ГЛАВА 11. БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

• Эмбриональная стадия происходит на 3-6 нед гестационного периода. Характерно развитие главных воздухопроводящих путей - бронхов крупного, среднего и отчасти мелкого калибра. В эту стадию идёт формирование бронхиального дерева: появление бороздки в основании примитивной глотки, затем ларинготрахеальное выпячивание в примитивную мезенхиму, образующее примитивный зачаток лёгких. Затем происходит дихотомическое деление ларинготрахеального выпячивания, что приводит к образованию главных, долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов. Прилежащая мезенхима - источник развития соединительнотканного каркаса, хрящевых пластинок и гладкомышечной ткани бронхов.

• Псевдогландулярная стадия соответствует периоду 6-16 нед гестационного периода. Формирование дистальных отделов респираторного дерева вплоть до терминальных бронхиол.

• Каналикулярная стадия - 16-28 нед гестационного периода. Происходит дальнейшее формирование дистальных отделов лёгкого, в частности, ацинусов. Ацинусы - структурные единицы лёгких, они берут начало от терминальных бронхиол, после дихотомического деления переходящих в респираторные бронхиолы. В стенках последних возникают мешотчатые выпячивания, окружённые сосудистой мезенхимой, что делает возможным газообмен с воздухом.

• Стадия образования мешочков занимает период 28-36 нед гестационного периода. Происходит увеличение количества мешотчатых выпячиваний, покрытых пневмоцитами I типа и снабжённых сетью капилляров. Возникают лимфатические капилляры и сосуды.

• Альвеолярная стадия протекает с 36 нед гестационного периода до 4-8 лет. Идёт формирование альвеолярных ходов, увеличение количества альвеол. В эмбриональном периоде лёгкое - орган, заполненный жидкостью. После рождения это орган, заполненный воздухом, где происходит газообмен. В этот период созревает ткань лёгкого. Возникают клетки, активно синтезирующие сурфактант. Морфологически зрелые альвеолы при рождении ребёнка отсутствуют, их обнаруживают не ранее, чем через 5 нед после рождения.

Формирование лёгочной артерии происходит из жаберной дуги. Она врастает в мезенхиму примитивного зачатка лёгкого вдоль зачатков бронхов. У эмбриона и плода стенки лёгочной артерии достигают значительной толщины, что компенсирует высокое давление в ней в данный период, равное давлению в аорте. После рождения, когда давление в малом круге кровообращения относительно низкое, происходит обратное развитие внутренней оболочки сосуда. Лёгочные вены сформированы из выпячивания стенки левого предсердия.

Анатомия и физиология лёгких

Система органов дыхания состоит из двух основных частей: воздухопроводящих путей и респираторного отдела, где происходит газообмен.

Каждый отдел имеет свой соединительнотканный каркас, сосуды и нервные окончания, вместе составляющие строму лёгких. Лёгкие покрыты плеврой, выстланной мезотелием. Правое лёгкое состоит из трёх долей, левое - из двух. Бронхолёгочные сегменты - отдельные части каждой доли, имеющие свой бронх и независимое кровоснабжение. В лёгком обычно выделяют 10 сегментов: 3 в верхней доле, 2 в средней доле правого лёгкого и гомологичном ей язычке левого лёгкого, 5 в нижней доле. Деление лёгких на сегменты позволяет точнее определять локализацию патологического процесса и выполнять экономные сегментарные резекции. Сегменты состоят из долек, каждая из них включает 12-18 ацинусов, идущих от терминальной бронхиолы.

Артериальные сосуды лёгкого расположены по ходу ветвления бронхов и формируют бронхососудистые пучки. Лёгкие имеют две кровеносные системы: из большого круга кровообращения по лёгочной артерии в лёгкие поступает венозная кровь для оксигенации, а снабжение артериальной кровью лёгкого как органа происходит из бронхиальных артерий.

Лёгочная артерия выходит из правого желудочка и после ветвления образует альвеолярные капилляры. Из них кровь поступает в лёгочные вены, а оттуда - в левое предсердие. Лёгочная артерия, альвеолярные капилляры и лёгочные вены составляют малый круг кровообращения. Система лёгочных вен расположена отдельно от бронхососудистых пучков. Из ацинуса кровь попадает в посткапиллярные венулы, а затем в мелкие вены, расположенные по периферии долек в междольковой плевре.

Бронхиальные артерии отходят от аорты и ветвятся вместе с бронхами и бронхиолами. Функция бронхиальных артерий - доставка питательных веществ во все структуры респираторного дерева. Бронхиальные вены расположены здесь же, они впадают в вены большого круга кровообращения.

Сосудистое сопротивление в малом круге кровообращения примерно в 10-16 раз ниже, чем в большом круге, причём артерии создают 50% сосудистого лёгочного сопротивления, микроциркуляторные сосуды, включая артериолы, - 20%, вены - 30%. В большом круге кровообращения микрососуды испытывают 65-70% всего сосудистого сопротивления. Таким образом, основные резистивные сосуды малого круга - лёгочные артерии диаметром 100-1000 мкм. Артериолы малого круга кровообращения, в отличие от артериол большого круга, содержат мало гладкомышечных клеток и существенно не влияют на кровоток. В артериолах происходит частичный обмен газов между кровью и альвеолярным пространством, что имеет значение при ускорении капиллярного кровотока. Лёгочные капилляры короче и на 80% шире системных капилляров, они обычно содержат 200-300 мл крови. В норме кровь проходит через капилляры за 0,5-0,75 с, успевая повысить парциальное напряжение кислорода с 40 до 100 мм рт.ст. Однако этого времени недостаточно при резком ускорении капиллярного кровотока, снижении диффузионной способности альвеолокапиллярных мембран, низком сродстве гемоглобина к кислороду (при ацидозе, лихорадке, метгемоглобинозах).

При умеренном увеличении внутрисосудистого давления крови пульмональные артерии и вены бывают расширены (а не спазмированы, как в большом круге), что снижает сосудистое сопротивление и предотвращает перегрузку правого желудочка. Происходит открытие дополнительных микрососудов (спавшихся капилляров, артериоловенулярных шунтов). Увеличение объёма лёгких на вдохе способствует увеличению просвета внеальвеолярных сосудов с одновременным сдавлением капилляров растянутыми стенками альвеол (с соответствующим ослаблением оксигенации крови). При этом общее сосудистое сопротивление практически неизменно. Однако при глубоком дыхании и эмфиземе лёгких сопротивление микроциркуляторных сосудов возрастает в большей степени, что способствует лёгочной гипертензии.

Гистологическое строение лёгких

Респираторное дерево подразделяют на верхние отделы (носоглотка и придаточные пазухи, гортань) и нижние (трахея, бронхи, бронхиолы, включая терминальные). В них происходит кондиционирование (очищение, увлажнение, согревание холодного, охлаждение горячего) воздуха и проведение его к респираторному отделу. Воздухоносные пути выполняют также функции звукообразования и обоняния.

Трахея - полая трубка длиной в среднем до 25 см и диаметром до 2,5 см. Стенка трахеи укреплена хрящевыми полукольцами неправильной формы, что придаёт ей жёсткость и упругость. Задняя стенка трахеи примыкает к стенке пищевода, не содержит хрящевой ткани и имеет вид мембраны (мембранозная стенка). Слизистая оболочка выстлана эпителием из слизистых, реснитчатых и базальных клеток. В подслизистом слое расположены слизистые железы, их протоки выходят на поверхность эпителия, образуя так называемые ямки. За подслизистым слоем - гладкомышечный слой, хрящевые пластинки и фиброзно-эластический каркас.

Бронхи - продолжение трахеи. Бронхиальное дерево включает правый и левый бронхи, долевые и 19 сегментарных бронхов. Правый бронх отходит от трахеи под меньшим углом по сравнению с левым, что приводит к более частому поражению его и правого лёгкого аспирированными микроорганизмами, пылевыми частицами и инородными телами. Гистологическое строение стенки совпадает со строением трахеи.

Бронхиолы - продолжение мелких бронхов, они проводят воздух в ацинусы. Отличие бронхиол от бронхов - меньший диаметр, отсутствие хряща и слизистых желёз, особенности слизистой оболочки. Слизистая бронхиол выстлана респираторным эпителием, в дистальном направлении количество слоёв в нём убывает, исчезают слизистые клетки и возникают нереснитчатые клетки Клара.

Строма и сосуды представлены перибронхиальной соединительной тканью и веточками лёгочной и бронхиальной артерий. Лимфатическая система лёгкого наименее изучена. Полагают, что лимфатические сосуды раздельно собирают лимфу от бронхососудистых пучков в периваскулярную ткань лёгочной артерии, затем в бронхопульмональные, перибронхиальные и паратрахеальные лимфатические узлы, а от ацинусов - в плевру.

Респираторный отдел имеет структурно-функциональную единицу - ацинус, его основная функция - газообмен. Структурные компоненты ацинуса - респираторная бронхиола (2-3 порядка), альвеолярные протоки (2-6 порядков) и альвеолярные мешочки. Стенки респираторных бронхиол имеют участки, аналогичные строению терминальных бронхиол. Они содержат гладкомышечные клетки и альвеолы. Альвеолярные протоки имеют на конце скопление альвеол в виде слепых, гроздеподобных структур, называемых альвеолярными мешочками. В каждой дольке по 3-5 ацинусов, в лёгком их более 300 млн. Респираторная часть лёгкого состоит из эпителиальной выстилки альвеол и интерстициальной ткани.

Лёгочные альвеолы имеют однослойную эпителиальную выстилку стенок, в ней преобладают пневмоциты I и II типов. Пневмоциты I типа - крупные, плоские клетки, покрывающие до 95% поверхности альвеол в зонах газообмена. Пневмоциты II типа расположены в местах стыка альвеол, имеют кубическую форму, занимают всего 5% площади альвеол и непосредственно в газообмене не участвуют. Эпителий лежит на базальной мембране, примыкающей к базальной мембране капилляра. Нейроэндокринные клетки, или клетки Кульчицкого сконцентрированы в бронхах в области нервных окончаний, строме, вблизи сосудов, среди альвеолярного эпителия, где их называют пневмоцитами III порядка.

Аэрогематический барьер. Капилляры и прилежащие к ним пневмоциты I типа формируют аэрогематический барьер - основное место газообмена в организме, занимающее 95% площади альвеол. Аэрогематический барьер имеет толщину 0,5 мкм. В состав барьера входит выстилающая альвеолярную поверхность плёнка сурфактанта (компонент защитной системы лёгких).

Интерстициальная ткань респираторных отделов включает строму и сосуды. Сосуды представлены терминальными веточками лёгочной артерии и артериолами. Последние содержат эластическую мембрану, альвеолярные капилляры, клеточные элементы (фибробласты, миофибробласты, интерстициальные макрофаги и др.) и компоненты экстрацеллюлярного матрикса (коллагеновые и эластические волокна, протеогликаны, гликопротеины).

Клетки дыхательной системы

Клетки слизистой оболочки. Преддверие носа покрыто многослойным плоским эпителием, слизистая оболочка носовых ходов и носоглотки - однослойным многорядным мерцательным эпителием (кроме нижнего отдела глотки и верхних отделов гортани, где расположен многослойный плоский неороговевающий эпителий). Нижний отдел гортани, трахея, бронхи содержат пласт однослойного многорядного мерцательного эпителия с многочисленными слизистыми (бокаловидными) клетками. Среди клеток эпителиальной выстилки нижних отделов воздухоносных путей есть также антигенпредставляющие клетки Лангерханса, имеющие моноцитарное происхождение, нейроэндокринные клетки (в том числе, клетки Кульчицкого, синтезирующие бомбезин, кальцитонин, серотонин). В эпителии бронхиол расположены многочисленные безреснитчатые эпителиальные клетки Клара, секретирующие гликозаминогликаны и участвующие в инактивации токсинов. Железы подслизистой оболочки воздухоносных путей преимущественно слизистые.

Собственная пластинка слизистой оболочки - рыхлая волокнистая соединительная ткань с обилием эластических волокон. Здесь присутствуют тучные клетки, фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, T- и B-лимфоциты, плазматические клетки.

Мышечные элементы - поперечнополосатые мышечные волокна в верхних отделах воздухоносных путей, гладкомышечные клетки между хрящевыми незамкнутыми кольцами трахеи (её задняя поверхность), в стенках бронхов и бронхиол.

Гиалиновый хрящ разнообразной конфигурации расположен в стенках воздухоносных путей (кроме бронхиол). Он предотвращает спадение бронхов и бронхиол, обеспечивая циркуляцию воздуха.

Альвеолярный эпителий. К рождению ребёнка лёгкие содержат около 60 млн альвеол, их количество растёт в первые 2 года жизни. К возрасту 4-8 лет количество альвеол достигает приблизительно 375 млн. Респираторную поверхность альвеол на 90% покрывают плоские респираторные клетки (альвеолоциты I типа), остальную поверхность - вырабатывающие сурфактант клетки кубической формы (альвеолоциты II типа).

Сурфактант - смесь фосфолипидов, белков и углеводов, образующих мономолекулярный слой плёнки. Плёнка выстилает изнутри альвеолы и предотвращает их спадение.

Альвеолярные макрофаги - подвижные клетки на внутренней поверхности альвеол и межальвеолярных перегородок. Альвеолярные макрофаги происходят из костномозговых предшественников моноцитов и созревают в лёгочном интерстиции. Эти клетки осуществляют неспецифическую защитную функцию, очищая бронхиолы и альвеолы от повреждающих агентов (альвеолярный клиренс). Клеточные механизмы неспецифической защиты наиболее значимы в респираторных отделах лёгочной ткани, где нет мукоцилиарной системы. Другие важнейшие клетки этой системы - клетки гематогенного происхождения - полиморфноядерные лейкоциты, лаброциты и эозинофилы. При нарушении альвеолярного клиренса и других барьерных систем возможно развитие интерстициальных болезней лёгких.

НЕРЕСПИРАТОРНЫЕ ФУНКЦИИ ЛЁГКИХ

Основные нереспираторные функции лёгких - метаболическая (фильтрационная) и фармакологическая.

• Метаболическая функция лёгких состоит в задерживании из крови и разрушении конгломератов клеток, сгустков фибрина, жировых микроэмболов. Это осуществляют многочисленные ферментные системы. Тучные клетки альвеол выделяют химотрипсин и другие протеазы, а альвеолярные макрофаги - протезы и липолитические ферменты. Поэтому эмульгированный жир и высшие жирные кислоты, попадающие в венозный кровоток через грудной лимфатический проток, после гидролиза в лёгких не поступают дальше лёгочных капилляров. Часть захваченных липидов и белков идёт на синтез сурфактанта.

• Фармакологическая функция лёгких - синтез биологически активных веществ.

◊ Лёгкие - орган, наиболее богатый гистамином. Это важно для регуляции микроциркуляции в условиях стресса, но превращает лёгкие в орган-мишень при аллергических реакциях, вызывая бронхоспазм, вазоконстрикцию и повышенную проницаемость альвеолокапиллярных мембран. Лёгочная ткань в больших количествах синтезирует и разрушает серотонин, а также инактивирует не менее 80% всех кининов. Образование ангиотензина II плазмы крови происходит из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента, синтезируемого эндотелием лёгочных капилляров. Макрофаги, нейтрофилы, тучные, эндотелиальные, гладкомышечные и эпителиальные клетки вырабатывают оксид азота. Его недостаточный синтез при хронической гипоксии - главное звено патогенеза гипертензии малого круга кровообращения и потери способности лёгочных сосудов к вазодилатации под действием эндотелийзависимых субстанций.

◊ Лёгкие - источник кофакторов свёртывания крови (тромбопластина и др.), они содержат активатор, превращающий плазминоген в плазмин. Тучные клетки альвеол синтезируют гепарин, действующий как антитромбопластин и антитромбин, ингибирует гиалуронидазу, обладает антигистаминным эффектом, активизирует липопротеиновую липазу. Лёгкие синтезируют простациклин, тормозящий агрегацию тромбоцитов, и тромбоксан А₂, оказывающий противоположный эффект.

Болезни органов дыхания наиболее распространены у современного человека и имеют высокую летальность. Изменения в лёгких оказывают системное действие на организм. Дыхательная гипоксия вызывает процессы дистрофии, атрофии и склероза во многих внутренних органах. Однако лёгкие выполняют и нереспираторные функции (инактивация ангиотензинконвертазы, адреналина, норадреналина, серотонина, гистамина, брадикинина, простагландинов, утилизация липидов, генерация и инактивация активных форм кислорода). Заболевания лёгких, как правило, - результат нарушения защитных механизмов.

МЕХАНИЗМЫ ЗАЩИТЫ БРОНХОЛЁГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

Лёгкие - самая большая по площади мембрана (80 м² при выдохе и 120 м² при вдохе), отделяющая организм от внешней среды, через неё происходит поступление в организм О₂ и вывод СО₂. Поэтому лёгкие снабжены сложными защитными системами, препятствующими проникновению инфекционных и других повреждающих агентов в лёгочную ткань, в норме стерильную ниже уровня гортани.

Механизмы защиты бронхолёгочной системы действуют на уровне проводящих и респираторных отделов лёгкого. Там происходит кондиционирование воздуха и его очистка - клиренс (механическая очистка, эндоцитоз бронхиальным эпителием), действие неспецифических гуморальных и клеточных защитных факторов, а также специфических иммунных факторов.

• Кондиционирование воздуха связано с его обогреванием или охлаждением, увлажнением в верхних дыхательных путях и крупных бронхах. Длительная гипервентиляция, обезвоживание организма и низкая влажность вдыхаемого воздуха способствуют высыханию слизистой дыхательных путей. С выдыхаемым воздухом происходит удаление из организма 5-10% тепла и около 500 мл воды в сутки (всего лишь в 3 раза меньше, чем суточный диурез). Это количество возрастает в жарком сухом климате, при интенсивной физической работе, лихорадке, почечной недостаточности. Лёгочная ткань не только выделяет, но и поглощает жидкость. Всасывание воды происходит в лёгочных капиллярах, этому способствует преобладание в них онкотического давления (25-30 мм рт.ст.) над гидродинамическим (8-10 мм рт.ст.). Резкое повышение внутрикапиллярного гидродинамического давления (например, при острой сердечной недостаточности), а также гипоонкия крови вызывают противоположный процесс - отёк лёгких. Лёгкие также участвуют в регуляции кислотно-основного состояния и связанного с ним калиевого обмена. В частности, газовый ацидоз при дыхательной недостаточности способствует повышению концентрации ионов калия в плазме крови, газовый алкалоз оказывает противоположное действие.

• Клиренс воздуха происходит, начиная с носовой полости (носовой клиренс), затем на уровне трахеи и бронхов (трахеобронхиальный клиренс) и альвеол (альвеолярный клиренс).

◊ Носовой клиренс. Начало механической очистки воздуха - его фильтрация в полости носа. При этом происходит осаждение ингалированных частиц на слизистых оболочках носа, трахеи и бронхов с их последующим удалением при чихании и кашле. Осаждение частиц зависит от их диаметра. Так, в носовой полости оседают частицы диаметром более 50 мкм, в трахее - 30-50 мкм, бронхах - 10-30 мкм, бронхиолах - 3-10 мкм, альвеолах - 1-3 мкм. Частицы диаметром менее 0,5 мкм лёгочный фильтр почти не задерживает.

◊ Трахеобронхиальный клиренс. Наиболее важную часть механической очистки воздуха от микроорганизмов и других повреждающих факторов составляет мукоцилиарный клиренс, действующий на уровне бронхов и бронхиол. Клиренс обеспечивает выработка слизистого секрета железами бронхов, клетки Клара покровного эпителия, а также биение ресничек реснитчатых клеток. В состав слизистого секрета помимо слизи входят гликопротеины, протеазы, сурфактант, IgA. Слизистый покров имеет толщину 5-7 мкм. Он разделён на два слоя: на уровне ресничек - жидкая фаза (золь), создающая благоприятные условия для движения ресничек, на поверхности эпителия - плотная фаза (гель). Слизь задерживает вдыхаемые частицы, затем происходит их перемещение по направлению к трахее за счёт биения ресничек и удаление при кашлевом рефлексе.

¤ Состояния, нарушающие мукоцилиарный клиренс, способствуют развитию острых пневмоний: первичная цилиарная дискинезия (синдром Картагенера), действие холодного или горячего воздуха, табачного дыма, наркотические препараты, аллергены, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, простагландины Е₁ и Е₂, лейкотриен (ускоряют биение ресничек).

¤ Неспецифические защитные факторы синтезируют, в основном, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги, постоянно присутствующие в дыхательных путях, а также серозные клетки желёз. К неспецифическим защитным факторам относят интерферон, лизоцим, лактоферрин, протеазы, антипротеазы, секреторный иммуноглобулин и др.

◊ Альвеолярный клиренс. Клеточные механизмы неспецифической защиты наиболее важны в респираторных отделах лёгких, где нет мукоцилиарной системы и гуморальных факторов неспецифической защиты. Важнейшие защитные клетки - альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, лаброциты, эозинофилы.

