• Главная
• Учебные материалы
• VK
• Контакты
  • Вопрос на форуме?
  • Вконтакте

Навигация

Главная
Учебные материалы
Оглавление
Оглавление нижнее
Вверх
Вниз

Глава 11. Отравляющие и высокотоксичные вещества цитотоксического действия

Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе такого действия лежит прямое, или опосредованное иными механизмами, поражение внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена. 

Следует отметить, что практически любая тяжелая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкого нарушения токсикантами или продуктами их метаболизма гемодинамики, газообмена, кислотно-основного состояния, ионного состава внутренней среды организма и т.д.), либо проявляется при воздействии химических соединений на клетку лишь в очень высоких дозах (на фоне уже развившихся иных признаков поражения). Вместе с тем существуют вещества, цитотоксическое действие которых, обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки и является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса. Такие вещества можно отнести к группе цитотоксикантов. К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся:

1. Металлы:

- мышьяк

- ртуть и др.

2. Элементорганические соединения:

- сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт)

- азоторганичесике соединения (галогенированные алифатические амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин)

- мышьякорганические соединения (галогенированные алифатические арсины: люизит)

- органические окиси и перекиси (этиленоксид) и др.

3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды

- галогенированные диоксины

- галогенированные бензофураны

- галогенированные бифенилы и др.

4. Сложные гетероциклические соединения

- афлатоксины

- трихотеценовые микотоксины

- аманитин м др.

5. Белковые токсины

- рицин и др. 

Для военной токсикологии особый интерес представляют вещества, способные при экстремальных ситуациях вызывать массовые санитарные потери. К числу таковых, из группы цитотоксикантов, прежде всего, относятся - боевые отравляющие вещества кожно-нарывного действия (иприт, азотистый иприт, люизит), некоторые промышленные агенты (соединения мышьяка, ртути и т.д.), фитотоксиканты и пестициды, и их токсичные примеси (диоксин и диоксиноподобные соединения), а также некоторые другие соединения.

Общим в действии ОВТВ этой группы на организм является:

- медленное, постепенное развития острой интоксикации (продолжительный скрытый период, постепенное развитие токсического процесса);

- изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинетики способны непосредственно взаимодействовать;

- основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства внутренних органов.

Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основного механизма их токсического действия. Основные ОВТВ рассматриваемого класса, в соответствии с особенностями механизма действия, можно отнести к одной их следующих групп:

1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деление

1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот

сернистый иприт, азотистый иприт

1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот

рицин

2. Тиоловые яды

мышьяк, люизит

3. Токсичные модификаторы пластического обмена

галогенированные диоксины, бифенилы

11.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления

Процессы синтеза белка и клеточного деления необыкновенно сложны. Механизмы, посредством которых токсиканты способны воздействовать на них - многообразны (см. раздел “Общая токсикология. Общие механизмы цитотоксичности”). При этом условно вещества, нарушающие процессы, можно подразделить на две группы. Представители первой группы взаимодействуют с нуклеиновыми кислотами ядра клетки (образуют аддукты), повреждая ее генетический код и нарушая механизмы репликации. Поражение такими веществами сопровождается повреждением преимущественно делящихся клеток, нарушением пролиферации клеточных элементов. Соединения другой группы действуют на этапах транскрипции и трансляции генетической информации. Поэтому основным видом нарушения является угнетение синтеза белка. Наиболее чувствительными к этим ядам являются органы с высокой интенсивностью пластического обмена.   

11.1.1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления,

образующие аддукты ДНК и РНК

К числу веществ рассматриваемой группы относятся яды, образующие при интоксикациях прочные ковалентные связи с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот. Среди ОВТВ это, прежде всего, сернистый и азотистый иприты и их аналоги. При изучении нуклеиновых кислот, выделяемых из поврежденных этими токсикантами клеток, в пробах выявляются комплексы остатка молекулы токсиканта и пуриновых (пиримидиновых) оснований. Такие комплексы получили название аддуктов. При взаимодействии с нуклеиновыми кислотами ипритов (сернистого, азотистого) и их аналогов, образуются аддукты, содержащие алкильные радикалы (фрагменты молекулы яда, представляющие собой алкильную группу). По этой причине вещества называют также алкилирующими агентами. Помимо нуклеиновых кислот алкилирующие агенты способны взаимодействовать с белками, пептидами и молекулами иного строения. В этой связи механизм их токсического действия сложен и не ограничиваются повреждением только генетического аппарата клеток.   

