия рецепторов гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов и др.

Существенное влияние на сердечно-сосудистый риск оказывает состояние фибринолиза, которое зависит от баланса активаторов плазминогена, прежде всего тканевого, и ингибиторов активаторов плазминогена, важнейшим из которых является ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1). Продукция ИАП-1 повышается при абдоминальном ожирении, инсулинорезистентности, повышении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В некоторых проспективных исследованиях показано, что полиморфизм гена ИАП-1, ассоциированный с повышением его уровня, связан с увеличением риска возникновения первого и повторного ИМ в некоторых популяциях (а именно шведской), а также атеротромбоза различной локализации. Еще одним фактором, ассоциированным

с повышенным риском ССЗ, является D-димер, пептид, высвобождающийся при воздействии плазмина на фибрин и, таким образом, характеризующий активность фибринолиза.

Профилактические мероприятия, направленные на снижение риска ССЗ, в отношении тромбогенных факторов в основном сводятся к использованию аспирина, уменьшающего продукцию тромбоксана А₂, в низких дозах в системе вторичной профилактики, а также клопидогреля, тормозящего АДФ-агрегацию тромбоцитов, и в некоторых ситуациях непрямых антикоагулянтов.

Маркеры воспаления

Формирование атеросклеротического поражения сосудов и самой атеросклеротической бляшки происходит при активном участии воспалительных реакций. Несомненна роль воспалительного процесса и в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что, как известно, связано с атеротромбозом и осложненным течением ССЗ. В последние годы проведены исследования, целью которых стало изучение значения различных маркеров воспаления для прогноза сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. К таким маркерам относятся цитокины: интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли (ФНО-α), С-реактивный протеин, сывороточный амилоид А, CD154 (лиганд CD40), молекула сосудистой и клеточной адгезии-1, Р-селектин и др. Все они, так или иначе, участвуют в различных стадиях атеросклеротического процесса. Например, ФНО-α, МСКА-1, интерлейкин-1 задействованы на ранних этапах формирования атеросклеротической бляшки, когда возникает повреждение эндотелия и внедрение в него клеток воспаления. В свою очередь, интерлейкин-1 и ФНО-α приводят к экспрессии интерлейкина-6, который играет ведущую роль в стимуляции продукции белков острой фазы воспаления.

В настоящее время наибольшее предсказывающее значение в отношении ССЗ имеют С-реактивный протеин, интерлейкин-6, молекула сосудистой и клеточной адгезии (МСКА-1) и ФНО-α. Каждый из этих маркеров воспаления может быть определен количественно в плазме крови.

Наибольшее число доказательств прогностической значимости в определении риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности получено для С-реактивного протеина, определенного

с помощью высокочувствительной реакции. Доказано, что у самых разных категорий (здоровых людей, женщин, лиц пожилого возраста, курильщиков, пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, больных с перенесенным инфарктом миокарда и др.) высокие уровни С-реактивного протеина означают наличие в 3-4 раза более высокого риска сердечно-сосудистых событий, чем его низкие уровни. Впервые это было продемонстрировано в исследовании 4S и Women's Heart Study, а затем подтверждено и в других крупных исследованиях. Имеются данные, свидетельствующие о том, что С-реактивный протеин, по-видимому, является наилучшим предиктором возникновения сосудистого тромбоза. В отношении интерлей- кина-6 и МСКА-1 также получены данные, характеризующие их как маркеры сердечно-сосудистого риска. Причем интерлейкин-6 имеет прогностическую ценность как в отношении отдаленного прогноза сердечно-сосудистых событий, так и ближайшего, в связи с тем, что его повышение при остром коронарном синдроме коррелирует со степенью дестабилизации атеросклеротической бляшки. Уровень МСКА-1, которая играет значительную роль в процессе проникновения клеток воспаления в сосудистую стенку, выше у пациентов с высоким риском сосудистых событий, что позволяет считать этот показатель важным маркером изменений, происходящих при атерос- к лерозе в сосудистой стенке. По-видимому, некоторую роль в реализации воспаления при формировании атеросклеротической бляшки могут играть инфекционные агенты, такие, как Chlamydia pneumonia, Helicobacter, вирус простого герпеса, цитомегаловирус и др. Однако их значение не стоит переоценивать, так как доказательств того, что они могут стимулировать атерогенез, в настоящее время нет.