Иммунные механизмы специфической защиты бронхов и лёгочной паренхимы осуществляют лимфоидные и макрофагальные клетки лимфоидной ткани бронхов и лимфатических узлов. Особое значение имеет секреция IgA и IgG. IgA защищает лёгкие от вирусной инфекции, обеспечивает агглютинацию бактерий и нейтрализацию их токсинов. IgG сыворотки крови и нижних отделов дыхательных путей агглютинирует бактерии, активирует комплемент, ускоряя хемотаксис гранулоцитов и макрофагов, нейтрализует бактериальные токсины и вирусы.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ

ПНЕВМОНИИ И ОСТРЫЙ ПНЕВМОНИТ

Пневмонии - группа острых воспалительных заболеваний лёгких инфекционной природы с различным патогенезом и клинико-морфологическими проявлениями, с развитием воспаления преимущественно в респираторных отделах лёгких.

Интерстициальное воспаление лёгких (острый пневмонит, атипичная пневмония) - распространение острого воспаления преимущественно на альвеолярную стенку и интерстициальную ткань респираторных отделов с вторичным накоплением экссудата в просветах альвеол.

Эпидемиология. Острая пневмония - одно из самых распространённых заболеваний с относительно высокой смертностью среди новорождённых и пожилых лиц. В России заболеваемость крупозной пневмонией составляет 0,9%, другими острыми пневмониями - 14,5%.

Наиболее высока заболеваемость пневмониями среди пациентов больниц (8,5% госпитализированных), особенно в отделениях интенсивной терапии (13%) и химиотерапии (30%). Нозокомиальные пневмонии развиваются не ранее, чем через 48 ч после госпитализации пациента. Среди них выделяют пневмонии, возникшие в первые 4 сут пребывания в больнице, и возникшие более, чем через 4 сут. Развитие внутрибольничных пневмоний связано, в основном, с нарушениями вентиляции в больнице, особой этиологией этих пневмоний, изменением реактивности пациентов на фоне других заболеваний, иммуносупрессивной терапии.

Этиология. Основной возбудитель пневмоний - Streptococcus рneumoniae, обнаруживаемый более чем в 90% случаев. 82 серологических типа пневмококка могут вызывать острые пневмонии, как крупозные, так и бронхопневмонии. 25% пневмоний вызывает Mуcoplasma рneumoniaе. При внутрибольничных острых пневмониях, возбудитель, как правило, - собственные условно патогенные микроорганизмы или грамотрицательные бактерии, полученные пациентом в стационаре. Нередко при этом обнаруживают смешанную флору. Кроме упомянутых бактерий, пневмонии могут вызвать клебсиелла, стафилококк, синегнойная, кишечная и гемофильная палочки, палочка Пфайффера, протей и др.

Факторы риска развития острых пневмоний: инфекции верхних дыхательных путей (прежде всего, вирусные), нарушение проходимости бронхиального дерева, иммунодефицитные состояния, злокачественные опухоли, нарушения лёгочной гемодинамики, послеоперационный период, массивная инфузионная терапия, травмы, алкоголь, курение, вдыхание токсических веществ и пыли, пожилой возраст, переохлаждение, стрессы.

Патогенез. Основные пути попадания микроорганизмов в лёгкие:

∨ воздушно-капельный - с вдыхаемым воздухом;

∨ аспирационный - из носо- и ротоглотки;

∨ гематогенный - из отдалённых очагов инфекции;

∨ контагиозный - из соседнего очага инфекции.

В развитии острых пневмоний наибольшее значение имеют воздушно-капельный и аспирационный пути, а также повреждение барьерных систем лёгочной защиты. Вирусы способны проникать в респираторные отделы лёгкого, повреждать пневмоциты I порядка и альвеолярную стенку, вызывая интерстициальное воспаление с характерным мононуклеарным инфильтратом и реакциями клеточного иммунитета. Бактерии, напротив, повреждая лёгочную паренхиму и вызывая хемотаксис лейкоцитов, приводят к экссудативному воспалению со скоплением экссудата в полостях альвеол, альвеолярных ходов, бронхиол.

Классификация пневмоний. В отечественная пульмонологии используют классификацию Е.В. Гембицкой (1983 г.). Ведущие принципы классификации: этиологический, патогенетический, клинико-морфологический, нозологический, распространённость процесса, степень тяжести, характер течения.

• По патогенезу пневмонии делят на первичные и вторичные.

◊ Первичная острая пневмония бывает при отсутствии лёгочной патологии и заболеваний других органов, способствующих её возникновению (крупозная и микоплазменная пневмонии, болезнь легионеров).

◊ Вторичные пневмонии диагностируют у лиц, страдающих хроническими заболеваниями бронхолёгочной системы, а также соматическими или другими внелёгочными инфекционными заболеваниями. Вторичные пневмонии бывают значительно чаще первичных и имеют разнообразную этиологию. Все внутрибольничные острые пневмонии относят к вторичным, в том числе аспирационную, гипостатическую и послеоперационную пневмонии, возникающие при активации аутоинфекции.

¤ Аспирационная пневмония может развиться при повреждении лёгочной паренхимы кислотой желудочного сока. Аспирационная пневмония новорождённых вызвана аспирацией околоплодных вод во время родов.

¤ Гипостатическая и послеоперационная пневмонии - следствие нарушений мукоцилиарного клиренса и кровообращения.

• По клинико-морфологическим особенностям выделяют следующие виды острых пневмоний.

◊ Крупозная (лобарная) пневмония - контагиозное инфекционно-аллергическое заболевание.

◊ Бронхопневмония (очаговая) - в большинстве случаев, осложнение другого заболевания. Исключение составляют особые варианты: болезнь легионеров, бронхопневмонии новорождённых и стариков.

◊ Острая интерстициальная пневмония (острый пневмонит) бывает вызвана определёнными возбудителями - вирусами, микоплазмами, риккетсиями, хламидиями, пневмоцистами. Это заболевание называют атипичной пневмонией, подчёркивая не только клиническое отличие от типичных пневмоний, но и необходимость других методов лечения. Атипичная пневмония может иметь вторичный характер (пневмоцистная пневмония) или быть самостоятельной нозологической формой.

• По распространённости среди острых пневмоний выделяют односторонние, двусторонние, ацинарные, милиарные, очагово-сливные, сегментарные, полисегментарные, долевые, тотальные.

• По характеру течения пневмонии бывают тяжёлыми, средней тяжести, лёгкими, а также острыми и затяжными.

Крупозная пневмония

Крупозная пневмония - острое инфекционно-аллергическое воспалительное заболевание лёгких. Синонимы: долевая (лобарная), поскольку бывает поражена одна или несколько долей лёгкого, плевропневмония (вовлечение в процесс висцеральной плевры и развитие плеврита), фибринозная, крупозная (характер экссудативного воспаления в лёгких).

Этиология. Заболевание вызывают пневмококки 1-3 типов, реже клебсиеллы и другие возбудители. Чаще болеют лица в возрасте около 30 и старше 50 лет. Путь заражения - воздушно-капельный. Провоцирующие факторы: алкогольное опьянение, вдыхание токсичных ядов и пылей, переохлаждение, наркоз. Летальность составляет около 3%, несмотря на антибиотикотерапию.

Патогенез крупозной пневмонии связан с реакцией ГНТ в респираторных отделах лёгких, включающих альвеолы и альвеолярные ходы. Существуют два взгляда на механизм развития крупозной пневмонии.

• Пневмококки попадают в верхние дыхательные пути и вызывают сенсибилизацию всего организма. Под действием разрешающих факторов происходит аспирация возбудителя в альвеолах, это вызывает гиперергическую реакцию с развитием крупозной пневмонии.

• Возбудитель из носоглотки проникает в лёгочную паренхиму и органы ретикуло-эндотелиальной системы, где происходят иммунные реакции, а затем в кровоток. Бактериемия и повторное попадание пневмококков с кровью в лёгкие ведут к иммунокомплексному повреждению микроциркуляторных сосудов альвеол с характерной экссудативной реакцией.

Морфогенез. В начальной стадии заболевания происходит выраженная экссудация. Важную роль в этом играют гемолизины, гиалуронидаза и лейкоцидин, выделяемые пневмококками и усиливающие сосудистую проницаемость.

Классическая крупозная пневмония имеет следующие стадии: прилива (воспалительного отёка), красного и серого опеченения, разрешения. Стадийность процесса может быть нарушена. В поражённой доле одновременно возможны изменения, соответствующие разным стадиям.

• Стадия прилива. Для первых суток заболевания характерны резкое полнокровие альвеолярных капилляров, отёк интерстиция, накопление жидкого экссудата, напоминающего отёчную жидкость, в просветах альвеол. Макроскопически заметны полнокровие и уплотнение поражённой доли лёгкого. Распространение экссудата из альвеол по альвеолярным ходам и порам Кона происходит по всей доле. Экссудат содержит большое количество микроорганизмов (здесь идёт их активное размножение), единичные альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты. Морфологически картина напоминает отёк лёгких. В диагностике этой стадии важно выявление пневмококка (посевы, окраска мазков). Одновременно происходит отёк и воспалительные изменения плевры. При этом пациента беспокоят острейшие боли в боку на стороне поражённого лёгкого.

• Стадия красного опеченения возникает на 2-й день болезни. Макроскопически поражённая доля безвоздушная, плотная, красная, напоминает ткань печени. На утолщённой плевре отчётливо видны фибринозные наложения. В экссудате выявляют большое количество эритроцитов, единичные полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, фибрин.

• Стадия серого опеченения бывает на 4-6-й день болезни. Поражённая доля увеличена в размерах, тяжёлая, плотная, безвоздушная, поверхность на разрезе зернистая (рис. 11-1). Плевра утолщена, с фибринозными наложениями. Отмечают спадение лёгочных капилляров, наличие в экссудате живых и погибших полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, фибрина. Гранулоциты, в основном, осуществляют фагоцитоз опсонизированных пневмококков и лизис фибрина, а макрофаги - некротического детрита.

Рис. 11-1. Крупозная пневмония, стадия серого опеченения. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

• Стадия разрешения наступает на 9-11-й день болезни. Происходит расплавление и фагоцитоз фибринозного экссудата под действием протеолитических ферментов гранулоцитов и макрофагов. Далее - удаление экссудата по лимфатическим дренажам лёгкого и его отделение с мокротой, рассасывание фибринозных наложений на плевре. Морфологические изменения могут быть обнаружены в течение нескольких недель после клинического выздоровления.

Осложнения крупозной пневмонии бывают лёгочные и внелёгочные.

• Лёгочные осложнения: карнификация лёгкого (от лат. carno - мясо) - организация экссудата из-за нарушения функции полиморфноядерных лейкоцитов и/или макрофагов (рис. 11-2), образование острого абсцесса или гангрены лёгкого при чрезмерной активности лейкоцитов, эмпиема плевры. Смертельное осложнение - респираторный дистресс-синдром взрослых.

Рис. 11-2. Очаг карнификации в лёгких. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

• Внелёгочные осложнения связаны с распространением инфекции по лимфатическим и кровеносным сосудам. При лимфогенной генерализации возникают гнойный медиастинит и перикардит. При гематогенной - метастатические абсцессы головного мозга, гнойный менингит, острый язвенный и полипозно-язвенный эндокардит (чаще трёхстворчатого клапана), гнойный артрит, перитонит и др.

Смерть при крупозной пневмонии наступает от острой лёгочно-сердечной недостаточности или гнойных осложнений.

Крупозная пневмония, вызванная клебсиеллами относительно редка (0,5-0,4% случаев пневмоний). Однако в стационарах она составляет 8-9,8% острых пневмоний, поэтому её относят к внутрибольничным инфекциям. Заражение происходит при аспирации микроорганизма. Распространена среди алкоголиков и новорождённых. Мужчины заболевают в 5-7 раз чаще женщин, пожилые чаще молодых. Локализация - как правило, в правой верхней доле, иногда в нескольких долях. В отличие от пневмококковой крупозной пневмонии, характерен некроз альвеолярных перегородок с частым формированием абсцессов, очагов карнификации и выраженного интерстициального фиброза.

Бронхопневмония

Для бронхопневмонии, или очаговой пневмонии характерно развитие в лёгочной паренхиме очагов острого воспаления размерами от ацинуса до сегмента, связанных с поражённой бронхиолой.

Этиология разнообразна. Развитию заболевания предшествуют воспалительные процессы в бронхах, их можно обнаружить одновременно с очагами бронхопневмонии.

Патогенез бронхопневмонии связан с воздушно-капельным, гематогенным, реже контактным путями распространения возбудителя. Бронхопневмонии чаще вторичны.

Морфогенез. Обязательное условие развития бронхопневмонии - нарушение дренажной функции бронхов. Это ведёт к проникновению микроорганизмов в альвеолярные ходы, альвеолы, поражению бронхов. Способствующие факторы: переохлаждение, состояние опьянения, наркоз и др. При деструктивном бронхите и бронхиолите возможен перибронхиальный путь. При генерализованной инфекции (септикопиемии) наблюдают гематогенное проникновение возбудителя в лёгкие.

Особую группу бронхопневмоний составляют аспирационная, гипостатическая и послеоперационная пневмонии, связанные с активацией аутоинфекции.

Макроскопически обнаруживают плотные безвоздушные очаги различных размеров вокруг бронхов. Просвет бронхов заполнен жидким мутным содержимым серо-красного цвета. Как правило, бывают поражены задние и задне-нижние сегменты лёгких (2, 6, 8, 9, 10). В зависимости от размеров очагов различают милиарную, ацинозную, дольковую, сливную дольковую, сегментарную и полисегментарную бронхопневмонии.

Микроскопические изменения при бронхопневмониях в значительной степени зависят от вида возбудителя. Однако есть и изменения, характерные для всех видов бронхопневмоний. Это формирование очага воспаления вокруг мелкого бронха, бронхиолы с явлениями бронхита и/или бронхиолита (серозного, слизистого, гнойного, смешанного). Происходит распространение воспаления на респираторные бронхиолы и альвеолы (рис. 11-3), воспалительная инфильтрация стенок бронхиол, накопление экссудата в просветах альвеол, бронхиол, бронхов. Экссудат может иметь серозный, гнойный, геморрагический, смешанный характер, что связано с этиологией и тяжестью процесса. По периферии очагов - сохранная лёгочная ткань с явлениями перифокальной эмфиземы.

Рис. 11-3. Очаг бронхопневмонии. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Осложнения бронхопневмонии такие же, как при крупозной пневмонии. Смерть больных может быть вызвана самой пневмонией, её гнойными осложнениями, лёгочно-сердечной недостаточностью.

Отдельные виды бронхопневмоний

• Пневмококковая бронхопневмония - самая частая этиологическая форма заболевания. Характерно образование очагов, связанных с бронхиолами и содержащих фибринозный экссудат. По периферии очагов выражен отёк, где обнаруживают большое количество пневмококков.

• Стафилококковая бронхопневмония крайне редка (5-10% острых пневмоний). Возможно её развитие после фарингита, вирусной инфекции (чаще гриппа). Имеет морфологию типичной бронхопневмонии с геморрагическим и деструктивным бронхитом, склонностью к нагноениям и некрозу альвеолярных перегородок. Нередко развитие острых абсцессов, гнойного плеврита, пневматоцеле, кист, выраженный фиброз как исход заболевания.

• Стрептококковая бронхопневмония составляет 11-13% острых пневмоний. Обычно её вызывает гемолитический стрептококк групп А и В, нередко в сочетании с вирусами. Характерно поражение нижних долей. Микроскопически обнаруживают очаги бронхопневмонии с серозно-лейкоцитарным экссудатом и выраженным интерстициальным компонентом. Возможно развитие острых абсцессов, бронхоэктазов, плеврита.

• Бронхопневмония, вызываемая синегнойной палочкой - одна из частых внутрибольничных острых пневмоний. При аспирационном проникновении возбудителя в лёгкие возникает бронхопневмония с абсцедированием и плевритом. Гематогенный путь заражения возможен у больных со злокачественными опухолями или обширными гнойными ранами, когда бронхопневмония протекает с выраженным коагуляционным некрозом и геморрагическим компонентом. Смертность составляет около 50%.

• Бронхопневмония, вызываемая кишечной палочкой. Обычно возбудитель попадает в лёгкие гематогенным путём при инфекциях мочевых путей, желудочно-кишечного тракта, после хирургических вмешательств. Пневмония часто двусторонняя с геморрагическим экссудатом, очагами некроза, абсцедированием.

• Бронхопневмония, вызываемая грибами, чаще рода Candida. Очаги пневмонии различных размеров со скоплениями полиморфноядерных лейкоцитов и эозинофилов, образованием полостей распада, где можно обнаружить нити гриба. При гиперергических реакциях возникает интерстициальное воспаление с последующим фиброзом.

Острая интерстициальная пневмония

Для острой интерстициальной пневмонии (острого пневмонита) характерно первичное развитие острого воспаления в интерстиции респираторного отдела лёгких и альвеолярной стенке. Возможно вторичное образование экссудата в просвете альвеол и бронхиол.

Этиология связана с вирусами, микоплазмой, легионеллой, грибами, пневмоцистой, часто не установлена. Хаммен и Рич описали острую межуточную пневмонию с летальным исходом в течение 2-4 мес от острой лёгочно-сердечной недостаточности неясной этиологии (болезнь Хаммена-Рича). Термин "острый пневмонит" подчёркивает отличие заболевания от острых пневмоний и необходимость других методов лечения. Использование антибиотиков при интерстициальных пневмониях не показано, это может усилить иммунопатологические процессы и прогрессирование заболевания.

Патогенез острых интерстициальных пневмоний. Первично поражение возбудителями альвеолярной стенки - пневмоцитов первого и второго порядка, эндотелия капилляров с развитием острого воспаления. Нередко участие иммунопатологических механизмов по типу реакций ГНТ и ГЗТ.

Морфологические проявления стереотипны: повреждение и регенерация альвеолярного эпителия, полнокровие альвеолярных капилляров, воспалительная инфильтрация альвеолярной стенки, скопление белковой жидкости в просветах альвеол, нередко формирование гиалиновых мембран. Возможна примесь полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов, характерные включения. Нередко развитие интерстициального фиброза.

Осложнения зависят от этиологии заболевания и тяжести его течения. Смерть может наступить на фоне прогрессирующей лёгочно-сердечной недостаточности.

Отдельные виды острой интерстициальной пневмонии

• Вирусные пневмонии. Разнообразные вирусные заболевания (грипп, парагрипп, аденовирусные инфекции и др.) протекают с развитием вирусных или вирусно-бактериальных пневмоний (гриппозная пневмония). Вирусные пневмонии возможны при детских вирусных инфекциях. Особенность вирусных интерстициальных пневмоний - преобладание лимфогистиоцитарных элементов в воспалительном инфильтрате интерстиция, характерные внутриклеточные включения (аденовирусы, цитомегаловирусы), многоядерные клетки (вирус кори). Достоверно выявление антител к антигенам вирусов при иммунолюминесцентном исследовании.

• Микоплазменная пневмония. Mycoplasma pneumoniae часто вызывает инфекционные заболевания верхних дыхательных путей (в городах, кроме того, - 15-25% всех пневмоний). Болеют, в основном, дети и подростки, а также взрослые старше 45 лет. Поражение, как правило, одностороннее, ограниченное. Возможна генерализация инфекции. Микроскопически выявляют картину острой интерстициальной пневмонии с бронхиолитом и характерным мононуклеарным инфильтратом. При ШИК-реакции, окраске по Романовскому-Гимзе в макрофагах видны ШИК-положительные включения (косвенный признак присутствия микоплазмы). Достоверно иммуногистохимическое выявление антител к антигенам микоплазмы.

• Пневмоцистная пневмония бывает у пациентов с угнетением иммунитета лекарственными препаратами, вирусами (при ВИЧ-инфекции - в 75% случаев). Возбудитель - Pneumocystis carinii. Характерно развитие диффузного двустороннего интерстициального процесса с выраженной дыхательной недостаточностью. Микроскопически видна диффузная инфильтрация альвеолярных перегородок, скопление в просвете альвеол пенистого ШИК-положительного эозинофильного материала с тяжами неокрашенных цист. Специфична окраска по Grocott.

• Пневмония, вызванная L. pneumophila (болезнь легионеров). Заболевание описано в 1970 г., когда впервые была зарегистрирована эпидемия своеобразной пневмонии у американских легионеров в Филадельфии. Среди 182 заболевших погибли 29 человек. В начале заболевания возникают головная боль, боли в мышцах, сухой кашель. Возбудитель не окрашен по Граму, способен к эндоцитобиозу в фагоцитах, поэтому может существовать в организме длительно. В лёгких возникает бронхопневмония с вовлечением нескольких долей. Иногда макроскопически поражение напоминает крупозную пневмонию в стадии серого опеченения с развитием фибринозного плеврита. Микроскопически характерны геморрагический отёк, инфильтрация альвеолярных перегородок макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами.