11.1.1.1. Иприты

Один из первых представителей галогенированных тиоэфиров, 2,2-дихлордиэтилсульфид, был впервые синтезирован в 1822 г. Депре. В чистом виде соединение было выделено и изучено в 1886 г. Виктором Мейером в Геттингене. Им же дано и первое описание некоторых сторон  пагубного действия этого вещества на человека и животных, выявившегося в процессе работы с соединением. Опыты проводились при непосредственном участии практиканта, русского химика Н.Д. Зелинского, который получил сильное поражение токсикантом, что послужило поводом для более детального изучения его токсических свойств. 

В ходе 1-й Мировой войны, в июле 1917 г. возле города Ипр английские войска были обстреляны немецкими минами, содержащими 2,2-дихлордиэтилсульфид. ОВ, названное “ипритом”, заражало местность, быстро проникало через одежду, вызывало поражение кожи. Так в историю войны вошел еще один тип отравляющих веществ, получивших название ОВ “кожно-нарывного действия”. Позже ОВ использовали итальянцы в ходе итало-абиссинской войны (1936 г.). Во время второй мировой войны (1943) его применяла в Китае японская армия. В 80-е годы 20-го века вещество вновь использовалось в качестве ОВ в ходе Ирако-Иранского военного конфликта. Из изученных галогенированных тиоэфиров иприт является самым токсичным агентом. 

В 1934-35 гг. Уорд исследовал хлорированные этиламины и среди третичных производных этого ряда обнаружил новый вид веществ, вызывающих воспалительные процессы в коже. В результате исследований были получены данные, указывающие на возможность создания на основе органических соединений азота новой группы ОВ. Во время второй мировой войны в Германии третичные хлорэтиламины синтезировали в производственном масштабе и сохраняли  в автоцистернах, предполагая использовать для заражения местности. Обнаруженные в 1945 году в Германии запасы 2,2,2-трихлортриэтиламина составляли около 2000 тонн. Из-за сходства молекулярной структуры трихлортриэтиламина с ипритом (рис. 35) и аналогичного физиологического действия вещество получило название “азотистый иприт”.  

Рисунок 35. Структура сернистого и азотистого ипритов

Позже были изучены и аналоги азотистого иприта: метил-дихлорэтиламин, этил-дихлорэтиламин и т.д. Эти соединения обладали токсичностью близкой токсичности исходного вещества. В качестве ОВ в ходе боевых действий трихлорэтиламин и его аналоги не использовались.

В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993) запасы сернистого и азотистого иприта, странами, имеющими вещества на снабжении армий, должны быть уничтожены. Однако опасность поражения людей этими соединениями или их аналогами сохраняется. Так, на основе хлорэтиламинов созданы высокоэффективные цитостатики - лекарственные препараты, применяемые для лечения опухолей (циклофосфамид, мехлорэтамин, хлорамбуцил, мелфалан) и других форм патологии. В настоящее время эти вещества производятся в большом количестве и достаточно широко применяются в клинической практике. Многочисленные серу-, азот- и кислородсодержащие органические соединения с близким механизмом токсического действия широко используют в промышленности (этиленимин, этиленоксид и т.д. Широкое применение алкилирующих агентов в хозяйственной деятельности, их доступность, делают возможным применение веществ с террористическими целями. 

Поскольку свойства, биологическая активность сернистого и азотистого ипритов и их аналогов во многом совпадают, токсикологическую характеристику веществ целесообразно представить на примере табельного ОВ - сернистого иприта, с указанием особенностей свойств наиболее токсичного представителя галогеналкиламинов - азотистого иприта.

Физико-химические свойства. Токсичность

Основные свойства сернистого и азотистого ипритов представлены в таблицах 32 и 33.

Таблица 32.

Основные свойства сернистого иприта

Таблица 33.