Специальных методов коррекции воспалительных процессов при атеросклерозе, как способов первичной и вторичной профилактики ССЗ, не существует. В то же время следует отметить, что целый ряд исследований показал, что использование аспирина в низких дозах способно снижать уровень С-реактивного протеина и ассоциировано со снижением сердечно-сосудистого риска. В других исследованиях, например в исследовании CARE, продемонстрировано, что аналогичный эффект на маркеры воспаления оказывают статины.

ОЦЕНКА ГЛОБАЛЬНОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА

В патогенезе ССЗ играют роль многочисленные факторы, и поэтому при вычислении риска ССЗ и/или ССС требуется учет всех имеющихся у пациента факторов риска. В настоящее время используются различные системы вычисления риска ССЗ. Их применение необходимо для определения целей лечения. Эти системы, безусловно, нельзя считать совершенными. Прежде всего в них учитываются далеко не все известные в настоящее время факторы риска. Акцент делается на уровень АД, общего холестерина в сыворотке, курение, возраст и пол, а такие важные факторы риска, как семейный анамнез, ожирение, избыточная масса тела и др., не учитываются. То же можно сказать и о вновь появляющихся факторах риска, их использование при оценке риска с помощью известных систем не предусматривается. Еще одной проблемой является то, что в большинстве этих систем не учитываются региональные особенности, характер питания и некоторые другие факторы, которые, несомненно, влияют на прогноз. И наконец, существенным недостатком многих систем является то, что они в основном учитывают коронарные события, ИМ, стенокардию и поэтому в основном ориентированы на определение риска не всех ССЗ, а КБ.

Считается, что лица, уже имеющие сердечно-сосудистые заболевания, находятся в группе высокого риска (10-летняя вероятность развития у них сердечно-сосудистого события >20%). Для тех же, у кого пока еще нет каких-либо проявлений атеросклеротической болезни, требуется определение глобального риска, которое проводится с учетом синергичного эффекта различных ФР ССЗ и которое позволяет вычислить индивидуальный риск развития ССЗ, прежде всего КБ, в последующие 10 лет.

Наибольшее распространение получили системы, рекомендованные NCEP ATP III и Вторым отчетом объединенной рабочей группы, основанные на результатах Фрамингемского исследования, и система PROCAM, основанная на данных, полученных при исследовании резидентов в Германии. Эти системы имеют некоторые отличия.

Для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний используется Европейская система SCORE. Она включает в себя

такие ФР сердечно-сосудистых заболеваний, как возраст, пол, общий холестерин, систолическое артериальное давление и курение.

Согласно рекомендациям Второго отчета объединенной рабочей группы, в эти системы включены возраст, пол, ОХ, систолическое АД и курение. Для пациентов с сахарным диабетом предлагается использовать отдельные алгоритмы подсчета. В последнюю версию NCEP ATP III вошли возраст, пол, ОХ, ЛПВП, систолическое АД и курение. ОХ был включен в эту систему в связи с тем, что база данных, полученная во Фрамингемском исследовании, продемонстрировала более высокую ассоциацию с сердечно-сосудистым риском, чем ЛПНП. Сахарный диабет по этой системе расценивается как эквивалент ССЗ, и поэтому пациентов с СД относят к категории высокого риска. В системе PROCAM учитываются возраст, ЛПНП, курение, ЛПВП, систолическое АД, семейный анамнез ССЗ (ИМ), сахарный диабет и ТГ.

Различные системы, основанные на Фрамингемском исследовании, и система PROCAM предлагают сходные, но не идентичные оценки 10-летнего риска ССЗ (КБ). Так, например, для курящего мужчины старше 50 лет с повышенным ОХ риск ССЗ в системах, основанных на Фрамингемском исследовании, будет несколько ниже, чем в системе PROCAM.

Наиболее современной является предлагаемая в настоящее время Европейская система SCORE (рис 11.9, см. на вклейке). Эта система, принятая в 2003 г. Европейским кардиологическом обществом, и результаты использования которой уже были доложены на Европейском кардиологическом конгрессе в 2005 г., была создана по результатам 12 когортных европейских исследований, включающих 250 000 пациентов, 3 млн человеко-лет наблюдений и регистрации 7000 смертельных сердечно-сосудистых событий. Она включает в себя такие ФР ССЗ, как возраст, пол, ОХ, систолическое АД и курение. Данная система является более прогрессивной, так как она лишена некоторых недостатков других систем. Во-первых, она может быть использована для вычисления сердечно-сосудистого риска, а не только риска КБ, что расширяет возожности ее применения. Кроме того, в ней впервые сделана попытка учета региональных особенностей, так как она предлагает различные таблицы вычисления риска для разных регионов Европы высокого и низкого риска.