АБСЦЕСС ЛЁГКОГО

Абсцесс лёгкого - очаг гнойного воспаления с расплавлением лёгочной ткани. При затяжном процессе происходит образование соединительнотканной оболочки абсцесса.

Механизмы развития абсцесса лёгких:

∨ абсцедирование при неразрешившейся пневмонии;

∨ аспирация содержимого ротоглотки (особенно при алкогольном опьянении, коме, общем наркозе и других состояниях с подавлением кашлевого рефлекса);

∨ эмболия септическим тромбом;

∨ инфицирование спавшегося сегмента лёгкого после обструкции бронха опухолью;

∨ попадание возбудителя при проникающем ранении грудной клетки;

∨ контактное распространение микроорганизмов с соседних органов;

∨ гематогенное распространение инфекции из внелёгочного очага;

∨ криптогенный абсцесс лёгкого (при исключении других возможностей заражения).

Абсцессы могут поражать любую часть лёгкого, быть единичными или множественными.

Клинические признаки абсцесса лёгкого напоминают бронхоэктатическую болезнь: лихорадка, кашель с обильным отхождением зловонной гнойной или кровянистой мокроты, нередко боли в грудной клетке и снижение веса. При рациональной антибиотикотерапии наступает выздоровление с минимальными остаточными изменениями.

Осложнения: распространение инфекционного процесса на плевру, тяжёлые кровотечения, бактериальная эмболия сосудов мозговых оболочек с развитием менингита или абсцессов головного мозга. При хронических абсцессах возможно развитие вторичного амилоидоза.

НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ВРОЖДЁННЫЕ АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ ЛЁГКИХ

Врождённые кисты лёгкого - следствие отделения фрагментов от первичной кишки в ходе эмбриогенеза. Наиболее часты бронхогенные кисты, выстланные бронхиальным эпителием. Осложнение кист - развитие гнойного воспаления с формированием абсцессов, при деструктивных изменений - пиоторакс, пневмоторакс, лёгочные кровотечения.

Бронхолёгочная секвестрация - порок развития с формированием лёгочного сегмента, не связанного с бронхиальным деревом и лёгочной артерией, получающего артериальную кровь из аорты или её ветвей. Выделяют экстралобарную и интралобарную секвестрацию.

• Экстралобарная секвестрация бывает, как правило, у новорождённых в сочетании с другими пороками развития. Аномальный лёгочный сегмент расположен в средостении.

• Интралобарная секвестрация характерна для взрослых. Её выявляют как очаг внутри лёгочной паренхимы. Проявление - повторные инфекционные осложнения.

Ателектаз - обратимое неполное расправление или коллапс части или целого лёгкого. Выделяют следующие виды ателектазов.

• Резорбционный ателектаз при полной обструкции бронхиального дерева (обструктивные заболевания лёгких, аспирация инородного тела, опухолевый рост).

• Компрессионный ателектаз при коллапсе лёгочной ткани за счёт скопления в плевральной полости жидкости (экссудата, крови), воздуха (пневмоторакс) или сдавлении лёгкого растущей извне опухолью.

• Очаговый ателектаз при дефиците сурфактанта (респираторный дистресс-синдром новорождённых).

СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ ЛЁГКИХ

Сосудистая патология лёгких представлена разнообразными синдромами.

Отёк лёгких

Содержание раздела "Отёк лёгких" смотрите в книге.

Респираторный дистресс-синдром взрослых

Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДВС, от лат. distringo - тяжёлое страдание) - дыхательная недостаточность, возникающая при острых повреждениях лёгких, протекающая с некардиогенным отёком лёгких, нарушениями внешнего дыхания и гипоксией. Синдром описан под разными названиями: шоковое лёгкое, диффузное повреждение альвеол, острое повреждение альвеол, травматическое мокрое лёгкое. Клинические и морфологические признаки при РДВС совпадают с признаками респираторного дистресс-синдрома новорождённых, что дало название заболеванию.

Причины РДВС: аспирация желудочного содержимого и инородных тел, ДВС-синдром, инфекционные заболевания лёгких (прежде всего, пневмонии), травма грудной клетки, жировая эмболия сосудов, шок, острый панкреатит, вдыхание токсических веществ (в том числе, избытка кислорода), передозировка наркотических веществ, радиационные воздействия, гемотрансфузии, нарушение реологических свойств крови и др.

Патогенез и морфогенез РДВС связаны с повреждением эндотелия капилляров и нередко пневмоцитов I порядка с развитием дыхательной недостаточности.

Исходы. Более 65% больных с РДВС погибают. Особенно высока летальность при аспирации желудочного содержимого (93,8%), сепсисе (77,8%), пневмониях (60%).

В патогенезе ранних изменений при РДВС важную роль играют активированные нейтрофилы. Они выделяют следующие факторы:

∨ протеолитические лизосомальные ферменты;

∨ свободные радикалы кислорода;

∨ оксид азота;

∨ производные арахидоновой кислоты (лейкотриены, простагландин), активирующие фосфолипазу А;

∨ фактор активации тромбоцитов, приводящий к агрегации и секвестрации тромбоцитов, синтезу фактора роста тромбоцитов, стимулирующего процессы склерозирования (при РДВС нередко развитие тромбоцитопении, интерстициального фиброза лёгких).

Кроме того, нарушение синтеза сурфактанта пневмоцитами II порядка приводит к развитию ателектазов.

При ряде состояний (радиация, эндотоксический шок, интоксикации и др.) в патогенезе РДВС на первое место выходит синтез протеолитических ферментов, свободных радикалов кислорода и оксида азота не только нейтрофилами, но и альвеолярными макрофагами, эндотелием альвеолярных капилляров.

Выделяют следующие стадии РДВС.

• Доклиническая стадия с морфологическими признаками повреждения капилляров альвеолярных перегородок.

• Острая стадия наступает в течение первой недели после действия повреждающего фактора. Характерно развитие интерстициального и альвеолярного отёка, воспалительные изменения с большим количеством полиморфноядерных лейкоцитов и фибрина как во внутриальвеолярном экссудате, так и в тканевых инфильтратах, гиалиновые мембраны, ателектазы.

• Стадия организации экссудата и пролиферации пневмоцитов II порядка, приводящая к интерстициальному фиброзу. Процессы организации возможны с 2-3-го дня заболевания.

Проявления РДВС: рефрактерная гипоксемия, уменьшение жизненной ёмкости лёгких, нормальное внутрикапиллярное и онкотическое давление, рентгенологические признаки отёка лёгких. При прогрессировании РДВС возможен интерстициальный фиброз лёгких. Смерть наступает от лёгочно-сердечной недостаточности.

Апноэ

Апноэ (греч. а - отрицание, pnoe - дыхание) - временная остановка дыхания вследствие гипокапнии или рефлекторного торможения дыхательного центра (вдыхание паров нашатырного спирта, удар в область солнечного сплетения, резкое повышение АД). Частые апноэ, существенно нарушающие ритм дыхания, обычно вызваны снижением возбудимости дыхательного центра на фоне гипоксии, интоксикаций, черепно-мозговых травм.

Выделяют синдром внезапного апноэ, приводящий в наиболее тяжёлых случаях к летальному исходу. Этот синдром бывает, в основном, в раннем детском возрасте из-за незрелости структур дыхательного центра, его неадекватных реакций на изменение содержания в крови углекислого газа и кислорода. Развитию апноэ способствует нарушение переключения во время сна носового дыхания на ротовое, особенно при отёке носоглотки, скоплении в ней слизи.

Ряд поражений проводящих путей, связывающих дыхательный центр с диафрагмальными мотонейронами, нарушает регуляцию непроизвольных дыхательных движений во сне, что известно как синдром Ундины (проклятие Ундины). У таких пациентов апноэ обычно проходит спонтанно, хотя иногда необходимо проведение искусственного дыхания.

Изредка возможна наследственная гиперчувствительность к препаратам, гидролизируемым сывороточной холинэстеразой (аутосомно-рецессивный тип наследования). Апноэ возникает у гомозигот, носительство дефектного гена (гетерозиготы) у европейцев до 3%.

Лёгочная гипертензия

Характерно повышение давления в малом круге кровообращения с развитием гипертрофии правого желудочка, а затем и лёгочного сердца. Этот синдром может быть первичным и вторичным.

Синдром первичной лёгочной гипертензии

Синдром первичной лёгочной гипертензии бывает крайне редко, как правило, у детей, а также у женщин 20-40 лет. Типична морфология плексогенной лёгочной артериопатии - тонкой слоистой пролиферации внутренней оболочки лёгочных артерий.

Этиология первичной лёгочной гипертензии не установлена. Описаны семейные случаи заболевания, наследуемые как по доминантному, так и по рецессивному типу. Заболевание относят к полигенной патологии, не исключена роль факторов внешней среды.

Патогенез синдрома первичной лёгочной гипертензии, скорее всего, аутоиммунный. Это доказывает частое развитие плексогенной лёгочной артериопатии у больных с доказанными аутоиммунными заболеваниями, а также характерное развитие фибриноидного некроза в стенке лёгочных артерий.

Не исключена роль гормональных факторов в патогенезе заболевания. Первичная лёгочная гипертензия может возникать у женщин репродуктивного возраста, во время беременности, при приёме пероральных контрацептивов. Нередко диагноз синдрома первичной лёгочной гипертензии ставят у пациентов с врождёнными пороками развития лёгочной артерии и сердца.

Морфологические изменения при синдроме первичной лёгочной гипертензии:

∨ атеросклероз крупных ветвей лёгочной артерии;

∨ фиброз и мышечная гипертрофия ветвей лёгочной артерии среднего и малого калибра.

Микроскопически на разных стадиях обнаруживают мускуляризацию лёгочной артерии, миграцию тёмных мышечных клеток во внутреннюю оболочку, пролиферацию клеток последней, их трансформацию в миофибробласты, формирование плексогенных структур и дилатацию (микроаневризмы), разрыв микроаневризм, развитие фибриноидного некроза.

Синдром вторичной лёгочной гипертензии

Синдром вторичной лёгочной гипертензии возникает при хронических заболеваниях лёгких, хронической левожелудочковой недостаточности, повторных тромбоэмболиях лёгочной артерии. В лёгких при этом развивается пневмосклероз, а при застое венозной крови, лёгочных васкулитах, эмболиях - гемосидероз. Возможно развитие лёгочной гипертензии при хронических заболеваниях печени, хронических вирусных инфекциях.

Тромбоэмболия лёгочной артерии

Содержание раздела "Тромбоэмболия лёгочной артерии" смотрите в книге.

ХРОНИЧЕСКИЕ ДИФФУЗНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ

Хронические диффузные заболевания наиболее распространены среди хронической патологии бронхолёгочной системы. В России рост заболеваемости составляет в среднем 6-7% в год для городского и 2-3% для сельского населения. Количество пациентов каждые 10-12 лет возрастает почти вдвое. Среди хронических диффузных заболеваний лёгких 65-90% составляет хронический бронхит. Отмечают рост заболеваемости бронхиальной астмой.

Этиология и патогенез. Развитие хронических диффузных заболеваний лёгких во многом зависит от неблагоприятных факторов внешней среды (выброса в атмосферу поллютантов), курения, профессиональных факторов (контакта с органической и минеральной пылью, токсическими газами, изоцианатами и др.), острых инфекций дыхательных путей (прежде всего, вирусных), состояния иммунной системы, генетической предрасположенности (фенотипы PiZZ и PiSS). Взаимосвязь между заболеваниями лёгких и экологическими факторами связана с морфофункциональными особенностями органа. Поэтому большинство хронических диффузных заболеваний лёгких можно назвать экологическими.

Морфогенез. Выделяют бронхитогенный, пневмониогенный, пневмонитогенный механизмы развития хронических диффузных заболеваний лёгких.

• Бронхитогенный механизм обусловлен нарушением дренажной функции лёгких и бронхиальной проходимости. Он приводит к развитию обструктивных болезней лёгких (хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь, хроническая обструктивная эмфизема лёгких).

• Пневмониогенный механизм связан с бронхопневмониями, крупозной пневмонией и их осложнениями - острым абсцессом и карнификацией. Исход осложнений - выраженные рестриктивные изменения.

• Пневмонитогенный механизм вызывает развитие хронического воспаления и фиброза при интерстициальных заболеваниях лёгких.

В финале хронических диффузных заболеваний лёгких все описанные механизмы ведут к развитию пневмосклероза (пневмоцирроза), вторичной лёгочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и лёгочно-сердечной недостаточности. Эту группу заболеваний считают основой развития рака лёгких.

Хронические диффузные заболевания лёгких в зависимости от функциональных и морфологических особенностей поражения воздухопроводящих или респираторных отделов делят на обструктивные, рестриктивные и смешанные. Сочетание рестриктивных и обструктивных нарушений наблюдают на поздних стадиях почти всех хронических диффузных заболеваний лёгких.

Хронические обструктивные заболевания лёгких

Для хронических обструктивных заболеваний (от лат. obstructio - помеха, преграда) характерно увеличение сопротивления току воздуха за счёт частичной или полной обструкции на любом уровне: от трахеи до респираторных бронхиол. К хроническим обструктивным заболеваниям относят обструктивную эмфизему лёгких, обструктивный бронхит, бронхоэктатическую болезнь, бронхиолиты, бронхиальную астму. Главная причина обструкции - нарушение дренажной функции бронхов.

При обструктивных расстройствах уменьшена проходимость дыхательных путей. Это повышает резистивное (неэластическое) сопротивление воздушному потоку, а также увеличивает нагрузку на дыхательную мускулатуру, вызывает её утомление. Жизненная ёмкость лёгких (максимальный объём воздуха, изгоняемый из лёгких после максимального вдоха) обычно снижена. Основное значение в диагностике обструктивных расстройств имеет форсированная спирометрия: определение объёма форсированного выдоха за первую секунду. Часто этот показатель выражают в процентах от жизненной ёмкости лёгких (индекс Тиффно). Снижение этого показателя ниже 70% - признак нарушения проходимости дыхательных путей при нормальном состоянии дыхательных мышц и грудной клетки.

В норме 80-85% сопротивления движению воздуха оказывают верхние дыхательные пути, особенно в области носа (50%). Их обструкцию вызывают ринит, западение языка в состоянии комы, наркоза или во сне, аспирация жидкости или инородных тел, закупорка дыхательных путей мокротой или слизью, отёк или спазм мышц гортани (вдыхание раздражающих газов, истерический припадок); прорастание опухоли в просвет трахеи или бронхов, утолщение их слизистой оболочки. При этом возникает инспираторная одышка (стенотическое дыхание) с преимущественным замедлением вдоха. Такое дыхание объясняют, в частности, поздним включением рефлекса Геринга-Брейера с рецепторов растяжения лёгких, участвующего в переключении фаз дыхательного цикла.

На воздухоносные пути с диаметром менее 2 мм обычно падает менее 20% общего сосудистого сопротивления, поскольку их суммарный просвет значительно превышает поперечное сечение верхних дыхательных путей. Кроме того, при увеличении объёма лёгких на вдохе происходит дополнительное расширение просвета периферических дыхательных путей благодаря отсутствию в их стенках хрящей. Однако при ателектазе лёгких, спазме или закупорке слизью бронхиол (бронхиальная астма, гипокапния, активация парасимпатической нервной системы), а также компрессии бронхиол высоким давлением (например, при кашле) сопротивление нижних дыхательных путей резко возрастает. Аналогичная ситуация возникает при обструктивных болезнях лёгких, вызывающих снижение эластичности лёгочной ткани. Это уменьшает силу, радиально растягивающую мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолярные ходы, что делает их просвет нестабильным. В частности, таков механизм альвеолярной гиповентиляции при деструкции межальвеолярных перегородок, характерной для эмфиземы лёгких. При обструкции нижних дыхательных путей даже в состоянии покоя выдох происходит активно, с участием экспираторных мышц. В результате повышения внутрилёгочного давления возникает экспираторное закрытие нижних дыхательных путей, лишённых хрящевого каркаса. Такой своеобразный "клапанный" механизм компрессии приводит к переполнению альвеол воздухом и развитию экспираторной одышки.

Хронический обструктивный бронхит

Хронический обструктивный бронхит, или хроническая обструктивная болезнь лёгких - заболевание с гиперплазией бронхиальных желёз и избыточной продукцией ими слизи. Характерен продуктивный кашель, по меньшей мере, в течение 3 мес ежегодно в течение 2 лет и более.

Эпидемиология. Хронический бронхит - самое распространённое хроническое заболевание лёгких. Им болеют примерно 20% мужчин, преимущественно курильщики, как и женщины. Хронический бронхит называют "английской болезнью", поскольку в Великобритании число пациентов, страдающих этим заболеванием, превышает 10 млн человек. В России смертность от хронического бронхита растёт и соответствует смертности от рака лёгкого.

Этиология и факторы риска. Курение - наиболее важный фактор в развитии хронического бронхита. Табачный дым снижает активность движения ресничек бронхиального эпителия, что приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса, повреждению бронхиального покровного эпителия с его плоскоклеточной метаплазией, а затем дисплазией и развитием рака. Кроме того, при табакокурении происходит ингибирование активности альвеолярных макрофагов и, таким образом, повреждение механизмов местной лёгочной защиты. Клетки, продуцирующие слизь, начинают выполнять основные защитные функции, что ведёт к их вторичной гиперплазии. Курильщики и окружающие их страдают одинаково (пассивное курение).

Атмосферные поллютанты особенно влияют на развитие хронического бронхита в индустриально развитых регионах. Обострения заболевания отчётливо связаны с выбросами в атмосферу SO₂ и NO₂. Высокая частота хронического бронхита у рабочих, контактирующих с органическими, минеральными пылями и токсическими газами, доказывает этиологическую роль этих факторов. Также оказывают влияние респираторные вирусные инфекции и генетические факторы. Пример генетически обусловленного хронического бронхита - синдром "неподвижных ресничек" (синдром Картагенера), а также хронический бронхит у лиц, страдающих муковисцидозом.

Выделяют следующие виды хронического бронхита.

• По наличию обструкции: простой и обструктивный. Отличие последнего - обструкция периферических отделов бронхиального дерева в результате воспаления бронхов и бронхиол (бронхиолита), приводящая к хронической обструктивной эмфиземе лёгких.

• По распространённости: локальный (чаще в бронхах 2, 4, 8, 9 и 10-го сегментов, особенно правого лёгкого) и диффузный.

Морфологический субстрат хронического бронхита - хроническое воспаление бронхиальной стенки с гиперплазией продуцирующих слизь бокаловидных клеток и слизистых желёз (клиническое проявление - выделение мокроты).

Патогенез и морфогенез хронической обструктивной болезни лёгких основан на нарушении дренажной функции, прежде всего, мелких бронхов в результате длительного воздействия различных этиологических факторов (рис. 11-4). При этом в стенке бронхов в ответ на повреждение покровного бронхиального эпителия возникают хронический слизистый или гнойный катар, патологическая регенерация (метаплазия), адаптивная гиперпродукция слизи бокаловидными клетками и слизистыми железами. Возможно сочетание описанных изменений с бронхиальной обструкцией.

Рис. 11-4. Морфогенез хронической обструктивной болезни лёгких. ТФР - трансформирующий фактор роста; ФНО - фактор некроза опухоли; МЦЦ - характерные для эпителия воздухоносных путей гены-регуляторы.

Морфология. Макроскопически при хронической обструктивной болезни стенки бронхов утолщены, окружены прослойками соединительной ткани, бронхи иногда деформированы. При длительном течении хронического бронхита могут возникать мешотчатые и цилиндрические бронхоэктазы - расширения просветов бронхов.

Микроскопические изменения связаны с развитием хронического слизистого или гнойного воспаления в бронхах с метаплазией покровного эпителия, гиперплазией слизистых желёз и бокаловидных клеток (рис. 11-5). При этом в стенке бронха выражены клеточная воспалительная инфильтрация, разрастание грануляционной ткани, иногда приводящей к формированию воспалительных полипов слизистой оболочки, а также склероз и атрофия мышечного слоя.

Рис. 11-5. Хроническая обструктивная болезнь лёгких. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Гиперплазия слизистых желёз - один из основных морфологических признаков хронической обструктивной болезни лёгких. Его оценивают обычно с помощью индекса Рейда, равного отношению толщины желёз подслизистого слоя к толщине всей стенки бронха. В норме этот индекс равен 0,35-0,53, при хронической обструктивной болезни - 0,44-0,60. Гиперплазию бокаловидных клеток оценивают на уровне мелких бронхов, поскольку при хроническом бронхите наиболее выражены изменения в этих отделах.

Осложнения хронической обструктивной болезни лёгких: бронхопневмонии, формирование очагов ателектаза, обструктивная эмфизема лёгких, пневмофиброз.

Бронхоэктатическая болезнь

Для бронхоэктатической болезни характерны лёгочные и внелёгочные изменения (хроническая лёгочная недостаточность с признаками тканевой гипоксии, развитие лёгочного сердца) при наличии в бронхах бронхоэктазов. Может протекать как с обструкцией, так и без неё.