Основные свойства азотистого иприта

Сернистый иприт – тяжелая маслянистая жидкость. В чистом виде бесцветная, почти без запаха. В неочищенном виде – темного цвета (в качестве примесей содержит 17-18% сульфидов). При низких концентрациях обладает запахом, напоминающим запах горчицы или чеснока (отсюда еще одно название ОВ - “горчичный газ”). В воде плохо растворим. Хорошо растворяется в органических растворителях. Растворяется в других ОВ и сам растворяет их. Легко впитывается в пористые материалы, резину, не теряя при этом токсичности.

Азотистый иприт - маслянистая,  слегка темная, или бесцветная жидкость легко растворяемая в органических растворителях, но практически не растворяющаяся в воде.

Давление насыщенного пара ипритов – незначительное; возрастает с увеличением температуры. Поэтому в обычных условиях иприты испаряются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг. Основное боевое состояние сернистого иприта – пары и капли.

Связь алкильных радикалов с атомами хлора в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктами гидролиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подвергается только растворившееся количество сернистого и азотистого ипритов. Поскольку растворимость токсикантов крайне низка, находящиеся в воде ОВ, долго сохраняет свою токсичность. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г сернистого иприта на 2000 г воды). Процесс гидролиза можно ускорить нагреванием зараженной воды и добавлением разбавленных щелочей.

В организме вещества также подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-катиона и иммоний-катиона) с действием которых на молекулы-мишени связывают механизм токсического действия ипритов.

Сернистый иприт подвергается окислению, при этом последовательно образуются токсичные 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2-дихлордиэтилсульфон (2):

Только глубокое окисление приводит к потере токсических свойств и полному разрушению молекулы иприта с образованием серной кислоты, хлористого водорода, диоксида углерода и воды.

При хлорировании ипритов в водной и безводной среде их молекулы разрушаются, что сопровождается потерей токсических свойств.

Токсикокинетика

Иприты способны проникать в организм, вызывая при этом поражение, любым путем: ингаляционно (в форме паров и аэрозоля), через неповрежденную кожу, раневую и ожоговую поверхности (в капельно-жидкой форме) и через рот с зараженной водой и продовольствием. Контакт с веществами не сопровождается неприятными ощущениями (немой контакт).

После поступления в кровь вещества быстро распределяются в организме, легко преодолевая гистогематические барьеры, проникают в клетки. Метаболизм веществ проходит с большой скоростью. Так, в экспериментах на кроликах показано, что 90% сернистого иприта, меченного по сере (35S), исчезает из крови в течение 20 мин, а уже через 10 мин радиоактивность обнаруживается в моче. Наибольшая радиоактивность определяется в органах, выполняющих экскреторную функцию (почки, легкие, печень). В моче животных после внутривенного введения иприта (35S) обнаруживаются продукты его превращения (гидролиза и окисления молекулы). Метаболизм веществ осуществляется при участии тканевых микросомальных ферментов. Поскольку в процессе метаболизма ипритов образуются токсичные промежуточные продукты (сульфоний, иммоний катионы и др.) индукция микросомальных ферментов, вызываемая в эксперименте путем назначения специальных средств (производные барбитуровой кислоты и др.), сопровождается усилением их токсичности.

Основные проявления интоксикации

Поражение ипритом складывается из местного и резорбтивного действия яда. Токсический процесс развивается медленно, после скрытого периода, продолжительность которого – от часа до нескольких суток. Местное действие приводит к развитию симптомов воспаления покровных тканей (гиперемия, отек, боль и нарушение функции). Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, центральной нервной системы, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции и т.д. Подавляется иммунная система организма, и поэтому отмечается наклонность к присоединению вторичной инфекции. У иприта выражено кумулятивное действие. Более того, в экспериментах на животных и в ходе  наблюдений за отравленными людьми установлено, что контакт с этим ядом вызывает сенсибилизацию к нему. Наиболее опасным является ингаляционное поражение парами или аэрозолем иприта. Именно при данном способе воздействия весьма вероятны тяжелые и крайне тяжелые формы поражения со смертельным исходом. Также высока токсичность вещества при поступлении его в организм с зараженной водой или пищей. Хотя вещество прекрасно всасывается через кожные покровы и вызывает их глубокое повреждение, вероятность летальных исходов при данном способе воздействия наименьшая. 

Поражение органов дыхания

Поражение органов дыхания происходит при ингаляции паров иприта. Непосредственно в момент воздействия на слизистую оболочку дыхательных путей, ОВ не оказывает раздражающего действия. Лишь при очень высоких концентрациях в момент контакта у пострадавшего может появиться позыв к чиханию. По прошествии скрытого периода, который продолжается от 2 до 6 ч – при тяжелых поражениях и поражениях средней тяжести и более 12 ч – при легких формах отравления, появляются признаки воспаления дыхательных путей. Вначале они развиваются в верхних, а затем и в более глубоких отделах. Начало поражения характеризуется появлением насморка (токсический ринит), затруднением при глотании (фарингит), саднением за грудиной, осиплостью голоса, а иногда и потерей его (афония), то есть признаками ларингита. В легких случаях поражение этим ограничивается и острый ринофаринголарингит через 10-12 дней проходит.

Поражение средней степени тяжести характеризуется проявлениями трахеобронхита: мучительным кашлем, вначале сухим, а затем с выделением гнойной мокроты, болями за грудиной. Обычно такое состояние сопровождается ощущением недомогания и повышением температуры до 39 0С. Выздоровление наступает через 30-40 дней.

При тяжелом поражении симптомы воспалительного процесса в дыхательных путях отчетливо выражены уже на вторые сутки. При кашле отходит обильная слизисто-гнойная мокрота, в которой могут быть обнаружены пленчатые образования. Это так называемые псевдомембраны, состоящие из некротизированной слизистой, фибрина и форменных элементов крови. Через некоторое время, как правило, присоединяется вторичная инфекция. Температура тела резко повышается. Иногда уже на вторые сутки заболевания может наступить смерть пораженного. Причина гибели (помимо общетоксического действия иприта) - развивающаяся бронхопневмония, перерастающая в гангрену легких. При вскрытии умерших людей выявляется гиперемия, изъязвление и некроз слизистой на всем протяжении дыхательных путей: в носовой полости, гортани, трахее, крупных бронхах. Слизистая оболочка грязно-серого цвета, пропитана фибрином и лейкоцитами, рыхло связана с подслизистой. В просвете мелких бронхов – гной, в легких – очаги бронхопневмонии, чередующиеся с эмфизематозными участками и участками ателектаза. При гибели в поздние сроки можно увидеть участки гнойного лизиса легочной ткани (абсцесс легких).

Даже при благоприятном исходе поражение дыхательной системы ипритом не заканчивается полным выздоровлением. У перенесших отравление наблюдаются хронические воспалительные процессы в дыхательных путях (преимущественно гипертрофического типа), рецидивирующие бронхопневмонии, бронхоэктатическая болезнь, эмфизема легких. Появляется предрасположенность к туберкулезу. Будучи, как и другие алкилирующие агенты, канцерогеном, иприт существенно увеличивает вероятность заболевание раком легких у лиц, перенесших отравление. 

Поражение глаз

Поражение глаз наблюдается при воздействии как парообразным, так и капельно-жидким ипритом. Глаза чрезвычайно чувствительны к токсиканту. Минимально действующая концентрация яда - 0,005 г/м3. При действии вещества в более высоких концентрациях развивается конъюнктивит. После скрытого периода (4 - 5 часов) проявляются явления раздражения: ощущение песка в глазах, чувство жжения и рези, светобоязнь, слезотечение, гиперемия и отек слизистой оболочки век. Патологический процесс полностью разрешается через 6-15 дней.

При воздействии вещества в более высокой концентрации или при длительной экспозиции в патологический процесс вовлекается роговая оболочка: все указанные выше симптомы выражены более интенсивно, отек усиливается, распространяется на кожу век, конъюнктива гиперемирована и окружает роговицу в виде отечного валика. Развивается помутнение роговицы, носящее поверхностный характер. Происходит воспаление мейбомиевых желез, края век склеиваются, образуются корочки. Формируются условия для развития вторичной инфекции. Наивысшего развития процесс достигает на 3 - 4 сутки: появляются признаки гнойного кератоконъюнктивита. В дальнейшем острые явления постепенно стихают. Поражение парообразным ипритом обычно достигают средней тяжести и локализуются в переднем отделе глаза. Прогноз, как правило, благоприятный, однако выздоровление может затянуться на 2 - 3 месяца.