Бронхоэктаз - стойкая патологическая дилатация одного или нескольких бронхов, содержащая хрящевые пластинки и слизистые железы, с разрушением эластического и мышечного слоёв бронхиальной стенки. Бронхоэктазии бывают врождённые (2-3% всех диффузных заболеваний лёгких) и приобретённые при бронхоэктатической болезни, хроническом бронхите. Различия между этими двумя лёгочными заболеваниями определяют по характерной для бронхоэктатической болезни внелёгочной симптоматике и выраженности дилатации бронхов.

Макроскопически выделяют следующие виды бронхоэктазов.

• Мешотчатые (кистовидные) бронхоэктазы имеют форму мешка, расположены преимущественно на уровне проксимальных бронхов, включая бронхи 4-го порядка;

• Цилиндрические (фузиформные) бронхоэктазы расположены на уровне бронхов 6-10-го порядка. Имеют вид последовательно соединённых между собой полых бусинок цилиндрической формы, образованных бронхиальной стенкой.

• Варикозные бронхоэктазы напоминают варикозно расширенные вены.

Пато- и морфогенез врождённых и приобретённых бронхоэктазов имеет особенности.

• Врождённые бронхоэктазы бывают у детей с пре- и постнатальными дефектами развития трахеобронхиального дерева, что приводит к застою бронхиального секрета и инфицированию. Нарушение состава секрета при муковисцидозе и функциональной активности ресничек при синдроме Картагенера - благоприятный фон для повторного бронхолёгочного воспаления. Присоединение бактериальной инфекции приводит к деструкции эластического каркаса и мышечной оболочки стенок бронхов, последующему склерозу и дилатации их просветов.

• Приобретённые бронхоэктазы возникают при обструкции бронхов в сочетании с вторичной бактериальной инфекцией. Бронхиальная обструкция обычно ограничена одним или несколькими бронхами, поэтому приобретённые бронхоэктазы, как правило, имеют локальный характер, в отличие от диффузных врождённых бронхоэктазов. Исключение - пациенты с диффузной бронхиальной обструкцией и распространёнными приобретёнными бронхоэктазами. Возможно развитие бронхоэктазов на фоне предшествующих бронхопневмоний с выраженной деструкцией лёгочной ткани (при осложнённой кори, дифтерии, аденовирусной инфекции, гриппе). Иногда бронхоэктазы возникают при попадании в бронхи инородного тела, казеозных масс при туберкулёзе, сдавлении бронхов опухолью.

Морфологические изменения при бронхоэктатической болезни включают развитие выраженных бронхоэктазов и внелёгочного симтомокомплекса. Приобретённые бронхоэктазы связаны с бронхообструктивным синдромом, предшествующей бронхопневмонией, попаданием в бронх инородного тела, и поэтому имеют локальный характер. Наиболее часто бывают поражены бронхи нижней доли правого лёгкого.

Микроскопически в полости бронхоэктаза обнаруживают гнойный экссудат, содержащий микробные тела и слущенный эпителий. Покровный эпителий представлен оголёнными базальными клетками, очагами полипоза и плоскоклеточной метаплазии. Базальная мембрана гиалинизирована, имеет гофрированный вид. Видны дистрофия и разрушение хрящевой пластинки бронха, атрофия мышечного и эластического слоёв, склероз и диффузная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами с примесью полиморфноядерных лейкоцитов всех слоёв стенки бронхоэктаза (рис. 11-6). В прилежащей лёгочной паренхиме - поля фиброза, очаги обструктивной эмфиземы лёгких.

Рис. 11-6. Бронхоэктаз. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Внелёгочный симптомокомплекс при бронхоэктатической болезни связан с выраженной дыхательной гипоксией и гипертензией в малом круге кровообращения. У больных обнаруживают симптомы "барабанных палочек", "часовых стекол", "тёплый" цианоз. Гипертензия в малом круге кровообращения ведёт к развитию гипертрофии правого желудочка и лёгочного сердца.

Осложнения бронхоэктатической болезни: лёгочное кровотечение, абсцессы лёгкого, эмпиема плевры, хроническая лёгочно-сердечная недостаточность. Вторичный амилоидоз и абсцессы головного мозга в настоящее время бывают значительно реже. Каждое из этих осложнений может стать причиной смерти.

Хроническая обструктивная эмфизема лёгких

Хроническая обструктивная эмфизема лёгких - заболевание с развитием хронической обструкции дыхательных путей вследствие хронического бронхита и/или эмфиземы лёгких.

Эмфизема лёгких - синдром, связанный со стойким расширением воздухоносных пространств дистальнее терминальных бронхиол (от греч. emphysio - вздуваю), и, как правило, нарушением целостности альвеолярных перегородок. По данным аутопсий, признаки этого заболевания выявляют примерно у 2/3 мужчин и 1/4 женщин.

Виды эмфиземы лёгких: хроническая обструктивная, хроническая очаговая (перифокальная, рубцовая), викарная, старческая, идиопатическая, межуточная.

Этиология приобретённой хронической обструктивной эмфиземы лёгких совпадает с этиологией хронического бронхита, в большинстве случаев предшествующего ей. Существует генетическая предрасположенность к развитию этой патологии, связанная с М-геном. У больных хронической обструктивной эмфиземой лёгких описаны два патологических фенотипа этого гена: PiZZ и PiSS. При патологическом фенотипе низок уровень сывороточного α₁-антитрипсина - ингибитора протеаз, разрушающих соединительнотканный каркас альвеолярных перегородок. Основной источник α₁-антитрипсина - гепатоциты и клетки Клара терминальных бронхиол.

Пато- и морфогенез хронической обструктивной эмфиземы лёгких связан с относительной или абсолютной недостаточностью α₁-антитрипсина. Абсолютная недостаточность может быть врождённой или приобретённой. При врождённой недостаточности ингибитора протеаз даже незначительная воспалительная инфильтрация лёгочной ткани гистиоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами, плазмоцитами и другими клетками, выделяющими протеазы, вызывает разрушение эластических волокон альвеолярной перегородки и развитие эмфиземы. Приобретённая недостаточность ингибитора может быть следствием как заболеваний печени, так и хронического бронхита. При хроническом бронхите трансформация бронхиального эпителия в бокаловидные клетки ведёт к резкому снижению количества клеток Клара, синтезирующих α₁-антитрипсин и осуществляющих местную защиту альвеол от действия протеаз воспалительного инфильтрата. Относительная недостаточность ингибитора протеаз возможна при чрезмерно высокой активности клеток воспалительного инфильтрата. При выраженной бронхиальной обструкции также наблюдают вентильный (клапанный) механизм.

Морфология. Лёгкие увеличены в размерах, прикрывают своими краями переднее средостение, вздутые, бледные, мягкие, без спадения, при разрезании слышен хруст. В просветах бронхов - слизисто-гнойный экссудат. Микроскопически характерно сочетание признаков хронического обструктивного бронхита, бронхиолита и эмфиземы лёгких (рис. 11-7). Отмечают расширение и уплощение альвеол, истончение альвеолярных перегородок, разрушение эластических волокон, гипертрофию и гиперэластоз замыкательных пластинок, нарушение альвеолярно-капиллярного кровотока, склеротические изменения. Нарушения микроциркуляции в малом круге кровообращения - причина лёгочной гипертензии, гипертрофии правого желудочка и развития лёгочного сердца.

Рис. 11-7. Хроническая обструктивная эмфизема лёгких. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Выделяют основные морфологические варианты эмфиземы: центроацинарную, панацинарную, парасептальную и иррегулярную.

• Центроацинарная эмфизема. Преобладает расширение респираторных бронхиол и альвеолярных ходов, периферические отделы долек относительно сохранны. Из-за хороших компенсаторных возможностей лёгких лишь поражение большинства лёгочных долек вызывает развитие вентиляционной недостаточности.

• Панацинарная эмфизема. В процесс вовлечены как центральные, так и периферические отделы ацинусов. Блок аэрогематического барьера вызван спадением альвеолярных капилляров и склерозом альвеолярных перегородок с быстрым развитием тяжёлой вентиляционной недостаточности.

• Парасептальная эмфизема. Вся дистальная часть ацинуса изменена, в отличие от проксимальной. Наиболее часто эмфизема бывает в верхних долях лёгкого, субплевральных отделах, вокруг очагов пневмосклероза. Прогрессирование заболевания может приводить к образованию кистозных полостей до нескольких сантиметров в диаметре, заполненных воздухом и называемых буллами. Это дало данному процессу название буллёзной эмфиземы.

• Иррегулярная эмфизема. Ацинус поражен неравномерно и клинические проявления эмфиземы отсутствуют.

Осложнение хронической обструктивной эмфиземы лёгкого - прогрессирующая лёгочно-сердечная недостаточность, быстро приводящая к смерти больного при отсутствии оксигенотерапии и современных методов лечения.

Бронхиальная астма

Бронхиальная астма - хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание. Характерна повышенная возбудимость трахеобронхиального дерева в ответ на различные стимулы, что приводит к пароксизмальному сужению воздухопроводящих путей.

Основные виды бронхиальной астмы: экзогенная (атопическая, аллергическая, реагин-обусловленная) и эндогенная (нереагиновая, идиопатическая, индуцированная различными факторами). Кроме того, бронхиальная астма может быть ятрогенной (лекарственной) и профессиональной.

• Экзогенная бронхиальная астма связана с аллергенами окружающей среды (частицы пыли, пыльца растений, пищевые факторы и др.). Нередка семейная предрасположенность. Патогенез связан с реакцией гиперчувствительности I типа, обусловленной иммуноглобулином E. Ранние изменения в бронхиальном дереве - результат связывания антигена тучными клетками, покрытыми IgE. Это приводит к высвобождению из них первичных медиаторов (лейкотриенов и др.), а затем вторичных (цитокинов, нейропептидов и др.). Медиаторы, выбрасываемые в острую фазу, вызывают бронхоспазм, отёк слизистой оболочки, секрецию слизи и инфильтрацию эозинофилами (рис. 11-8). Поздние изменения провоцируют лейкоциты инфильтрата (эозинофилы, нейтрофилы, моноциты). При этом наблюдают бронхоспазм, отёк, лейкоцитарную инфильтрацию и слущивание бронхиального эпителия.

Рис. 11-8. Взаимоотношения хронической обструктивной болезни лёгких с бронхиальной астмой.

• Эндогенная бронхиальная астма может быть связана с действием разных факторов (прежде всего, инфекционных, химических, лекарственных), однако точная причина гиперреактивности бронхов неизвестна. Семейный анамнез отсутствует в большинстве случаев. Изредка наблюдают реакцию гиперчувствительности, опосредованную IgE.

РЕСТРИКТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЁГКИХ

Для рестриктивных заболеваний характерно уменьшение объёма лёгочной паренхимы и жизненной ёмкости лёгких. В эту группу входят интерстициальные болезни лёгких. В основе рестриктивных лёгочных заболеваний - развитие воспаления и фиброза в интерстиции респираторных отделов лёгких, нередко иммунной природы. Это ведёт к интерстициальному фиброзу, блокаде аэрогематического барьера и прогрессированию клинических симптомов дыхательной недостаточности. Большинство лёгочных заболеваний на поздних стадиях развития имеют одновременно обструктивные и рестриктивные нарушения.

Интерстициальные болезни лёгких - группа рестриктивных заболеваний с двусторонним, диссеминированным, острым или хроническим поражением интерстиция респираторных отделов, что приводит к интерстициальному фиброзу и снижению жизненной ёмкости лёгких.

История изучение интерстициальных болезней лёгких связана с именами американских врачей Хаммена и Рича, впервые описавших в 1935 г., а затем в 1944 г. в "Бюллетене госпиталя Джонса Гопкинса" особый вариант тяжёлого, быстропрогрессирующего поражения лёгких с интерстициальным фиброзом и тяжёлой дыхательной недостаточностью. Это заболевание они наблюдали у 6 больных и назвали острым диффузным интерстициальным фиброзом. Интерстициальные болезни лёгких имеют характерные клинические, рентгенологические и морфологические изменения, это позволяет объединять в одну группу более 100 заболеваний, различных по интенсивности поражения лёгких и прогнозу.

Морфология. Большинство интерстициальных болезней лёгких протекает с фиброзирующим альвеолитом. Это диффузное или очаговое, острое или хроническое негнойное воспаление интерстиция респираторных отделов (альвеол, альвеолярных ходов, бронхиол) с исходом в фиброз. Для обозначения фиброзирующего альвеолита употребляют множество терминов: склерозирующий альвеолит, идиопатический фиброзирующий альвеолит, диффузный интерстициальный фиброз, интерстициальный пневмонит, болезнь Хаммена-Рича, синдром Скеддинга, болезнь Ослера-Шарко, фиброзная дисплазия лёгких. Кроме того, перечисленными терминами часто называют патологический процесс, синдром и заболевание - идиопатический фиброзирующий альвеолит.

Фиброзирующий альвеолит - морфологическое проявление большинства интерстициальных болезней лёгких, в первую очередь, идиопатического фиброзирующего альвеолита, вторичных фиброзирующих альвеолитов при ревматических заболеваниях, аллергических экзогенных альвеолитах, пневмокониозах. Фиброзирующий альвеолит возникает не только при болезнях лёгких с диффузным поражением интерстиция, но и при гранулематозном воспалении. В последнем случае обнаруживают предгранулематозную стадию фиброзирующего альвеолита (пневмокониозы, саркоидоз).

Для всех интерстициальных болезней лёгких характерно развитие альвеолита в начале заболевания и интерстициального фиброза - в финале. Крайнее выражение интерстициального фиброза - сотовое лёгкое - сочетание интерстициального фиброза и кистозной трансформации терминальных и респираторных бронхиол. При этом возникают блокада аэрогематического барьера, вторичная лёгочная гипертензия, гипертрофия правого желудочка и лёгочное сердце. Особенности отдельных интерстициальных болезней выражены преимущественно на ранних стадиях их развития.

Этиология. Интерстициальные болезни лёгких могут быть вызваны вирусами, бактериями, грибами, действием органической и неорганической пыли, радионуклидов, гипероксией в условиях гипербарической оксигенации, токсическими факторами, лекарственными препаратами и др. Этиология большинства интерстициальных болезней лёгких, в том числе, идиопатического фиброзирующего альвеолита и синдрома Гудпасчера, неизвестна.

Среди лекарственных препаратов наиболее опасны цитостатики (блеомицин, бусульфан, кармустин, циклофосфамид, метотрексат, митомицин) и ряд других препаратов (амиодарон, амитриптилин, нитрофурантоин).

Пато- и морфогенез интерстициальных болезней лёгких зависит от характера первичного воспаления респираторных отделов. Важную роль в морфогенезе фиброзирующего альвеолита играют альвеолярные макрофаги и полиморфноядерные лейкоциты. В активированном состоянии эти клетки генерируют большое количество активных форм кислорода, протеаз и цитокинов, вызывающих одновременно повреждение и склероз лёгочной ткани. Повреждение альвеолярной перегородки может быть иммунным (при идиопатическом фиброзирующем альвеолите, саркоидозе) или неиммунным (при большинстве пневмокониозов). Повреждающий фактор может попадать с воздухом и поражать сначала эпителиальную выстилку альвеол, а затем лёгочный интерстиций. При иммунном процессе аспирированный инфекционный возбудитель или аллерген с диаметром частиц менее 1-3 мкм, антитела и сенсибилизированные T-лимфоциты также сначала повреждают капилляры, затем интерстиций и эпителий. Возможно сочетание описанных путей поражения.

Характерная черта интерстициальных заболеваний лёгких - развитие интерстициального фиброза как исход альвеолита. При этом важна репарация эпителия, зависящая от глубины повреждения.

• При интактной базальной мембране повреждение альвеолярного эпителия вызывает экссудацию в просвет альвеол, затем либо рассасывание экссудата, пролиферацию пневмоцитов II типа, восстановление структуры альвеол, либо организацию экссудата с образованием телец Массона (карнификацию).

• При разрушении базальной мембраны исход повреждения эпителия - фиброз и рубцевание. Альвеолярные макрофаги активируют синтез коллагена I типа и протеогликанов клетками лёгочного интерстиция - фибробластами и миофибробластами. Последние мигрируют в просвет альвеол, участвуя в образовании полей фиброза.

Классификация интерстициальных заболеваний лёгких. Выделяют заболевания с установленной и неустановленной (в большинстве случаев) этиологией, а по характеру продуктивного воспаления - интерстициальные и гранулематозные.

• Интерстициальные заболевания с установленной этиологией:

∨ пневмокониозы, вызванные органической и неорганической пылью;

∨ острые интерстициальные пневмонии (вирусные, грибковые, пневмоцистные, экзогенный аллергический альвеолит и др.).

• Интерстициальные заболевания с неустановленной этиологией:

∨ идиопатический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хаммена-Рича);

∨ вторичный фиброзирующий альвеолит при ревматических болезнях, HBV-инфекции;

∨ лёгочные васкулиты;

∨ саркоидоз;

∨ фиброзирующий альвеолит при синдроме Гудпасчера и других лёгочно-почечных синдромах;

∨ идиопатический гемосидероз лёгких;

∨ эозинофильная пневмония;

∨ гистиоцитоз Х;

∨ альвеолярный протеиноз;

∨ десквамативная интерстициальная пневмония.

Особенности интерстициальных болезней лёгких связаны с рестриктивным характером изменений, резким снижением жизненной ёмкости лёгких и диффузионной способности кислорода, развитием одышки, тахипноэ, цианоза. Диагностика основана на клинико-лабораторных данных (симптом крепитации, рентгенологические признаки, исследование лаважной жидкости, открытая биопсия лёгкого). В лаважной жидкости выявляют увеличение количества нейтрофилов или лимфоцитов.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Идиопатический фиброзирующий альвеолит - группа диффузных воспалительных заболеваний лёгких неустановленной этиологии с преобладанием диффузного острого или хронического поражения интерстиция респираторных отделов. При этом в интерстиции возникают воспаление и фиброз, приводящие к прогрессирующей лёгочно-сердечной недостаточности.

Для всех интерстициальных болезней лёгких характерно развитие альвеолита в начале заболевания и интерстициального фиброза - в финале. Крайнее выражение интерстициального фиброза - "сотовое лёгкое" - сочетание интерстициального фиброза и кистозной трансформации терминальных и респираторных бронхиол (рис. 11-9). При этом возникают блокада аэрогематического барьера, вторичная лёгочная гипертензия, гипертрофия правого желудочка и лёгочное сердце.

Рис. 11-9. Хроническая обычная интерстициальная пневмония, стадия сотового лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

В 1935 г. Хаммен и Рич описали быстро прогрессирующий диффузный лёгочный фиброз с непродуктивным кашлем, нарастающей одышкой, отёками, гипоксией мозга с эпизодами бреда и смертельным исходом уже через 4 мес после начала болезни. В интерстициальных структурах лёгких находили разрастание соединительной ткани. Стенки альвеол были значительно расширены, на ранних стадиях заполнены фибробластами, а на поздних - замещены зрелой рубцовой тканью. В отличие от пневмонии, альвеолы содержали очень мало воспалительного экссудата. Эти изменения в лёгких вызывали выраженные одышку и цианоз, а спустя несколько недель - дилатацию и гипертрофию правого желудочка с исходом в тяжёлую правожелудочковую недостаточность.

В нашей стране изменения в лёгких по типу синдрома Хаммена-Рича впервые описаны Е.М. Тареевым и В.А. Насоновой. Они наблюдали 5 больных ревматоидным артритом с поражениями лёгких и выделили сочетание своеобразно протекавшей интерстициальной пневмонии и гранулематоза.

Термин "фиброзирующий альвеолит" отражает основные признаки заболевания - воспаление и фиброз. В нашей стране наиболее употребителен термин "идиопатический фиброзирующий альвеолит", подчёркивающий первичность и неясную природу заболевания. В последнее время всё чаще используют понятие "обычная интерстициальная пневмония", отражающее наиболее частый морфологический субстрат заболевания. Сейчас идиопатический фиброз лёгких рассматривают отдельно от других идиопатических интерстициальных пневмоний.

Выделяют следующие виды идиопатического фиброзирующего альвеолита:

∨ идиопатический фиброз лёгких, описанный впервые как синдром Хаммена-Рича, или криптогенный фиброз лёгких;

∨ идиопатические интерстициальные пневмонии.

Термин "идиопатические интерстициальные пневмонии" противоречив. Назвав данную группу заболеваний пневмониями, необходимо обосновать их микробную этиологию, хотя термин "идиопатические" означает заболевания неустановленной этиологии. Группа идиопатического фиброза лёгких представлена идиопатическими хроническими и острыми пневмонитами (табл. 11-1). Перечисленные клинические формы заболевания и морфологические варианты не всегда совпадают.

Таблица 11-1. Соответствие морфологических вариантов и клинических форм идиопатического фиброзирующего альвеолита

Морфологические варианты	Клинические формы
Обычная интерстициальная пневмония	Идиопатический фиброз лёгких
Неспецифическая интерстициальная пневмония	Неспецифическая интерстициальная пневмония
Организующаяся пневмония	Криптогенная организующаяся пневмония
Диффузное поражение альвеол	Острая интерстициальная пневмония
Респираторный бронхиолит	Респираторный бронхиолит с интерстициальной болезнью лёгких
Десквамативная интерстициальная пневмония	Десквамативная интерстициальная пневмония
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония	Лимфоцитарная интерстициальная пневмония

Подтверждением того, что идиопатический фиброзирующий альвеолит - не одно заболевание, а группа болезней служат не только морфологические, клинические и рентгенологические различия, но и различная реакция на противовоспалительную терапию, прогноз и продолжительность жизни пациентов.

Обычная интерстициальная пневмония

Обычная интерстициальная пневмония наиболее распространена среди идиопатических интерстициальных пневмоний. Характерно постепенное начало, затяжное течение, нарастающая одышка напряжения. У большинства пациентов бывают двусторонние нежные хрипы над базальными отделами лёгких, лихорадка, слабость, потеря веса. Рентгенологически типично двустороннее усиление лёгочного рисунка и симптом "матового стекла" в базальных отделах лёгких. В большинстве случаев уже при установлении диагноза обнаруживают изменения по типу "сотового лёгкого".

Морфология. В развитии фиброзирующего альвеолита выделяют начальную и позднюю стадии.

• Начальная стадия. Макроскопически лёгкие могут быть изменены незначительно, они неравномерно воздушны, полнокровны, с увеличенной плотностью. Микроскопические изменения характерны для экссудативного и экссудативно-продуктивного воспаления. Отличие идиопатического фиброзирующего альвеолита от других интерстициальных болезней лёгких - большая выраженность повреждения и склероза интерстиция респираторных отделов со скоплениями миофибробластов. При этом обнаруживают распространённые, мозаично расположенные фокусы поражения среди сохранной лёгочной паренхимы. Чем дольше длительность заболевания, тем больше площадь изменённой лёгочной ткани. В альвеолярных перегородках - явления отёка, воспалительная инфильтрация, начальные проявления склероза. Нарушение проницаемости сосудов приводит к скоплению экссудата в просветах альвеол, протеинозу, десквамации эпителия, выпадению фибрина вплоть до образования гиалиновых мембран. В экссудате обнаруживают большое количество альвеолярных макрофагов, лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов. Воспалительный инфильтрат в интерстиции представлен, в основном, лимфоцитами и макрофагами, нередко с примесью нейтрофилов. Последние находят, в основном, в просвете альвеол и лаважной жидкости.

Отличие обычной интерстициальной пневмонии - большое количество альвеолярных макрофагов моноцитоидного типа с усиленным синтезом белка. Об этом свидетельствует увеличение содержания в них белковых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток - фибронектина, c-fos и c-sis онкопротеинов. Кроме того, в стадию начальных изменений при идиопатическом фиброзирующем альвеолите альвеолярные макрофаги интенсивно производят активные формы кислорода и ФНО-α. Поступая в лёгочную ткань, эти вещества могут сами оказывать повреждающее действие, в первую очередь, на альвеолярный и бронхиолярный эпителий. В лаважной жидкости - выраженный цитоз, чаще, чем при других интерстициальных болезнях лёгких преобладают нейтрофилы и лимфоциты.

• Поздняя стадия идиопатического фиброзирующего альвеолита. Макроскопически лёгочная ткань резиновой плотности, пониженной воздушности и эластичности. Характерно формирование ячеистых структур, напоминающих пчелиные соты - "сотовое лёгкое". Микроскопически выявляют выраженный склероз интерстиция респираторных отделов и кистозную перестройку лёгочной ткани. Паренхима лёгкого замещена грубой соединительной тканью, в неё замурованы кистозно-расширенные воздухоносные пространства - структуры "сотового лёгкого", выстланные изнутри аденоматозно-гиперплазированным альвеолярным эпителием. Происходит замещение пневмоцитов I типа гиперплазированными пневмоцитами II типа, нередко с признаками атипии, очаговой и атипической аденоматозной гиперплазии, а также очагами плоскоклеточной метаплазии и дисплазии эпителия. Аэрогематический барьер перестает функционировать из-за выраженного фиброза интерстиция альвеолярных перегородок и нарушения регенерации эпителиальной выстилки. Клиническое проявление этих нарушений - прогрессирующая дыхательная недостаточность.

◊ Лёгочный интерстиций расширен за счёт утолщения и редупликации эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран. В нём происходит накопление всех типов коллагенов и резкое увеличение труднодеградируемых коллагенов IV и V типов. В зоне аэрогематического барьера - большое количество коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброцитов, лимфоцитов, макрофагов. Активные фибробласты лёгочного интерстиция выявляют также в просветах альвеол и капилляров, что ведёт к запустеванию микрососудов и развитию не только блока аэрогематического барьера, но и гипертензии в малом круге кровообращения. Организация экссудата в просвете альвеол с последующей эпителизацией приводит к формированию телец Массона и карнификации.

◊ На поздних стадиях идиопатического фиброзирующего альвеолита происходит перестройка лёгочного эпителия. Альвеолоциты I типа на больших участках замещены альвеолоцитами II типа с незрелыми осмиофильными мультиламеллярными тельцами, нередко с признаками атипии. Нарушение синтеза сурфактанта и облитерация бронхиол способствуют развитию очагов ателектаза лёгочной ткани. Дисрегенераторные изменения лёгочного эпителия могут в дальнейшем привести к развитию рака лёгкого.

◊ В морфогенезе обычной интерстициальной пневмонии велико значение взаимодействия альвеолярных макрофагов, T-лимфоцитов, различных типов фибробластов, нейтрофилов, эозинофилов, альвеолярного и бронхиолярного эпителия.

◊ Активированные интерстициальные и альвеолярные макрофаги вместе с нейтрофилами и другими клетками воспалительного инфильтрата повреждают эпителий, выделяя активные формы кислорода, протеазы, ФНО-α. Эти клетки также активируют пролиферацию миофибробластов, ангиогенез и склеротические изменения, выделяя факторы роста. Интерстициальный фибробласт - основная эффекторная клетка в развитии склероза при идиопатическом фиброзирующем альвеолите. Интерстициальный склероз приводит к нарушению регенерации эпителия в респираторных отделах лёгкого и может способствовать развитию рака лёгкого.

Осложнения идиопатического фиброзирующего альвеолита: развитие лёгочного сердца и прогрессирование лёгочно-сердечной недостаточности.

Неспецифическая интерстициальная пневмония

Неспецифическая интерстициальная пневмония - одно из самых сложных для диагностики заболеваний, поскольку специфические признаки отсутствуют, а подобная морфологическая картина может иметь разнообразную этиологию. Среди клинических признаков преобладает медленно прогрессирующая дыхательная недостаточность. Рентгенологически определяют двустороннее сетчатое усиление лёгочного рисунка в базальных отделах, симптом "матового стекла".

Морфология. Преобладают воспалительные изменения в интерстиции альвеол (лимфогистиоцитарная инфильтрация), выраженные изменения микрососудов вплоть до фибриноидного некроза и развития деструктивно-продуктивных васкулитов. В отличие от обычной интерстициальной пневмонии миофибробластические фокусы отсутствуют. Процесс мозаичен, возможно чередование участков поражённой и относительно сохранной лёгочной ткани. Микроскопические изменения зависят от стадии процесса.

• Ранняя стадия. Типично воспаление с участием интерстициальных макрофагов и лимфоцитов, отёк стромы.

• Поздняя стадия. Формирование нерезко выраженного фиброза лёгочного интерстиция. Фиброзная ткань состоит только из грубоволокнистой соединительной ткани без очагов пролиферации фибробластов.

Для неспецифической интерстициальной пневмонии характерны относительно благоприятное течение, хороший эффект лечения глюкокортикоидами, высокая выживаемость.

Десквамативная интерстициальная пневмония

Десквамативная интерстициальная пневмония чаще возникает у лиц 40-45 лет. Характерно постепенное начало. В морфогенезе условно выделяют раннюю и позднюю стадии.

• Ранняя стадия. Типично накопление гиперактивных альвеолярных макрофагов в просветах альвеол, повреждение эпителия альвеол, гиперплазия и слущивание клеток эпителия в просветы альвеол.

• Поздняя стадия. Помимо альвеолярных макрофагов, в просвете альвеол присутствуют десквамированные клетки гиперплазированного альвеолярного эпителия с выраженной экспрессией ЕМА, панцитокератинов, ТФР-β, фактор роста фибробластов β и Кi67. Характерен выраженный склероз лёгочного интерстиция. По мере прогрессирования в просветах альвеол находят преимущественно пневмоциты II порядка. Часто наблюдают плоскоклеточную метаплазию альвеолярного эпителия. Вероятно, при десквамативной интерстициальной пневмонии, в отличие от обычной интерстициальной пневмонии, первично повреждение альвеолярного эпителия и вторичное вовлечение лёгочного интерстиция.

Для десквамативной интерстициальной пневмонии свойственно относительно благоприятное течение и прогноз, а также достаточно хороший эффект терапии глюкокортикоидами.

Организующаяся пневмония

Другое название - облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией. Характерно подострое начало с выраженным сухим кашлем, у 60% больных - лихорадка. При рентгенографии лёгких видны очаговые, "пятнистые" затемнения, не исчезающие после приёма антибиотиков. Выделяют раннюю и позднюю стадии.

• Ранняя стадия. Характерно перибронхиолярное воспаление, интральвеолярный отёк, скопление экссудата в просветах бронхиол и альвеол, базальноклеточная гиперплазия бронхиолярного эпителия.

• Поздняя стадия. Отмечают перибронхиолярный склероз, карнификацию альвеол, атипическую базальноклеточную гиперплазию. Эпителиальные клетки в очагах атипической базальноклеточной гиперплазии активно экспрессируют TGF-β, фактор роста фибробластов β, цитокератины.

Острая интерстициальная пневмония

Острая интерстициальная пневмония (острое диффузное повреждение альвеол) впервые описана L. Hamman и A. Rich в 1935 г. (синдром Хаммена-Рича), как самостоятельная нозологическая форма выделена в 1986 г.

Морфологические изменения при острой интерстициальной пневмонии представлены диффузным альвеолярным повреждением, сходным с респираторным дистресс-синдромом взрослых. В раннюю и позднюю стадию микроскопические изменения различны.

• Ранняя стадия. Наблюдают сочетание интерстициального отёка паренхимы, экссудацию в просвет альвеол, формирование гиалиновых мембран, тромбоз капилляров.

• Поздняя стадия (обычно с третьей недели заболевания). Обнаруживают признаки интраальвеолярной и/или интерстициальной организации, обычно с пролиферацией альвеолоцитов II типа.

Характерно фульминантное течение и плохой прогноз (летальность до 70%).

Респираторный бронхиолит

Респираторный бронхиолит с интерстициальной болезнью лёгких - самостоятельная форма идиопатического фиброзирующего альвеолита с развитием хронического бронхиолита. Обычно данное заболевание обнаруживают у курильщиков.

Характерно наличие интерстициального воспаления и фиброза средней степени выраженности в сочетании с хроническим бронхиолитом. Видны дисрегенераторные изменения эпителия в виде слизистой гиперплазии, плоскоклеточной метаплазии и дисплазии, наличие в просвете респираторных бронхиол и альвеол макрофагов с гранулами пигмента в цитоплазме. Респираторный бронхиолит - наименее изученная форма идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Криптогенная организующаяся пневмония

Криптогенная организующаяся пневмония - заболевание неустановленной этиологии с клиническими и рентгенологическими признаками пневмонии. Синонимы: облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, облитерирующий бронхиолит, организующиеся пневмониоподобные фокусы, неразрешившаяся хроническая пневмония.

Морфологически для криптогенной организующейся пневмонии, в отличие от других форм идиопатического фиброзирующего альвеолита, характерны очаги карнификации в дистальных участках респираторного тракта, захватывающих бронхиолы, альвеолярные ходы и альвеолы, очаговость и однообразие поражений, сохранение архитектоники лёгкого и хроническое умеренно выраженное интерстициальное воспаление.

Экзогенные аллергические альвеолиты

Экзогенные аллергические альвеолиты (пневмониты гиперчувствительности) - группа острых и хронических интерстициальных заболеваний, вызванных вдыхаемыми аллергенами. Нередко аллерген бывает неустановлен. Наиболее частые вдыхаемые аллергены - термофильные актиномицеты, плесени, антигены животного происхождения. Выделяют профессиональные и бытовые альвеолиты, вызываемые вдыханием аллергенов.

• Профессиональные аллергические альвеолиты:

∨ лёгкое фермера (плесени сена - Mycropolyspora faeni);

∨ багассоз (плесени сахарного тростника - Thermoactinomyces sacchari);

∨ сиквоз (плесени древесной пыли);

∨ лёгкое заготовителей коры клена (Cryptostroma corticale);

∨ лёгкое бондаря;

∨ лёгкое заготовителей грибов.

• Бытовые аллергические альвеолиты:

∨ лёгкое, вызванное увлажнением воздуха (плесени в кондиционерах, бассейнах, батареях центрального отопления);

∨ болезнь любителя птиц (помет, кровь птиц);

∨ лёгкое нюхателя табака.

Патогенез гиперергических альвеолитов до конца не изучен. С одной стороны, механизм развития заболевания связан с реакцией гиперчувствительности - иммунокомплексной и T-цитотоксической (III и IV типов) к вдыхаемым аллергенам. В сыворотке крови пациентов можно обнаружить антитела класса IgG к соответствующим аллергенам. С другой стороны, не все лица, имеющие антитела IgG к этим аллергенам, страдают гиперергическими пневмонитами. Это указывает на возможную генетическую предрасположенность к развитию заболевания.

Морфология экзогенных аллергических альвеолитов включает структурные изменения, отражающие путь проникновения аллергена в респираторные отделы лёгкого (наличие диссеминированных очагов вокруг респираторных бронхиол - бронхиолит в сочетании с интерстициальной пневмонией). Иммунное воспаление на основе реакций гиперчувствительности нередко вызывает образование неказеозных гранулём. Для острого течения характерно наличие альвеолита с преобладанием нейтрофилов, а для хронического - выраженный интерстициальный фиброз вплоть до развития "сотового лёгкого". Основные морфологические проявления:

∨ инфильтрация лимфоцитами и макрофагами с примесью плазмоцитов (лимфоцитарный альвеолит);

∨ в инфильтрате возможно наличие эозинофилов, при остром процессе - нейтрофилов;

∨ гранулёмы в интерстиции без фокусов казеозного некроза;

∨ интерстициальный фиброз вплоть до развития очагов карнификации и "сотового лёгкого", трудно отличимые от обычной интерстициальной пневмонии.

Клиническая характеристика острых и хронических экзогенных аллергических альвеолитов различна.

• Острый альвеолит возникает под действием высоких концентраций антигена. Тяжёлая одышка, кашель, лихорадка и озноб возникают уже через 4-6 ч после контакта. Выздоровление обычно наступает через несколько дней. При повторном контакте с аллергеном возможен рецидив.

• Хронический альвеолит возникает при длительном контакте с низкими концентрациями антигена. Характерно медленное нарастание одышки, кашля, общей слабости.

Для диагностики гиперергических пневмонитов используют кожные пробы и определение антител в крови. В трудных случаях проводят биопсию лёгкого. Принципы лечения экзогенных аллергических альвеолитов: устранение контакта с антигеном и назначение глюкокортикоидов, особенно в острую стадию.

Идиопатические интерстициальные заболевания с гранулёматозом лёгких

Саркоидоз

Саркоидоз - системное заболевание неустановленной этиологии с развитием неказеозных гранулём (макрофагальных, эпителиоидноклеточных, гигантоклеточных) в лёгких, лимфатических узлах и других органах. Диагноз саркоидоза ставят на основании клинико-лабораторного и рентгенологического подтверждения поражения более чем одного органа, если в них морфологически выявлены неказеозные гранулёмы, а также исключены другие причины развития гранулём саркоидного типа.

Саркоидоз - наиболее частое заболевание среди интерстициальных болезней лёгких с неустановленной этиологией, распространён повсеместно, у лиц любого возраста. Пик заболеваемости - возраст 20-40 лет. Заболеваемость саркоидозом выше среди женщин. В отдельных расовых и этнических группах саркоидоз диагностируют чаще, что говорит о наличии генетической предрасположенности. Так, в Северной Америке заболеваемость саркоидозом среди чернокожего населения в 15 раз выше, чем среди белого. Чрезвычайно высока заболеваемость саркоидозом среди женщин Ирландии, а также скандинавских стран (200 и 64 на 100 тыс. соответственно). Заболевание может протекать бессимптомно и быть обнаружено случайно рентгенологически или при аутопсии.

Этиология саркоидоза неизвестна. Предполагают участие в развитии саркоидоза L-форм Mycobacterium tuberculosis, Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes, микоплазм, хламидий и вирусов. Возможную роль микобактерии туберкулёза подтверждает обнаружение у больных саркоидозом изменений, типичных для туберкулёза: положительные данные ПЦР на фрагменты ДНК микобактерий в саркоидных гранулёмах, наличие γ-δ-T-клеток, ассоциированных с микобактериальными инфекциями.

Патогенез саркоидоза - иммунный с развитием реакции гиперчувствительности IV типа с избыточным количеством CD4⁺ T-лимфоцитов. У пациентов обнаруживают изменение кожных реакций ГЗТ, появление циркулирующих иммунных комплексов, признаки активации B-клеток. Резкое увеличение количества CD4⁺ T-лимфоцитов изменяет соотношение CD4⁺/CD8⁺, составляющее 1:10 (в норме 1:2). Причины пролиферации и накопления CD4⁺ T-лимфоцитов пока не установлены. CD4⁺ T-лимфоциты синтезируют цитокины, в том числе, γ-интерферон. Он вызывает трансформацию макрофагов в эпителиоидные, а затем гигантские многоядерные клетки с образованием неказеозных гранулём. Иммунный патогенез саркоидоза подтверждают следующие признаки:

∨ лимфоцитарный характер альвеолита с накоплением CD4⁺ T-лимфоцитов, усиленно синтезирующих γ-ИФ, ИЛ-2 и вызывающих экспрессию HLA-DR;

∨ активация альвеолярных макрофагов, выделяющих ИЛ-1, 12, 15, а также ФНО-α, факторы роста и свободные радикалы кислорода;

∨ снижение количества циркулирующих T-лимфоцитов при нормальном уровне B-лимфоцитов;

∨ неспецифическая поликлональная стимуляция B-лимфоцитов с развитием гипергаммаглобулинемии.

По характеру течения саркоидоз может быть острым или хроническим.

• Острый саркоидоз. Возникает острое поражение лёгких, других органов и лимфаденопатия. Синдром Лефгрена (особый вариант острого саркоидоза с развитием узелковой эритемы, двусторонней лимфаденопатии грудных узлов и полиарталгии) диагностируют у 20-50% пациентов. Для этого варианта характерны хороший прогноз и возможность спонтанной ремиссии в течение 2 лет.

• Хронический саркоидоз. Типично скрытое начало и постепенное прогрессирование заболевания с возможными спонтанными ремиссиями. Гистологическое исследование подтверждает наличие в органах и тканях саркоидных гранулём (рис. 11-10), иммунного воспаления с лимфогистиоцитарной инфильтрацией, васкулитов (в 2/3 случаев).

Рис. 11-10. Саркоидоз лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Лёгкие при саркоидозе поражены в 90-95% случаев. Изменения в лёгких протекают в две стадии.

• Стадия лимфоцитарного альвеолита. Минимально выражены признаки воспаления со слабой лимфогистиоцитарной инфильтрацией, отсутствием характерных гранулём (догранулематозная стадия).

• Стадия гранулематозного воспаления. Морфологические особенности саркоидных гранулём:

∨ отсутствие казеозного некроза;

∨ "штампованный" вид за счёт расположенных на периферии фибробластов и коллагена;

∨ единообразная морфология (одинаковая стадия гранулём).

Изредка при саркоидозе в гранулёмах находят мелкие очаги некроза, что затрудняет их дифференциальную диагностику с туберкулёзными гранулёмами.

Саркоидные гранулёмы - типичные гранулёмы иммунного типа. Они состоят из клеток моноцитарного происхождения - макрофагов, эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса, CD4⁺ T-лимфоцитов и фибробластов. Примерно в 60% случаев в гигантских многоядерных клетках можно обнаружить характерные цитоплазматические включения - звёздчатые, или астероидные тельца, имеющие вид звёздчатых кристаллов. Кроме того, в ткани лёгкого выявляют кальцифицированные пластинчатые тельца Шаумана, содержащие соли кальция и железа, а также тельца Хамазаки-Весеберга жёлто-коричневого цвета со свойствами липофусцина.