Картина тяжелого поражения наблюдается при попадании жидкого иприта в глаз. Процесс протекает первоначально по типу серозного, а затем гнойно-некротического и гнойно-геморрагического воспаления. Скрытый период действия яда не превышает 3 часов. Процесс развивается относительно быстро, а выраженность уже описанных раннее изменений, существенно выше. Помутнение роговицы захватывает глубокие ее слои, воспаление приобретает характер паренхиматозного кератита. Края плотно сомкнутых век склеиваются. Обильно отделяемый секрет застаивается в конъюнктивальном мешке. С 3 - 4 суток присоединяется вторичная инфекция. Развивается язвенный блефарит. В случаях тяжелых поражений с присоединением вторичной инфекции возможно глубокое изъязвление роговицы вплоть до ее прободения. В воспалительный процесс тогда вовлекаются все среды глаза, развивается панофтальмит, в результате которого наступает гибель глаза. Разрушение ипритом окружающих глаз кожных покровов и других мягких тканей с последующим их рубцеванием также может привести к инвалидизации.

Повторное поражение глаз ипритом приводит к стойкой сенсибилизации. После перенесенного поражения глаз даже через несколько лет не может считаться полностью излеченным. Его сопротивляемость к разным патологическим агентам снижена, что способствует возникновению различных патологических состояний и рецидивирующих конъюнктивитов.

Поражение кожи

Поражение кожи развивается при воздействии ипритом, как в парообразном, так и капельно-жидком состоянии. Интенсивность поражения зависит от многих условий, наибольшее значение имеют агрегатное состояние токсиканта, продолжительность воздействия, температура и влажность воздуха, область поверхности кожи, подвергшейся заражению и т.д.

Основная масса яда всасывается через протоки потовых и сальных желез, волосяных фолликулов, но клеточные и соединительно-тканные элементы кожи также проходимы для иприта. Наиболее чувствительны места с нежной кожей и большим содержанием потовых протоков (область гениталий, подмышек, внутренняя поверхность бедер). Выраженные поражения кожи возникают и в местах плотного прилегания одежды (пояс, воротник).

Симптомы поражения кожи появляются после скрытого периода, продолжительность которого от 5 до 15 ч – в случае действия парообразного иприта и 4-6 ч – при попадании жидкого иприта. При воздействии паров ОВ развивающееся поражение носит распространенный характер, но менее выражено, чем поражение жидким ядом, площадь которого ограничена местом растекания капли по поверхности кожи.

В течение поражений кожи выделяют сменяющие друг друга стадии (они же степени тяжести поражения): I – эритематозная (появление разлитой эритемы, не исчезающей при надавливании); II – буллезная (появление мелких пузырей, сливающихся затем в один); III – язвенно-некротическая (появление изъязвлений на месте пузыря). Четко все три стадии бывают выражены лишь в случае воздействия иприта в капельно-жидком состоянии. При поражении парообразным веществом может наблюдаться развитие только эритемы, которая через неделю пропадает, а на ее месте длительное время сохраняется выраженная пигментация.

Эритема развивается на отечных тканях, сопровождается болезненностью, ощущением жара и зуда. Появляющиеся вслед за нею мелкие пузыри вначале располагаются по краям эритемы (“жемчужное ожерелье”), а затем сливаются в крупные пузыри. При буллезном поражении выделяют поверхностную и глубокую формы. При поверхностной форме процесс локализуется только в эпидермисе, сопровождается его отторжением и обнажением язвенной поверхности, представляющей собой верхние слои дермы. При глубокой форме поражения в патологический процесс вовлекаются как эпидермис, так и слой дермы.

В третьей стадии формируются чрезвычайно болезненные язвенно-некротические изменения кожи. Поражение характеризуется вялостью репаративных процессов. Развивается состояние парабиоза тканей. Ипритные язвы обычно осложняются присоединением вторичной инфекции. Заживление язв происходит крайне медленно, иногда до 2 месяцев. На месте язвы обычно остается рубец, окруженный пигментированной кожей.