Поражение бронхов при саркоидозе может протекать с развитием эндобронхита и поражением слизистой оболочки бронхов вплоть до обструкции их просветов гранулематозной тканью. Сосудистую патологию лёгких при саркоидозе выявляют у 2/3 пациентов. Характерно развитие васкулитов с поражением ветвей лёгочной артерии и вен. Васкулиты имеют обычно гранулематозный характер, однако описаны продуктивные васкулиты с лимфоплазмоклеточной инфильтрацией. В результате могут возникать лёгочная гипертензия и лёгочное сердце, а также окклюзия вен.

Клинические признаки разнообразны, они зависят от поражения органов и активности процесса. Часто заболевание протекает бессимптомно. Возможны лихорадка, повышенная потливость ночью, узловая эритема, полиартрит. В сыворотке крови повышен уровень IgG, усилена активность ангиотензинконвертазы, а в моче - выделение кальция. Рентгенологические признаки: двусторонние интерстициальные инфильтраты и лимфаденопатия. Окончательный диагноз обычно ставят на основании биопсии.

Осложнения и исходы саркоидоза. В большинстве случаев прогноз хороший. Возможно спонтанное излечение, после него 65-70% пациентов имеют минимальные остаточные изменения, связанные с незначительным пневмосклерозом. У 20% пациентов саркоидоз протекает как медленно прогрессирующее хроническое заболевание с эпизодами обострений и ремиссий. В 10% случаев саркоидоз приводит к прогрессирующему фиброзу лёгких с развитием лёгочного сердца и лёгочно-сердечной недостаточности. Описаны единичные случаи развития аспергиллёза с формированием каверн и кровохарканием.

Некротизирующий саркоидный гранулематоз

Некротизирующий саркоидный гранулематоз описан впервые Либовым в 1976 г. Характерно сочетание сливных саркоидных и эпителиоидноклеточных гранулём с гранулематозным васкулитом и крупными полями некроза.

Этиология заболевания не установлена. Случаи некротизирующего саркоидного гранулематоза с васкулитами наблюдают при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита B. О возможной роли вирусной инфекции говорит выявление вирусных антигенов в лаважной жидкости пациентов.

Патогенез иммунный, он основан на развитии реакций гиперчувствительности III и IV типа в ответ на неизвестный антиген. Наличие иммунокомплексных реакций косвенно подтверждает развитие васкулита при данном заболевании.

Морфология некротизирующего саркоидного гранулематоза отличается от морфологии саркоидоза. При данном заболевании характерно гранулематозное поражение исключительно лёгких без вовлечения бронхопульмональных и других лимфоузлов. Гранулёмы также отличаются от саркоидных наличием в них некроза, а также расположением гранулём вокруг некротизированных тканей. Васкулиты с поражением артерий и вен могут быть как гранулематозными с некрозом и без него, гигантоклеточными и деструктивно-продуктивными с фибриноидным некрозом и лимфогистиоцитарной инфильтрацией.

ЛЁГОЧНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Лёгочные васкулиты могут быть проявлением системных. Выделяют первичные и вторичные васкулиты.

• Первичные лёгочные васкулиты, или системные васкулиты с преимущественным поражением лёгких. Поражение лёгких преобладает при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиартериите и синдроме Чёрджа-Стросс. Лёгкие также могут быть поражены при узелковом полиартериите, артериите Такаясу, При развитии одновременно патологии лёгких и почек говорят о лёгочно-почечных синдромах.

• Вторичные васкулиты возникают в лёгких при многих системных заболеваниях соединительной ткани, саркоидозе, гистиоцитозе из клеток Лангерханса, инфекционных и лимфопролиферативных заболеваниях, трансплантационной болезни и др.

Патогенез лёгочных васкулитов иммунный - иммунокомплексный и ANCA-ассоциированный. Иммунные комплексы из крови оседают в стенках сосудов различного калибра. Здесь они активируют систему комплемента, привлекают лейкоциты и запускают воспалительную реакцию. Так происходит формирование иммунных комплексов при узелковом полиартериите, системной красной волчанке и других системных заболеваниях соединительной ткани.

ANCA (антитела к цитоплазме нейтрофилов) выявляют при ряде аутоиммунных заболеваний, например, микроскопическом полиартериите и гранулематозе Вегенера. Несмотря на высокую диагностическую ценность, точная роль ANCA в патогенезе этих васкулитов не выяснена. Считают, что происходит связывание антител с содержимым цитоплазмы нейтрофилов и повреждение сосудов гидролитическими ферментами активированных нейтрофилов. Метод непрямой иммунофлюоресценции выявляет неоднородность ANCA.

• сANCA (от англ. cytoplasmic - цитоплазматические) в реакции с фиксированными этанолом нейтрофилами дают диффузное зернистое свечение цитоплазмы. Связывание этих антител возможно с протеиназой-3 из азурофильных гранул нейтрофилов. Наличие сANCA характерно для гранулематоза Вегенера.

• pANCA (от англ. perinuclear - перинуклеарные) в реакции с нейтрофилами дают перинуклеарное зернистое свечение. Мишень для этих аутоантител - миелопероксидаза. pANCA обычно обнаруживают у больных микроскопическим полиартериитом и синдромом Чёрджа-Стросс.

Морфологически при лёгочных васкулитах типичны геморрагические инфаркты, очаги некроза, геморрагии и гемосидероз. Тип изменений зависит от типа и калибра поражённых сосудов. При васкулитах с тромбозом ветвей лёгочной артерии среднего и мелкого калибра возникают геморрагические инфаркты в лёгких, что характерно для узелкового полиартериита и артериита Такаясу. В случае поражения капилляров возможны альвеолиты, капилляриты, геморрагии и гемосидероз. При поражении мелких ветвей бронхиальной артерии - некроз и воспаление бронхиальной стенки.

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера - системный некротизирующий артериит, поражающий органы дыхания (верхние дыхательные пути, респираторное дерево, паренхиму лёгкого) и почки. Заболевают лица любого возраста, в среднем, около 50 лет.

Этиология заболевания не установлена. Возможна роль инфекционных возбудителей.

Патогенез иммунный. У 70-99% пациентов выявляют сANCA в сыворотке крови и лаважной жидкости, это фактор неблагоприятного прогноза. В период полной ремиссии сANCA обнаруживают лишь в 30-40% случаев. Антитела pANCA также могут быть найдены у больных гранулематозом Вегенера, однако связь их выявления с изменениями в лёгких не установлена. Диагноз гранулематоза Вегенера ставят на основании клинических и рентгенологических признаков, данных биопсии и по наличию сANCA.

Поражение верхних дыхательных путей представлено изъязвлением слизистой оболочки носоглотки, носовых пазух, гортани и трахеи. Макроскопически в обоих лёгких обнаруживают множественные узлы и каверны, расположенные симметрично, при лёгочных кровотечениях - тёмно-красного цвета. Гистологически обнаруживают триаду характерных признаков: некротические полиморфноклеточные гранулёмы, васкулиты и очаги некроза.

Некротические гранулёмы в лёгких имеют неправильную форму и содержат разнообразные клетки: нейтрофильные лейкоциты, лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, гигантские многоядерные гистиоциты, эозинофилы. Гистиоциты могут образовывать характерные палисадные структуры вокруг очагов некроза.

Участки некроза обнаруживают как в гранулёмах, так и в лёгочной ткани, они иногда напоминают географическую карту. Очаги некроза часто окрашены базофильно за счёт большого количества разрушенных ядер клеток и, вероятно, возникают в результате гетеролиза при активации нейтрофильных лейкоцитов. Такие очаги напоминают микроабсцессы. Однако помимо гетеролиза на формирование очагов некроза влияет развитие ишемических инфарктов лёгкого. Ишемический характер инфаркта может быть связан с блоком поступления крови по сосудистым шунтам из ветвей бронхиальной артерии при поражении её васкулитом.

Кроме того, при гранулематозе Вегенера возможны альвеолярные геморрагии, интерстициальный фиброз, липоидная пневмония, лимфоидная гиперплазия, фолликулярный бронхиолит, хронический бронхиолит, бронхоцентрический гранулематоз, бронхиальный стеноз.

Исходы. Эффективно лечение цитостатиками. При его отсутствии болезнь быстро прогрессирует с развитием почечной недостаточности.

Микроскопический полиангиит

Микроскопический полиангиит - системное заболевание неустановленной этиологии с развитием васкулита. Мужчины заболевают в 1,5 раза чаще женщин, средний возраст пациентов - 56 лет.

Патогенез иммунный и связан с pANCA, а также, вероятно, иммунными комплексами. Микроскопический полиангиит, прежде всего, поражает артерии среднего и мелкого калибра, затем артериолы, капилляры и венулы. Заболевание относят к лёгочно-почечному синдрому, так как сочетанное поражение почек и лёгких бывает почти у всех пациентов. При этом обнаруживают лейкокластический капиллярит, альвеолярные геморрагии и геморрагические инфаркты, что позволяет говорить о геморрагическом альвеолите. В поздней стадии происходят карнификация, гемосидероз лёгких, лёгочный фиброз.

Исходы. Заболевание быстро прогрессирует. Причины смерти - лёгочное кровотечение, лёгочно-сердечная и почечная недостаточность.

Синдром Чёрджа-Стросс

Синдром Чёрджа-Стросс - ангиит, поражающий сосуды среднего и мелкого калибра, а также более мелкие сосуды, в том числе, капилляры почечных клубочков с развитием гранулематозного воспаления. Заболевание протекает с бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, эозинофилией. Позже в процесс бывают вовлечены желудочно-кишечный тракт, сердце, кожа, нервная система, почки. Этиология не установлена. Патогенез - иммунный, у 70% пациентов обнаруживают pANCA. Предложена диагностическая триада клинико-лабораторных и морфологических проявлений заболевания:

∨ бронхиальная астма аллергического генеза;

∨ эозинофилия крови более 10%;

∨ системный васкулит.

Морфологические и клинические проявления зависят от стадии болезни.

• Первая стадия. Развитие аллергических реакций в виде ринита, бронхиальной астмы и эозинофилии крови.

• Вторая стадия. Прогрессирование заболевания с развитием системных лейкокластических васкулитов в коже, лёгких, центральной нервной системе, сердце. Поражение почек крайне редко.

• Третья стадия. Развитие нейропатий, инфаркта головного мозга, желудочно-кишечной патологии с кровотечениями, миокардита, инфаркта миокарда. В лёгких - обструктивный бронхит, эозинофильная пневмония, гранулематоз и васкулиты. Гранулёмы состоят из гистиоцитов, многоядерных клеток, эозинофилов и содержат зону некроза в центре. Васкулиты поражают сосуды среднего и мелкого калибра, могут приводить к их тромбозу и в результате - инфаркту лёгкого. Для таких инфарктов характерны следующие морфологические изменения:

∨ деструктивный тромбоваскулит с эозинофильной инфильтрацией;

∨ гранулёмы в демаркационной зоне инфаркта.

Узелковый полиартериит

Узелковый полиартериит - хронический системный васкулит с поражением артерий мелкого и среднего калибра. Этиология заболевания неизвестна. У 30% пациентов находят хронический вирусный гепатит B. Важный диагностический признак - отсутствие поражения сосудов малого круга кровообращения и капилляров почечных клубочков. В лёгких васкулит возникает только в ветвях бронхиальной артерии. Воспаление сосудов с фибриноидным некрозом стенок имеет сегментарный характер. Периваскулярное воспаление протекает с появлением инфильтратов в виде узелков. При ангиографии в половине случаев выявляют микроаневризмы. Закупорка сосудов тромбами приводит к инфарктам. Классический морфологический признак - обнаружение всех стадий воспаления и регенерации в различных сосудах - отражает волнообразное течение узелкового полиартериита. Эффективна терапия глюкокортикоидами и цитостатиками.

Артериит Такаясу

Артериит Такаясу (болезнь Такаясу, неспецифический аортоартериит, болезнь отсутствия пульса, гигантоклеточный аортит) чаще бывает у молодых женщин азиатского происхождения. В 30% случаев заболевание поражает дугу аорты и её ветви, в 12-86% - лёгочный ствол. Этиология неизвестна. Клинические проявления: резкое ослабление пульса на лучевых артериях, снижение АД на руках, неврологические симптомы, нарушение зрения.

Для неспецифического аортоартериита характерна гранулематозная гигантоклеточная реакция. Стенки поражённых сосудов утолщены, их просвет сужен. При вовлечении в патологический процесс лёгочного ствола и его ветвей возникает лёгочная гипертензия. Поскольку ветви лёгочной артерии вплоть до альвеолярных капилляров - сосуды эластического типа, характерный воспалительный процесс с гигантскими клетками, разрушением эластического каркаса, развитием микроаневризм и стенозов сосудов возможен на всех уровнях. Тромбоз артерий приводит к образованию геморрагических инфарктов лёгкого и массивных полей фиброза.

Исходы неспецифического аортоартериита различны. При быстром прогрессировании заболевания летальный исход бывает через 1-2 года после установления диагноза. Иногда возможно медленно прогрессирующее течение.

ПНЕВМОКОНИОЗЫ

Пневмокониозы - группа профессиональных заболеваний лёгких, вызванных неорганическими пылями. В зависимости от характера пыли выделяют несколько видов пневмокониозов. Среди них наибольшее значение имеет силикоз.

Силикоз - интерстициальное заболевание лёгких установленной этиологии с развитием гранулематозного воспаления, самое распространённое профессиональное заболевание. Развитие силикоза возможно спустя десятки лет после длительного контакта с кремниевой пылью. Острые формы бывают редко.

Этиология и патогенез заболевания связаны с попаданием в лёгкие частичек кремниевой пыли. Альвеолярные макрофаги (кониофаги) поглощают их, но не могут переварить. Это вызывает активацию макрофагов, выделение ими активных форм кислорода, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α), что приводит к некрозу и фиброзу лёгочной ткани. Макрофаги при этом погибают, а частицы кремния, вновь попав в лёгочную ткань, вызывают новый цикл тех же изменений.

Для силикоза характерны узелковый и диффузный пневмосклероз. Морфологические изменения зависят от стадии заболевания.

• На ранней стадии можно обнаружить крошечные чёрно-белые узелки, расположенные преимущественно в верхних отделах лёгкого. При микроскопическом исследовании это силикотические гранулёмы, состоящие из кониофагов. Последние содержат пылевые частицы, легко определяемые в поляризованном свете.

• На поздней стадии в узелках происходит накопление коллагена, гиалинизация узелков и их слияние в большие конгломераты. В центре узелков со временем возникают очаги некроза и даже кавернозные полости. В лёгочной ткани выявляют пневмосклероз, признаки вторичной лёгочной гипертензии.

Осложнения и исходы силикоза связаны с развитием лёгочного сердца, прогрессированием лёгочно-сердечной недостаточности. Возможно присоединение туберкулёза (силикотуберкулёз) и развитие рака лёгкого.

ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Дыхательная недостаточность - неспособность системы внешнего дыхания обеспечить адекватный газообмен организма с внешней средой. Наиболее важный признак - артериальная гипоксемия, а также изменение парциального напряжения углекислого газа в плазме крови и показателей кислотно-основного состояния. К дыхательной недостаточности также можно отнести состояния, когда нормальный газовый состав артериальной крови возможен при чрезмерном напряжении компенсаторных механизмов (тахипноэ, работе вспомогательных дыхательных мышц, усилении лёгочного кровотока и др.).

Кроме поддержания нормального газового состава крови, система внешнего дыхания выполняет ряд второстепенных функций: обоняние, голосообразование, синтез ряда гормонов и др. Второстепенные функции прямо или косвенно связаны с основной (газообменной) и нарушение любой из них способствует развитию дыхательной недостаточности.

Дыхательная недостаточность может быть компенсированной и некомпенсированной, последнюю делят на лёгкую, среднюю и тяжёлую формы.

По скорости развития дыхательная недостаточность бывает острой и хронической.

По преимущественной локализации расстройств выделяют лёгочную и внелёгочную формы.

• Лёгочные расстройства бывают следующих видов:

∨ левосторонние;

∨ правосторонние (с уточнением локализации);

∨ тотальные (при пневмониях, диффузных лёгочных фиброзах, интерстициальном или альвеолярном отёках лёгких, гипертензии в малом круге кровообращения, опухолях и ателектазах лёгочной ткани).

• Внелёгочные расстройства дыхания возникают по следующим причинам.

◊ Изменения в плевральной полости и средостении (экссудативный плеврит, пневмоторакс, плевральные и диафрагмальные сращения, опухоли плевры и средостения, гипертрофия миокарда).

◊ Изменения грудной клетки и дыхательных мышц (деформация грудной клетки, нарушение подвижности костно-суставного аппарата, дегенеративно-дистрофические повреждения диафрагмы и других дыхательных мышц).

◊ Изменения в брюшной полости (асцит, увеличение печени, ожирение).

◊ Нарушения регуляции дыхания (синдром апноэ во сне, паралич дыхательного центра, нарушения иннервации дыхательных мышц, а также патологические типы дыхания Чейна-Стокса, Биота, Куссмауля).

По изменению газового состава крови выделяют гипоксемическую и гиперкапническую формы дыхательной недостаточности.

Патогенетическая классификация дыхательной недостаточности основана на выявлении первичных расстройств. Согласно этой классификации выделяют основные нарушения, способствующие развитию дыхательной недостаточности: нарушения альвеолярной вентиляции, диффузии газов через альвеолярно-капиллярные мембраны, нарушения лёгочного кровотока (перфузии лёгких), нарушение соотношения вентиляции и перфузии.

Нарушения альвеолярной вентиляции

Альвеолярная гиповентиляция - сочетание артериальной гипоксемии и гиперкапнии (газового ацидоза). Исключение составляет дыхание чистым кислородом, когда возможна изолированная гиперкапния. Уже на ранних стадиях пациентов беспокоят головная боль, нарушения сна, повышенная потливость, анорексия, мышечные подергивания. Отмечают брадикардию, артериальную гипертензию, расширение сосудов мозга и кожи, отёк диска зрительного нерва, повышение внутричерепного давления. В тяжёлых случаях возникают прогрессирующая спутанность сознания и судороги вплоть до развития комы. Альвеолярную гиповентиляцию вызывают обструктивные, рестриктивные, регуляторные и миогенные нарушения, а также увеличение объёма функционального мёртвого пространства.

• Обструктивные расстройства - см. "Хронические обструктивные заболевания лёгких". Проходимость дыхательных путей уменьшена. Это повышает резистивное (неэластическое) сопротивление воздушному потоку, а также увеличивает нагрузку на дыхательную мускулатуру, вызывает её утомление. Жизненная ёмкость лёгких (максимальный объём воздуха, изгоняемый из лёгких после максимального вдоха) обычно снижена. Основное значение в диагностике обструктивных расстройств имеет форсированная спирометрия: определение объёма форсированного выдоха за первую секунду. Часто этот показатель выражают в процентах от жизненной ёмкости лёгких (индекс Тиффно). Снижение этого показателя ниже 70% - признак нарушения проходимости дыхательных путей при нормальном состоянии дыхательных мышц и грудной клетки.

◊ В норме 80-85% сопротивления движению воздуха оказывают верхние дыхательные пути, особенно в области носа (50%). Их обструкцию вызывают ринит, западение языка в состоянии комы, наркоза или во сне, аспирация жидкости или инородных тел, закупорка дыхательных путей мокротой или слизью, отёк или спазм мышц гортани (вдыхание раздражающих газов, истерический припадок); прорастание опухоли в просвет трахеи или бронхов, утолщение их слизистой оболочки. При этом возникает инспираторная одышка (стенотическое дыхание) с преимущественным замедлением вдоха. Такое дыхание объясняют, в частности, поздним включением рефлекса Геринга-Брейера с рецепторов растяжения лёгких, участвующего в переключении фаз дыхательного цикла.

◊ На воздухоносные пути с диаметром менее 2 мм обычно падает менее 20% общего сосудистого сопротивления, поскольку их суммарный просвет значительно превышает поперечное сечение верхних дыхательных путей. Кроме того, при увеличении объёма лёгких на вдохе происходит дополнительное расширение просвета периферических дыхательных путей благодаря отсутствию в их стенках хрящей. Однако при ателектазе лёгких, спазме или закупорке слизью бронхиол (бронхиальная астма, гипокапния, активация парасимпатической нервной системы), а также компрессии бронхиол высоким давлением (например, при кашле) сопротивление нижних дыхательных путей резко возрастает. Аналогичная ситуация возникает при обструктивных болезнях лёгких, вызывающих снижение эластичности лёгочной ткани. Это уменьшает силу, радиально растягивающую мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолярные ходы, что делает их просвет нестабильным. В частности, таков механизм альвеолярной гиповентиляции при деструкции межальвеолярных перегородок, характерной для эмфиземы лёгких. При обструкции нижних дыхательных путей даже в состоянии покоя выдох происходит активно, с участием экспираторных мышц. В результате повышения внутрилёгочного давления возникает экспираторное закрытие нижних дыхательных путей, лишённых хрящевого каркаса. Такой своеобразный "клапанный" механизм компрессии приводит к переполнению альвеол воздухом и развитию экспираторной одышки.

• Рестриктивные расстройства (от лат. restrictio - ограничение) возникают вследствие ограничения расправления лёгких на вдохе. Выраженность этих расстройств оценивают, прежде всего, по снижению жизненной ёмкости лёгких, поскольку этот показатель непосредственно характеризует пределы расправления лёгочной ткани. Снижение жизненной ёмкости лёгких вызывают лёгочные и внелёгочные факторы.

◊ Внелёгочные рестриктивные нарушения дыхания возникают при плеврите, пневмо-, гемо- и хилотораксе, ожирении, асците и других процессах, вызывающих компрессию лёгочной ткани и нарушение расправления альвеол на вдохе. Нарушению дыхательных движений в виде поверхностного частого дыхания способствуют чрезмерное окостенение рёберных хрящей, низкая подвижность связочно-суставного аппарата грудной клетки, синдром болей в грудной клетке (множественные переломы рёбер, межрёберная невралгия, воспаление межрёберных мышц, опоясывающий лишай).

◊ Лёгочные рестриктивные нарушения дыхания связаны с увеличением эластического сопротивления лёгочной ткани, что затрудняет вдох (инспираторная одышка). Это возможно при пневмофиброзе, пневмокониозе, саркоидозе, опухолях и кистах лёгких, способствующих диффузному межальвеолярному и перибронхиальному разрастанию соединительной ткани. Снижение расправления лёгких на вдохе может быть следствием плеврита, попадания в плевральную полость воздуха (пневмоторакс) или крови (гемоторакс). Важная причина лёгочных рестриктивных расстройств - недостаточность сурфактанта.

¤ Сурфактант (от англ. surface active agents - поверхностно-активные вещества) - комплекс соединений, примерно в 10 раз понижающих поверхностное натяжение слоя жидкости, выстилающего внутреннюю поверхность альвеол и терминальных бронхиол. Действие сурфактанта предупреждает спадение альвеол (ателектаз), обеспечивая их стабильность и уменьшая энергозатраты, связанные с преодолением поверхностного натяжения при вдохе. Сурфактант вырабатывают альвеолярные пневмоциты II типа и, по-видимому, безреснитчатые клетки Клара терминальных бронхиол. В его состав входят фосфолипиды (наиболее активен лецитин), апопротеины, стабилизирующие фосфолипидную пленку, и гликопротеины. Чем меньше поверхность альвеол, тем больше активность сурфактанта по снижению сил поверхностного натяжения. И, наоборот, при увеличении объёма альвеол активность сурфактанта ниже. Эта особенность позволяет поддерживать размеры альвеол на оптимальном для газообмена уровне. Другие функции сурфактанта: облегчение транспорта слизи за счёт адгезии секрета к бронхиальной стенке, антиоксидантный эффект (защита аэрогематического барьера и терминальных бронхиол от перекисных соединений), активация альвеолярных макрофагов, участие в абсорбции кислорода и его поступлении в кровь.

¤ Синтез и/или стабильность сурфактанта нарушает действие на лёгочную ткань гипоксии, гипероксии, табачного дыма, наркотических веществ, слезоточивых газов, частиц пыли. Недостаточность сурфактанта возможна при ателектазах, эмфиземе лёгких, ишемии или венозной гиперемии лёгочной ткани, ацидозе, респираторном дистресс-синдроме новорождённых и др. Описана наследственная форма недостаточности сурфактанта, связанная с нарушением синтеза ферментов. Дефицит сурфактанта - важный фактор патогенеза респираторного дистресс-синдрома взрослых.

• Нарушение регуляции дыхания возможно при недостаточной стимуляции дыхательного центра (синдром асфиксии новорождённых, глубокие стадии наркоза), избыточной тормозной импульсации (тригемино-вагусный рефлекс Кречмера, раздражение солнечного сплетения), дезинтеграции автоматической и произвольной регуляции дыхания (тяжёлые механические травмы, ожоги, инфаркт миокарда), непосредственном повреждении дыхательного центра (повышение внутричерепного давления, черепно-мозговая травма, инсульт, энцефалит, бешенство, бульбарная форма полиомиелита, передозировка средств для наркоза, глубокая гипоксия). Иногда возникают так называемые патологические типы дыхания: Чейна-Стокса (апноэ от нескольких секунд до 1 мин, затем постепенно нарастающие дыхательные движения; они достигают максимума на 4-8 вдохе, постепенно ослабевают и снова переходят в апноэ), Биота (чередование нескольких дыхательных движений одинаковой интенсивности с продолжительным апноэ длительностью до 20-30 сек), апнейзис (длительные сокращения инспираторных мышц, прерываемые кратковременными выдохами), гаспинг (глубокие вдохи с длительными интервалами между ними) и др. Патогенез патологических форм дыхания изучен недостаточно, однако их наличие рассматривают как один из признаков дыхательной недостаточности.

Альвеолярную гиповентиляцию иногда вызывает повреждение эфферентных проводящих путей к дыхательным мышцам. Известно, что произвольное сокращение дыхательных мышц вызывает импульс, идущий по кортико-спинальным пирамидным путям. Поэтому при их повреждении (травме, ишемии, кровоизлиянии и т.д.) непроизвольное дыхание почти не нарушено, однако разговор и произвольный кашель невозможны. Наоборот, при повреждении путей, связывающих ритмообразующие дыхательные нейроны ствола мозга с диафрагмой дыхание утрачивает обычный автоматизм, возникает его неравномерность, а во сне - прекращение дыхания (синдром проклятия Ундины).

• Миогенные нарушения дыхания бывают при затруднении нервно-мышечной передачи (ботулизм, миастения, столбняк, послеоперационное действие миорелаксантов). Воспалительные изменения, врождённая и приобретённая атрофия мышц (например, у тучных людей), пороки развития, опухоли и кисты дыхательных мышц также способствуют альвеолярной гиповентиляции. На работу дыхательных мышц здоровый человек в состоянии покоя тратит 2% поглощаемого кислорода. При тяжёлой физической работе, психо-эмоциональном возбуждении, шоке, лихорадке эта величина может превышать 20%, что больше потребления кислорода головным мозгом или миокардом в этих условиях. Расстройства кровоснабжения дыхательных мышц (тромбоэмболия, ДВС-синдром, гиповолемия) резко нарушают их работу.

• Изменение объёма мёртвого пространства. При дыхательных движениях часть вдыхаемого воздуха не доходит до альвеол из-за существования анатомического мёртвого пространство. Оно состоит из воздухопроводящих путей с относительно низким содержанием кислорода: трахеи, бронхов, бронхиол и носовой полости. Это пространство "мёртвое" только для газообмена, оно необходимо для поступления к альвеолам обогретого, увлажнённого и очищенного атмосферного воздуха, а также удаления "отработанных" газов. Средний дыхательный объём (500 мл) в 3 раза превышает мёртвое пространство, т.е. примерно 2/3 свежего воздуха доходит до альвеол при каждом спокойном вдохе. Однако вклад мёртвого пространства в объём дыхательных движений возрастает при поверхностном дыхании, бронходилатации и бронхоэктазах. Функциональный компонент мёртвого пространства - объём хорошо вентилируемых альвеол с недостаточным транскапиллярным кровотоком или низкой диффузионной способностью альвеолокапиллярных мембран. При этом вентиляция альвеол малоэффективна, поскольку аэрогематический обмен резко снижен.

Альвеолярная гипервентиляция - избыточное, превышающее потребности организма удаление углекислого газа из организма вследствие увеличения альвеолярной вентиляции. Это возможно при лихорадке, экзогенной гипоксии, истерии, искусственной вентиляции лёгких, введении дыхательных аналептиков, повреждениях головного мозга, на ранних стадиях шока или теплового удара. При этом обычно сочетание нормального или незначительно повышенного содержания кислорода в артериальной крови с гипокапнией и респираторным алкалозом. Последние вызывают снижение коронарного и мозгового кровотока, артериальную гипотензию, аритмии, гипокальциемию, гипокалиемию, гипернатриемию, иногда гипомагниемию. Кроме того, возрастает сродство кислорода к гемоглобину, что затрудняет его доставку кислорода к тканям. Продолжительная гипервентиляция вызывает психо-эмоциональные и поведенческие расстройства и даже потерю сознания. При снижении парциального напряжения СО₂ в крови более чем в два раза возможен судорожный синдром из-за прогрессирующей гипокальциемии и гипомагниемии.

Нарушения диффузии газов

Аэрогематический обмен в лёгких происходит путём диффузии газов через альвеолокапиллярные мембраны и, в меньшей степени, стенки артериол и венул малого круга кровообращения. Газообмен бывает затруднён при снижении площади альвеолокапиллярных мембран, резком ускорении (тяжёлая физическая работа) или замедлении транскапиллярного лёгочного кровотока, снижении сродства гемоглобина к кислороду, анемиях. Большое значение имеет также изменение диффузионной способности самого аэрогематического барьера.

Альвеолокапиллярные мембраны состоят из эпителия альвеол и эндотелия капилляров, каждый из них имеет собственную базальную мембрану. Между эндотелиальной и эпителиальной базальными мембранами - интерстициальное пространство, заполненное гелеобразным веществом, эластическими и коллагеновыми волокнами, микрофибриллами и фибробластами. Толщина альвеолокапиллярных мембран в норме - 0,3-2 мкм. Проницаемость аэрогематического барьера бывает снижена при его утолщении (интерстициальный отёк, гиперплазия эндотелиальных и эпителиальных клеток и т.д.) и уменьшении растворимости диффундирующих газов (кальцификация, высокая вязкость гелеобразного вещества интерстиция, разрастание соединительной ткани). Это характерно для пневмокониозов, саркоидоза, аллергического альвеолита, диффузного фиброзирующего альвеолита (синдром Хаммена-Рича), хронической диффузной интерстициальной пневмонии, респираторного дистресс-синдрома новорождённых, хронической сердечной недостаточности и др. Растворимость кислорода в альвеолокапиллярных мембранах примерно в 20 раз ниже, чем у углекислого газа, поэтому, прежде всего, происходит нарушение диффузии кислорода и ряда других летучих веществ (аммиака, ацетальдегида). Снижение диффузионной способности лёгких на фоне компенсаторного учащения дыхания обычно вызывает сочетание артериальной гипоксемии с нормокапнией или умеренной гипокапнией. Произвольная гипервентиляция лёгких в этих условиях часто не устраняет, а усиливает гипоксемию, поскольку резко повышает расход кислорода на работу дыхательной мускулатуры.

Чрезмерно высокая проницаемость аэрогематического барьера (например, в очаге воспаления) способствует выходу жидкой части крови в просвет альвеол и развитию отёка лёгких. Вероятность подобного осложнения резко возрастает при повышении внутрикапиллярного давления крови и, в меньшей степени, при гипоонкических состояниях.

Нарушения лёгочного кровотока

Причины нарушения лёгочного кровотока:

∨ гипертензия и гипотензия в малом круге кровообращения;

∨ расстройства кровообращения в системе бронхиальных артерий.

Нарушения соотношения вентиляции и перфузии

Эффективность внешнего дыхания во многом зависит от соотношения альвеолярной вентиляции и перфузии, как на уровне лёгких в целом, так и их отдельных участков: долей, сегментов, субсегментов, групп альвеол. Поддержание нормального газового состава крови затруднено при недостаточной перфузии хорошо вентилируемых альвеол или, наоборот, избыточной перфузии плохо вентилируемых альвеол. Адекватность минутного объёма вентиляции минутному объёму кровотока характеризует показатель вентиляционно-перфузионных отношений, в норме он равен 0,8-1,0. Только в этом случае газообмен через альвеолокапиллярные мембраны достаточен.

Даже в физиологических условиях возможно несоответствие между вентиляцией и перфузией отдельных участков лёгких. Систолическое давление в лёгочной артерии составляет 15-25 мм рт.ст., а диастолическое - 5-10 мм рт.ст. (в среднем, 9-15 мм рт.ст.). Давление в лёгочных капиллярах равно 7-8 мм рт.ст. (пульсовые колебания 3-5 мм рт.ст.). Столь низкие значения гидростатического давления в малом круге означают существенную зависимость лёгочного кровотока от положения тела. Поскольку у взрослого человека верхушки лёгких расположены на 15 см выше основания лёгочной артерии, то гидростатическое давление в верхних долях лёгких примерно равно артериальному, т.е. при вертикальном положении тела снабжение капилляров этих долей кровью недостаточно. В основании лёгких ситуация противоположная. Поэтому даже у здорового человека в верхушках лёгких избыточна вентиляция, а в основании лёгких - избыточна перфузия, что снижает эффективность внешнего дыхания. При горизонтальном положении тела происходит сочетание избыточной вентиляции передних отделов лёгких с избыточной перфузией их задних участков.

Кроме гравитационных сил, неравномерности вентиляционно-перфузионных отношений способствуют анатомическая и биофизическая гетерогенность отдельных участков лёгких, локальные различия тонуса бронхов и сосудов, а также градиент транспульмонального давления. Адекватность альвеолярной вентиляции и перфузии в различных участках лёгочной ткани поддерживают соответствующие ауторегуляторные механизмы. Например, недостаточная вентиляция, приводящая к снижению парциального напряжения кислорода в альвеолах, вызывает локальный спазм лёгочных артериол (рефлекс Эйлера-Лилиестрандта). Этот эффект бывает усилен локальным ацидозом, вызывающим ангиоспазм. Гиповентиляция обычно протекает с гиперкапнией, частично восстанавливающей вентиляцию альвеол благодаря бронходилатации. Всё это способствует поддержанию нормальных вентиляционно-перфузионных отношений. Кроме того, гиперкапния, гипоксемия и ионы Н⁺также стимулируют дыхательный центр, облегчая альвеолярную вентиляцию. Столь же биологически целесообразна гуморальная регуляция тонуса бронхов и сосудов. В частности, гистамин, одновременно вызывая сужение лёгочных сосудов и бронхоспазм, существенно не меняет вентиляционно-перфузионных отношений.

Нарушение вентиляционно-перфузионных отношений бывает при длительном дыхании чистым кислородом, искусственной вентиляции лёгких, курении, альвеолитах, ателектазах, бронхиальной астме, локальных нарушениях перфузии при микротромбозах, капиллярном сладже и стазе, тромбоэмболии лёгочной артерии, внутрилёгочном шунтировании крови и др. Во всех этих случаях увеличен объём функционального мёртвого пространства и, следовательно, количество плохо оксигенированной крови, оттекающей от лёгких. Кроме того, при гипоксемической форме дыхательной недостаточности (сочетании гипоксемии и нормокапнии) альвеолярная вентиляция обычно избыточна относительно транскапиллярного тока крови.

РАК ЛЁГКОГО

В лёгком возможно развитие разнообразных опухолей, 90-95% из них составляет рак лёгкого, около 5% - карциноиды, 2-5% - опухоли мезенхимального происхождения. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн новых случаев рака лёгкого. По заболеваемости и смертности рак лёгкого у мужчин занимает первое место в Европе среди всех опухолей (21% и 29% соответственно). У женщин уровни заболеваемости и смертности от рака лёгкого ниже и составляют 5% и 9%, однако за последние 20 лет эти показатели значительной возросли. Рак лёгкого называют также бронхогенной карциномой, или бронхогенным раком, что подчёркивает возможность развития опухоли из эпителия бронхов и бронхиол.

Бронхогенная карцинома - одна из наиболее фатальных злокачественных опухолей человека. В 75% случаев её диагностируют на поздних стадиях, когда радикальное лечение уже невозможно. Даже после радикального комплексного лечения выживаемость пациентов чрезвычайно низка.

Этиология рака лёгкого в 98% случаев связана с воздействием экзогенных канцерогенов (курение, профессиональные факторы, радиация) и только в единичных случаях - с генетическими причинами. Вероятность развития рака лёгкого возрастает в 30 раз у мужчин и в 90 раз у женщин в возрасте 35-75 лет. Другой важный фактор риска - географические особенности.

Патогенез рака лёгкого - многостадийный процесс, ему предшествуют предраковая дисплазия бронхогенного эпителия и аденоматозная атипическая гиперплазия, часто возникающие на фоне пневмосклероза.

Морфогенез периферического рака лёгкого связан с наличием рубцов. В рубце возможно депонирование экзо- и эндогенных канцерогенов, вызывающих активацию протоонкогенов (ras, fos, bcl-2) и потерю антионкогенов (р53), а также местная гипоксия и иммунодепрессия, разобщение межклеточных взаимодействий, изменение состава коллагенов экстрацеллюлярного матрикса и их соотношения. Всё это нарушает равновесие между процессами пролиферации и дифференцировки эпителия. Поэтому пневмосклероз может играть роль предбластоматозного, фонового процесса в развитии рака.

Патогенез и морфогенез рака лёгкого связаны с нарушением процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза в эпителиальных клетках под действием канцерогенных факторов, появлением очагов гиперплазии, метаплазии и дисплазии бронхиального, бронхиолярного и альвеолярного эпителия. Основной момент патогенеза рака лёгкого - повреждение генома эпителиальной клетки. При этом происходят хромосомные аберрации и мутации генов, большинство из них не строго специфично для рака лёгкого. Для мелкоклеточного рака лёгкого наиболее типична делеция в коротком плече хромосомы 3 небольшой области - 3р14-23.

Стадии морфогенеза рака лёгкого:

∨ стадия предопухоли - гиперплазия и предопухолевая дисплазия;

∨ стадия неинвазивной опухоли (рак in situ);

∨ стадия инвазивного роста опухоли;

∨ стадия метастазирования.

Предопухолевая дисплазия. Характерно развитие изменений в паренхиме и строме. Основные морфологические критерии диспластических процессов в паренхиме органа - появление признаков клеточного атипизма при сохранной структуре ткани. В строме в очагах дисплазии находят изменения состава экстрацеллюлярного матрикса, появление клеточного инфильтрата, фибробластическую реакцию и др. Генетические изменения могут значительно опережать морфологические (ранний диагностический признак предопухолевых изменений).

В крупные бронхи канцерогены попадают с вдыхаемым воздухом, что приводит к повреждению мукоцилиарного барьера и повреждению клеток базального слоя. Затем возможны плоскоклеточная метаплазия, дисплазия и злокачественная трансформация.

В мелкие бронхи, бронхиолы и альвеолы канцерогенные вещества могут попадать не только с вдыхаемым воздухом, но и с кровью и лимфой. Однако, вероятно, концентрации канцерогенов недостаточны для начала процессов малигнизации. Необходимы дополнительные условия, способствующие концентрации канцерогенов. Прежде всего, это хроническое воспаление и пневмосклероз, способствующие нарушению иммунологического контроля за появлением мутированных клеток. Их значение особенно велико при развитии рака лёгкого на фоне туберкулёза, идиопатического фиброзирующего альвеолита, в рубцах после инфаркта лёгкого, вокруг инородных тел ("рак в рубце"). В очагах хронического воспаления и пневмосклероза возникают фокусы пролиферации эпителия бронхов, бронхиол и альвеол, состоящие из базальных, реснитчатых, слизистых клеток, клеток Клара, альвеолоцитов II порядка. При прогрессировании процесса возникают метаплазия и дисплазия бронхиального эпителия, очаги аденоматоза с атипией эпителиальных клеток, атипическая гиперплазия эпителия в очагах пневмосклероза.

Классификация рака лёгкого учитывает локализацию опухоли, характер роста, макроскопический вид, стадию процесса, гистогенез.

• По локализации выделяют следующие виды рака:

∨ прикорневой (центральный), исходящий из стволового, долевого и проксимальной части сегментарного бронха;

∨ периферический - из бронхов меньшего калибра, бронхиол и, вероятно, альвеол;

∨ смешанный (массивный).

• По характеру роста:

∨ экзофитный (эндобронхиальный);

∨ эндобронхиальный (перибронхиальный).

• Макроскопические виды рака лёгкого: бляшковидный, полипозный, эндобронхиальный, диффузный, узловатый, разветвлённый, узловато-разветвлённый, полостной, пневмониоподобный.

• По гистогенезу (микроскопически) выделяют следующие виды рака лёгкого:

∨ плоскоклеточный (варианты по гистологическому строению и уровню дифференцировки);

∨ мелкоклеточный [классический (овсяноклеточный, лимфоцитоподобный, промежуточноклеточный) и комбинированный];

∨ аденокарцинома [ацинарная, сосочковая (рис. 11-11), бронхиоло-альвеолярная карцинома, солидная с продукцией слизи];

∨ крупноклеточный рак (гигантоклеточный, светлоклеточный);

∨ железисто-плоскоклеточный рак;

∨ карциноидная опухоль;

∨ рак бронхиальных желёз (аденоидно-кистозный, мукоэпидермоидный и др.).

Рис. 11-11. Аденокарцинома лёгкого. Окраска гематоксилином и эозином (x200).

Последняя гистологическая классификация ВОЗ рака лёгкого опубликована в 2004 г. Она основана на гистологических и иммуногистохимических признаках (табл. 11-2), что повышает точность диагностики варианта рака. Без иммуногистохимического исследования диагностическая ошибка может достигать 40%.

Таблица 11-2. Гистологическая классификация рака лёгкого (ВОЗ, 2004 г.)