У отравленных долгое время сохраняется повышенная чувствительность к иприту: при повторных кожных поражениях местная реакция на участке непосредственного нанесения яда значительно усиливается, а на участках бывших ранее поражений вновь формируются патологические изменения (явление реинфламации).

Поражение желудочно-кишечного тракта

Поражения желудочно-кишечного тракта наблюдается при попадании иприта внутрь с зараженной водой и пищей, при заглатывании зараженного ипритом содержимого ротовой полости, как сопутствующее, при тяжелых формах интоксикации, возникающих при любом способе поступления ОВ в организм (ингаляционно, через кожу и т.д.). Не исключено, что поражение стенки кишечника обусловлено выведением из организма токсичных промежуточных продуктов метаболизма вещества.

Токсическими дозами иприта для человека и экспериментальных животных при пищевых формах отравления являются 0,5 - 10 мг/кг. Попадание иприта в организм через желудочно-кишечный тракт (в действующих дозах) вызывает, как правило, тяжелую форму отравления, поскольку всасывание ОВ здесь происходит чрезвычайно интенсивно. Быстро развиваются, помимо местных, явления общерезорбтивного действия яда. Изолированное поражение пищеварительного тракта практически никогда не встречаются. Как правило, при этом страдают органы дыхания за счет ингаляции воздуха, проходящего через зараженную ротовую полость, и кожи вокруг рта.

Скрытый период действия яда составляет 1 - 3 часа. К концу периода появляется саливация, тошнота, рвота, боль в животе. Пораженный становится вялым, аппетит отсутствует, отмечается расстройство стула. При поступлении внутрь иприта в малых дозах поражение дальше желудка не распространяется. При этом явления ограничиваются описанными выше признаками. Выздоровление наступает в течение недели.

При приеме внутрь больших доз вещества развивается тяжелое поражение всех отделов пищеварительного тракта. К указанным выше симптомам присоединяются признаки, обусловленные некротическим изменением слизистой оболочки рта, глотки, кишечника. Отмечается болезненность по всему животу, частые поносы жидкими дегтеобразными массами, что указывает на геморрагический характер развивающегося патологического процесса.

К числу последствий тяжелого пищевого отравления ипритом относятся рубцовые изменения стенки пищевода и желудка, стенозирование пищевода.

Резорбтивное действие

При всасывании иприта во внутренние среды организма развиваются симптомы общей интоксикации, свидетельствующие об универсальном характере повреждающего действия яда. Ведущими являются изменения со стороны системы крови, нервной системы, сердечно-сосудистой системы и обмена веществ.

Изменения в крови при отравлении ипритом обусловлены, с одной стороны, непосредственным действием на клетки костного мозга и зрелые форменные элементы, с другой - общим развитием патологического процесса в организме отравленного. При отравлении легкой и средней степени тяжести изменения в крови бывают непостоянны и выражены слабо. В случае тяжелых отравлений изменения постоянны и носят закономерный характер. Динамика нарушений со стороны системы крови напоминает картину, наблюдаемую при поражении человека и экспериментальных животных ионизирующим излучением, поэтому иприты (как сернистый, так и азотистый) иногда называют “радиомиметиками” (т.е. воспроизводящими эффекты действия радиации).

При отравлении большими дозами иприта изменения крови появляются уже в первые часы интоксикации (2 - 4 часа). Со стороны красной крови - некоторое увеличение числа эритроцитов, вследствие развивающегося сгущения крови (гемолиз не развивается), со стороны белой крови - гиперлейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево до палочкоядерных или юных форм. К концу первых суток существенно увеличивается количество сегментоядерных нейтрофилов в крови. Количество эозинофилов и базофилов в это время снижается (вплоть до полного исчезновения). Одновременно уменьшается количество моноцитов и лимфоцитов (моноцито- и лимфопения). Начиная со вторых суток сгущение крови прекращается, количество эритроцитов в крови уменьшается. Анемизация в дальнейшем чрезвычайно медленно прогрессирует. Лейкопения со вторых суток быстро нарастает и в крайне тяжелых случаях (на 4 - 5 сутки после отравления) переходит в алейкию. Одновременно развивается тромбоцитопения. В ядрах палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, циркулирующих в крови наблюдаются признаки дегенеративных изменений: пикноз ядра, хроматинолиз, гиперсегментоз, вакуолизация, фрагментация. Наличие выраженной лейкопении при отравлении является плохим прогностическим признаком и при крайне тяжелом отравлении сохраняется до наступления смерти. Если смертельный исход не наступил отмечается довольно быстрое увеличение числа лейкоцитов в крови. Как в клинике, так и в эксперименте показано, что при отравлении ипритами (а особенно азотистым ипритом) резко нарушаются процессы размножения и созревания клеток костного мозга. Размножение клеток приостанавливается на стадии промиэлоцитов. Отношение количества промиэлоцитов, миэлоцитов и юных форм к количеству палочко- и сегментоядерных лейкоцитов (индекс созревания гранулоцитов - в норме 0,8 - 0,9) достигает 38. Количество миэлоидных элементов в пробах костного мозга резко уменьшается, значительно увеличивается количество ретикуло-эндотелиальных клеток (аплазия костного мозга). Развивается атрофия лимфоидной ткани. В селезенке и лимфатических узлах - резко выраженный склероз. Важнейшим результатом поражения системы крови является мощное иммуносупрессивное действие ипритов, подавляющее как клеточный, так и гуморальный компонент иммунной системы организма.

При выздоровлении сначала наступает регенерация элементов костного мозга, а затем лимфоидной ткани. Относительно быстро нормализуется количество лейкоцитов в периферической крови, реактивность гемопоэза восстанавливается полностью.

При затяжном течении несмертельного поражения ипритом изменения гемограммы в целом соответствует описанным выше, но имеет свои особенности. Так, в поздние сроки болезни довольно отчетливо проявляются признаки анемии, нарушения со стороны белой крови непостоянны и во многом определяются особенностями течения патологии других органов и систем.

Нарушения со стороны нервной системы обусловлено непосредственным действием на ее структурные элементы самого иприта и токсичных продуктов его метаболизма, биологически активных веществ, поступающих в кровь при деструкции клеточных элементов поврежденных ипритом тканей, а также патологической импульсацией из очагов альтерации покровных тканей. Выраженность нарушений определяется степенью тяжести интоксикации. К числу ранних проявлений относятся общая вялость пораженных, жалобы на головную боль, головокружение, сонливость, апатия. Степень угнетения ЦНС пропорциональна дозе попавшего в организм иприта. Поражения средней степени тяжести и длительно текущая тяжелая интоксикация проходят на фоне выраженного угнетения возбудимости и лабильности нервной ткани. У лиц перенесших острое отравление регрессия астении проходит медленно, пораженные на долго лишаются возможности заниматься полноценным умственным и физическим трудом (Ю.В. Другов). Н.Н. Савицкий и др. наблюдали у пораженных развитие парезов, параличей, невритов, стойкое нарушение памяти, затруднение мышления, расстройство сна и т.д.

При попадании в организм очень больших количеств сернистого иприта (летальные поражения) и при отравлении (в эксперименте на животных) азотистым ипритом выявляется психомоторное возбуждение, судорожное действие ядов. Первоначально наблюдается сокращение отдельных групп мышц, начиная с жевательной мускулатуры, мышц головы и шеи. Затем в процесс вовлекаются мышцы туловища и конечностей. Приступы носят характер эпилептических припадков, но с преобладанием клонических компонентов. Азотистый иприт обладает значительно более выраженным возбуждающим действием на ЦНС, чем сернистый. Одновременно с поражением центральной нервной системы выявляются признаки действия вещества на вегетативную нервную систему и прежде всего на парасимпатический ее отдел. Эффекты развиваются в две стадии. Сначала наблюдаются признаки возбуждения холинэргических структур (саливация, слезотечение, брадикардия и др.), затем проявляется достаточно стойкое холинолитическое действие ядов. Азотистый иприт, кроме того, обладает слабым симпатолитическим и антигистаминным действием.