Гистологические типы	Варианты
Плоскоклеточная карцинома	Сосочковая Светлоклеточная Мелкоклеточная Базалоидная
Мелкоклеточная карцинома	Комбинированная карцинома
Аденокарцинома	Аденокарцинома, смешанный подтип Ацинарная Папиллярная Бронхиолоальвеолярная карцинома (немуцинозная, муцинозная, смешанная) Солидная аденокарцинома с продукцией муцина
Железисто-плоскоклеточная карцинома
Саркоматоидная карцинома	Плеоморфная Веретёноклеточная Гигантоклеточная Карциносаркома Бластома
Карциноидные опухоли	Типичная Атипичная

Крупноклеточный рак лёгкого при световой микроскопии содержит крупные раковые клетки. При гистохимическом исследовании и электронной микроскопии они имеют признаки плоского или железистого эпителия.

Мелкоклеточный рак лёгкого - группа опухолей, на светооптическом уровне состоящих из мелких недифференцированных раковых клеток. Однако при гистохимическом исследовании и электронной микроскопии в этой группе обнаруживают опухоли различной дифференцировки: плоскоклеточные, железистые, нейроэндокринные (преобладают), а также неклассифицируемые опухоли.

Нейроэндокринные карциномы бывают следующих видов:

∨ высокодифференцированная (типичный, доброкачественный карциноид);

∨ умеренно дифференцированная (атипичный, злокачественный карциноид);

∨ низкодифференцированная (мелкоклеточный рак с нейроэндокринной дифференцировкой).

Выделяют мелкоклеточный и немелкоклеточный гистологические типы рака лёгкого. Они различны по морфологическим и клиническим проявлениям, реакции на химиотерапию, прогнозу.

Гистогенетические маркёры различных типов рака лёгкого.

• Мелкоклеточный рак лёгкого имеет особые биомолекулярные маркёры из группы клеточных онкогенов, генов-супрессоров и факторов роста. Более чем в 90% случаев паренхиматозные клетки экспрессируют маркёры нейроэндокринной дифференцировки (хромогранин, синаптафизин, нейрон-специфическую енолазу и др.), а также эпителиальные маркёры (цитокератины).

• Немелкоклеточный рак лёгкого - гетерогенная группа опухолей из разных гистогенетических групп: плоскоклеточный рак (маркёры - низкомолекулярные цитокератины, кератогиалин), аденокарцинома (высокомолекулярные цитокератины, слизи, сурфактант и др.), крупноклеточный рак (может быть представлен низкодифференцированной аденокарциномой и низкодифференцированным плоскоклеточным раком).

Морфология прикорневого и периферического рака различна.

• Прикорневой рак возникает в крупных бронхах. Предраковые процессы - плоскоклеточная метаплазия и дисплазия бронхиального эпителия, как правило, на фоне хронического воспаления. Преобладающие макроскопические формы - полипозный, узловатый, разветвлённый, узловато-разветвлённый. Гистогенетически прикорневой рак связан с клетками бронхиального эпителия - базальными, бокаловидными и реснитчатыми. Наиболее частые гистологические типы прикорневого рака - плоскоклеточный и мелкоклеточный. Частые осложнения - ретростенотические абсцессы лёгких, ателектазы. Опухоль может прорастать в средостение, перикард, пищевод, сосуды (причина лёгочного кровотечения). Основные методы диагностики - бронхоскопия с биопсией, цитологическое исследование мокроты, рентгенография.

• Периферический рак лёгкого часто развивается на фоне предшествующего хронического воспаления и склеротических изменений - очаговых или диффузных. Предраковые процессы - плоскоклеточная метаплазия, дисплазия эпителия мелких бронхов и бронхиол, аденоматоз с атипией клеток, атипическая гиперплазия эпителия в рубце. Преобладающие макроскопические формы - узловатая, узловато-разветвлённая, полостная и пневмониоподобная. Гистогенез периферического рака связан не только с базальными, бокаловидными и реснитчатыми клетками, но также с клетками Клара и альвеолоцитами II порядка. Это объясняет большее разнообразие гистологических типов периферического рака лёгкого по сравнению с центральным. Так, в периферических отделах лёгкого преобладают железистые карциномы, иногда Бронхиолоальвеолярная карцинома. Плоскоклеточный и мелкоклеточный рак выявляют значительно реже. Основные методы ранней диагностики периферического рака лёгкого - рентгенография и трансторакальная чрезкожная биопсия лёгкого. Осложнения опухоли связаны с её прорастанием в плевральную полость с развитием серозно-геморрагического или геморрагического плеврита, распространением на крупные бронхи, распадом и нагноением самой опухоли.

Метастазирование рака лёгкого на начальных стадиях преимущественно лимфогенное. Первые метастазы обнаруживают в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях лимфогенные метастазы находят в бифуркационных, паратрахеальных, медиастенальных и шейных лимфатических узлах. Возможен канцероматоз лёгких, плевры и брюшины, гематогенные метастазы в печень, кости, надпочечники, головной мозг.

Молекулярная патология рака лёгкого изучает морфологические и молекулярно-генетические особенности опухоли. Наиболее важно определение биомолекулярных и гистогенетических маркёров рака, а также исследование патологии апоптоза.

Биомолекулярные маркёры рака лёгкого разнообразны и представлены различными генами, белками, гормонами и другими молекулами. В патогенезе рака лёгкого наибольшее значение имеют клеточные онкогены четырёх семейств: myc, ras, bcl, erb-B.

• Семейство myc клеточных онкогенов (c-myc, L-myc, N-myc) - немедленно реагирующие гены. Они кодируют клеточные регуляторные белки, вызывающие пролиферацию и подавляющие дифференцировку. При отсутствии факторов роста повышение экспрессии c-myc вызывает не деление клеток, а апоптоз, ингибируемый bcl-2. Амплификацию с-myc обнаруживают в 10-25% случаев рака лёгкого, в то время как L-myc и N-myc - только в нейроэндокринных опухолях лёгких (10-30%). Экспрессию L-myc обнаруживали только в группе нейроэндокринных опухолей лёгких, а экспрессию с-myc - при мелкоклеточном и немелкоклеточном раке лёгкого. В группе мелкоклеточного рака лёгкого установлена достоверная корреляция экспрессии L-myc и c-myc с наличием метастазов и размерами опухоли.

• Семейство ras клеточных онкогенов подвержено изменениям при опухолевом росте. Гены кодируют синтез белка р21, влияющего на передачу ростового сигнала в клетке. Описаны мутации, активирующие ras гены с локализацией в 12, 13 и 61-м кодонах. Наиболее часто при раке лёгкого обнаруживают мутации K-ras, присущие только немелкоклеточному раку. Частота мутаций K-ras в аденокарциномах лёгкого составляет до 30%, а в плоскоклеточном раке лёгкого - только 3%. В двух больших исследованиях 30% случаев аденокарцином имели мутации в кодоне 12 и только 3% - в других кодонах. Показана связь K-ras мутаций с табакокурением. K-ras мутации обнаружены при предраке лёгкого - атипической гиперплазии альвеолярного эпителия в 40% случаев в лёгочной ткани вокруг аденокарцином.

• Семейство bcl-2 состоит из bcl-2, bax, bak, bclXL, bclXS, их белковые продукты способны образовывать гомо- и гетеродимеры, оказывающие иногда противоположное действие на пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток. Наиболее изученный из данного семейства bcl-2 расположен на внутренней мембране митохондрий, а также в ядре. Он стимулирует пролиферацию клеток и ингибирует апоптоз, вероятно, за счёт антиоксидантной активности. Транскрипцию и синтез белков генов bax регулирует р53. Эти гены блокируют пролиферацию и стимулируют апоптоз опухолевых клеток. BclXL ингибирует апоптоз и стимулирует пролиферацию, а bclXS, напротив, индуцирует апоптоз. Таким образом, баланс между белковыми продуктами bcl-2 (bax, bclXL, bclXS) определяет сдвиг равновесия в сторону пролиферации или апоптоза в опухоли. Важна ядерная локализация онкопротеина, так как она может соответствовать его неактивной, фосфорилированной форме, не способной блокировать апоптоз.

Онкоген Her2neu - независимый фактор прогноза. Его экспрессия свидетельствует о высокой степени злокачественности немелкоклеточного рака лёгкого.

Гены-супрессоры при раке лёгкого блокируют апоптоз и уменьшают тормозящее влияние на клеточные онкогены, что ведёт к активации пролиферации. Для реализации эффекта от повреждений генов-супрессоров изменения должны затрагивать оба аллеля гена, так как мутированный ген-супрессор всегда рецессивен по отношению к сохранному. Например, мутация или делеция одного аллеля гена-супрессора должна происходить с изменениями в другом аллеле. Гены-супрессоры рака лёгкого изучены относительно хорошо.

• Наиболее частые делеции хромосом затрагивают следующие участки: 3p21-24, 17p13, 13q14, 9p21-22 и 5q21. Делеция 3p21-24 наиболее часта (в 100% случаев при мелкоклеточном раке лёгкого, в 85% - при немелкоклеточном раке). Однако в этой зоне нет ни одного гена-супрессора. Другие участки соответствуют известным генам-супрессорам. Так, р53 расположен в 17р13, ген ретинобластомы - 13q14, р16 INK4B (MTS1) и р15 INK4B (MTS2) - 9р21-22, МСС (мутированный ген при раке толстой кишки) и АРС (ген аденоматозных полипов толстой кишки) - 5q21. Функции большинства перечисленных генов хорошо известны и связаны с контролем фазы G1 митотического цикла и/или апоптоза. Их инактивация вызывает ускользание из остановки в фазе G₁ и развитие апоптоза. Потеря гетерозиготности была изучена в очагах метаплазии и дисплазии рака in situ. При плоскоклеточной метаплазии выявлена потеря гетерозиготности в сайтах 17р13, 5q21 и 9p21. При этом в разных очагах в пределах одного лёгкого обнаруживают разные мутации. Выявление повреждений генома в области локализации генов-супрессоров на стадии предраковых изменений свидетельствует об участии этих генов в данных стадиях опухолевого роста. Сейчас описан ряд новых генов-супрессоров, вероятно, имеющих значение для развития рака лёгкого и локализованных в хромосомах 1 и 16.

• Ген р53 наиболее изменчив при опухолевом росте. Природный тип р53 - фактор транскрипции с множеством функций (регулировка перехода клеток из G₁ в S-фазу, репарации ДНК и апоптоза после повреждения генома). Делеция одного из аллелей (17р13) в сочетании с точковой мутацией в другом аллеле - генетические перестройки, наблюдаемые в большинстве злокачественных опухолей. Мутированный р53 действует как клеточный онкоген, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и вызывает образование антител, выявляемых у пациентов. Последнее стало основанием для разработки иммунодиагностики и иммунотерапии рака лёгкого.

• Мутация вызывает конформационные изменения в протеине р53 и его накопление в ядрах клеток, что позволяет определять его иммуногистохимическими методами. Напротив, природный тип р53 обладает очень коротким полупериодом жизни (20 мин), поэтому его невозможно определить иммуногистохимически. Накопление мутантного р53 обнаруживают в 70-100% культуры клеток мелкоклеточного рака, 50-70% мелкоклеточного рака операционного и секционного материала и 45-75% немелкоклеточного рака лёгкого. Накопление р53 в ядрах клеток может свидетельствовать о мутации в гене (при выявлении не менее чем двумя методами как минимум 20% позитивных клеток). Р53 негативные наблюдения - не только природный тип р53, но и отсутствие синтеза какого-либо белка р53. Сплайсинговые мутации, не выявляемые иммуногистохимически, составляют примерно 20% р53-негативных случаев. Инактивацию р53 при раке лёгкого обнаруживают примерно в 70% случаев. Исследования корреляции экспрессии р53 с выживаемостью противоречивы. Если такая связь есть, то она несущественна. Непонятна и связь р53 со злокачественной трансформацией. В то же время, эксперименты показывают, что при активации природного типа р53 происходит замедление роста и апоптоз, что может привести к реверсии злокачественного фенотипа.

• Доказано значение мутации р53 на ранних стадиях канцерогенеза лёгкого. Мутантные формы никогда не выявляют при резервной базальноклеточной гиперплазии или плоскоклеточной метаплазии без признаков дисплазии. При дисплазии р53 мутации выявляют в 12-53% случаев, а при раке in situ - в 60-90% случаев. Ожидаемая частота экспрессии р53 при дисплазиях эпителия лёгкого составляет до 91%. Связь накопления р53 при предраке с последующим развитием опухоли достоверна. Обнаружение р53 более чем в 20% клеток в очагах дисплазии - маркёр необратимых предраковых изменений. Однако примерно в 50% случаев рак лёгкого развивается без р53 мутации. Поэтому отсутствие р53 не считают благоприятным прогностическим признаком. Кроме того, накопление р53 и его мутации - не единственные молекулярные механизмы инактивации р53 в опухолях. Белки р53 выявлены в ядрах раковых клеток в 47% наблюдений. При этом частота экспрессии р53 в мелкоклеточном раке лёгкого - 67%, а в немелкоклеточном - 46%. Достоверна корреляция между уровнем экспрессии р53 и стадией заболевания. Доказано, что нарушение работы р53 происходит при его взаимодействии с другими белками-регуляторами митотического цикла - р21, Мdm2, bax.

• Ген Rb расположен в участке 13q14, в нём происходит делеция в 80% мелкоклеточного рака лёгкого (также часто, как при ретинобластоме). Ген кодирует ядерный фосфопротеин массой 110 Кда и контролирует выход клетки из G1 фазы. Гипофосфорилирование Rb приводит к блокаде клетки на стадии G1 и апоптозу. Инактивация Rb в опухолях бывает при потере одного из аллелей и мутации второго аллеля гена. Экспрессия Rb отсутствует в 90% случаев мелкоклеточного рака лёгкого, что имеет плохое прогностическое значение. В немелкоклеточном раке лёгкого экспрессия отсутствует в 30% случаев и прогностически незначима.

• Таким образом, инактивация генов-супрессоров р53 и Rb более значима для развития и прогрессирования мелкоклеточного рака лёгких, чем немелкоклеточного, что подтверждает разные пути онкогенеза этих опухолей.

Факторы роста играют важную роль в развитии рака лёгкого, обеспечивая с помощью аутокринной и паракринной стимуляции рост опухоли. Экспрессию EGFR обнаруживают в плоскоклеточном раке лёгкого, реже в других гистологических типах опухоли. Установлены особенности локализации IGFPB3 - не только в цитоплазме, но и в ядрах раковых клеток.

Адгезивные молекулы, интегриновые рецепторы и экстрацеллюлярный матрикс стромы рака лёгкого оказывают модулирующее действие на опухолевые клетки и обеспечивают рост, инвазию и метастазирование опухоли.

• Первая фаза инвазии опухоли. Характерно ослабление контактов между клетками, снижение концентрации адгезивных молекул из семейства CD44, усиление экспрессии генов, обеспечивающих мобильность опухолевых клеток и их контакт с экстрацеллюлярным матриксом. На клеточной поверхности снижена концентрация ионов кальция, что повышает отрицательный заряд опухолевых клеток. Усилена экспрессия интегриновых рецепторов, обеспечивающих прикрепление клетки к компонентам экстрацеллюлярного матрикса - ламинину, фибронектину, коллагенам.

• Вторая фаза инвазии. Опухолевая клетка выделяет протеолитические ферменты и их активаторы. Они обеспечивают деградацию экстрацеллюлярного матрикса, освобождая путь для инвазии. Продукты деградации фибронектина и ламинина - хемоаттрактанты для опухолевых клеток.

• Третья фаза инвазии - миграция опухолевых клеток в зону деградации экстрацеллюлярного матрикса. Затем происходит повторение процесса.

Патология апоптоза при раке лёгкого бывает следующих видов.

• Чрезмерный апоптоз, приводящий к чрезмерной клеточной гибели или атрофии.

• Недостаточный апоптоз по отношению к уровню пролиферативных процессов (при гиперпластических процессах и опухолевом росте).

• Незавершённый апоптоз с последующим аутолизом апоптозных телец. Это приводит к выходу клеточных онкогенов, факторов роста, цитокинов. Незавершённый апоптоз - мощный источник митогенетических факторов, стимулирующих пролиферацию живых опухолевых клеток. Предполагают, что незавершённый апоптоз при раке лёгкого с последующим аутолизом апоптозных телец может в ещё большей степени стимулировать рост опухоли.

БОЛЕЗНИ ПЛЕВРЫ

Выделяют невоспалительные, воспалительные заболевания и опухоли плевры.

Невоспалительные заболевания

Гидроторакс связан с накоплением в полости плевры отёчной жидкости. Его причины разнообразны: повышение гидростатического давления в капиллярах плевры при сердечной недостаточности, повышение сосудистой проницаемости (пневмония), снижение онкотического давления плазмы крови (нефротический синдром), увеличение отрицательного давления в плевральной полости (ателектаз), нарушение лимфооттока (карциноматоз плевры).

Гемоторакс - выход крови в плевральную полость. Обычно гемоторакс - осложнение разрыва аневризмы аорты или тяжёлой травмы.

Хилоторакс - скопление в плевральной полости лимфы, имеющей молочно-белой цвет. Основная причина хилоторакса - повреждение грудного лимфатического протока или его обструкция с вторичным разрывом одной из его ветвей (при злокачественных опухолях средостения).

Пневмоторакс - наличие воздуха или другого газа в плевральной полости. Виды пневмоторакса:

∨ спонтанный пневмоторакс - при самопроизвольном разрыве лёгочной ткани, осложняющем болезни лёгких (эмфизему лёгких, бронхиальную астму, туберкулёз);

∨ травматический пневмоторакс - при проникающем ранении грудной клетки;

∨ лечебный пневмоторакс - при искусственном введении воздуха в плевральную полость.

Воспалительные заболевания

Воспалительные заболевания плевры (плевриты) в соответствии с видом воспалительной реакции делят на серозный, фибринозный, серозно-фибринозный, гнойный (эмпиема плевры), геморрагический, фибропластический плевриты.

Серозный, фибринозный, серозно-фибринозный плевриты осложняют течение туберкулёза, пневмонии, инфаркта или абсцесса лёгкого, бронхоэктазов, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, системных инфекций, уремии и других системных расстройств. Такой плеврит бывает при карциноматозе плевры и после лучевой терапии. Эмпиема плевры возникает в результате обсеменения плевральных листков бактериями или грибами. Полное разрешение эмпиемы плевры происходит гораздо реже, чем организация экссудата с образованием грубых соединительнотканных спаек (шварт). Последние нередко заполняют всю плевральную полость и панцирем окружают лёгкое. Геморрагический плеврит протекает с кровянистым воспалительным экссудатом при геморрагических диатезах, риккетсиозах и карциноматозе плевры.

Опухоли

Опухоли плевры делят на доброкачественные и злокачественные. Метастазы в плевру бывают гораздо чаще первичных опухолей плевры. Особенно часто сюда метастазируют рак лёгкого и рак молочной железы. Среди первичных опухолей плевры преобладают солитарная фиброзная опухоль плевры и мезотелиома.

• Солитарная фиброзная опухоль плевры - редкое мезенхимальное новообразование, растущее из плевры в виде одиночного узла. Две трети этих опухолей имеют доброкачественное течение, остальные злокачественны.

• Мезотелиома плевры. Заболеваемость выше среди лиц, контактирующих с асбестом. Курение не влияет на риск развития мезотелиомы. Однако при развитии рака лёгкого табачный дым многократно усиливает канцерогенные свойства асбеста. Мезотелиома - диффузная опухоль, она с самого начала распространяется по плевре. Типичны обильный плевральный выпот и прорастание опухолью органов грудной полости. Мягкие серовато-розовые опухолевые массы толстым поясом окружают лёгкое. По гистологической структуре выделяют саркоматозный, эпителиальный и смешанный типы мезотелиомы. Основные симптомы - боль в груди, одышка и плевральный выпот. Опухоль прорастает в лёгкое и даёт метастазы в прикорневые лимфатические узлы, позже - в печень и другие органы.

Прогноз неблагоприятный. Половина больных опухолями плевры погибает в течение года после постановки диагноза. Активное лечение (расширенная пневмонэктомия, лучевая и химиотерапия) позволяет несколько улучшить прогноз.

Оглавление

Патология в 2-х томах: учебник / под ред. М.А. Пальцева, В.С. Паукова - 2010. - 1024 с.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 01. ПРОЦЕССЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ РАЗВИТИЕ ПАТОЛОГИИ

ГЛАВА 02. ПОВРЕЖДЕНИЯ

ГЛАВА 03. НАРУШЕНИЯ КРОВО- И ЛИМФООБРАЩЕНИЯ

ГЛАВА 04. ВОСПАЛЕНИЕ

ГЛАВА 05. ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ И КОМПЕНСАТОРНЫЕ ПРОЦЕССЫ

ГЛАВА 06. ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

ГЛАВА 07. ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

ГЛАВА 08. НОЗОЛОГИЯ

ГЛАВА 09. ПАТОЛОГИЯ КРОВИ