В основе действия ипритов на нервную ткань лежат сложные механизмы, отчасти обусловленные их цитотоксическим действием на нейроны (характерны вакуолизация и лизис нервных клеток, пикноз ядер - признаки токсической энцефалопатии), отчасти синаптической активностью. Так, в эксперименте показано мускарино- и никатиноподобное действие ядов. У веществ выявляется антихолинэстеразная активность и способность к  прямому взаимодействию с холинорецепторами (сначала их возбуждение, а затем блокада).          

Расстройства сердечно-сосудистой системы проявляются рано наступающим снижением артериального давления, вследствие расширения периферических сосудов. При тяжелых интоксикациях (в эксперименте) кровяное давление начинает литически падать до низких цифр; острая гибель животных происходит на фоне развившегося коллапса. По данным А.И. Черкеса в основе эффекта лежит парализующее влияние иприта на сосуды (паралич прекапиляров). Действие ипритов на сердце обусловлено влиянием вещества на систему блуждающего нерва. Первоначальное холиномиметическое действие сменяется холинолитическим (брадикардия, аритмия, сменяющаяся тахикардией).

Одной из характерных особенностей действия иприта является глубокое нарушение обмена веществ, в результате которого у лиц, перенесших интоксикацию развивается истощение, описываемое как постипритная кахексия. Нарушаются все виды обмена, но главным образом страдает белковый обмен: синтетические процесс замедляются, увеличивается выделение продуктов распада белка, в моче повышается содержание азота, креатинина, фосфатов. Нарушения обмена веществ плохо поддаются лечению и могут служить причиной гибели пораженных. 

Канцерогенез

В настоящее время в экспериментах на животных продемонстрировано мутагенное, канцерогенное и тератогенное действие ипритов. Эти данные согласуются с результатами наблюдений над людьми, имевшими контакт с веществом. Так, по данным ВОЗ (1972), у рабочих, занятых на промышленных предприятиях, где они постоянно подвергаются воздействию иприта (как сернистого, так и азотистых), в 10 раз чаще развиваются опухоли легкого, чем у людей других профессий. Анализ историй болезни 1267 британских бывших военнослужащих (пенсионеров), подвергшихся в первой мировой войне отравлению ипритом, показал, что через 15 лет после воздействия  среди них случаи смерти от рака легких были в два раза чаще, чем у неотравленных людей того же возраста.

Механизм токсического действия

Как указывалось выше, действуя в высоких дозах, иприты (сернистый и азотистый), при резорбции, нарушают механизмы проведения нервных импульсов в синапсах (главным образом холинэргических) центральной нервной системы и на периферии. Этим, отчасти, объясняются эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы (коллапс, брадикардия) или мозга (угнетение высшей нервной деятельности, судороги и т.д.). В последнее время появилась информация о способности ипритов вызывать индукцию и повышать активность NO-синтетазы. Поскольку установлено, что оксид азота является активным регулятором тонуса стенки сосудов и функционального состояния нервных клеток, влиянием на обмен NO также можно отчасти объяснить развивающиеся сосудистые реакции и нарушения со стороны нервной системы.

Тем не менее основным является цитотоксическое действие ипритов, лежащее в основе большинства патологических процессов развивающихся как на месте аппликации ядов, так и после их поступления во внутренние среды организма. Механизмы цитотоксичности ОВ сложны, многообразны и до конца не выяснены.

Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежуточные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вызывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мишенями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношение ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т.д. Однако особое значение придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК) - формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (вещества, повреждающий генетический код).

В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образование ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аденином, гуанином).

Рисунок 36. Взаимодействие аденозина с ипритом

Поскольку иприт обладает двумя функциональными группами, за счет которых осуществляется атака на нуклеофильные группы оснований (рис. 36), возможно “сшивание” комплементарных нитей двойной спирали ДНК (Папирмейстер и соавт. 1993). Уже эта реакция повреждает генетический код клеток, нарушает процессы редупликации и транскрипции, лежащие в основе синтеза белка и клеточного деления. Показано, что иприт блокирует клеточный цикл митоза обратимо в фазе G2M (синтез компонентов клеточных структур, участвующих в процессе деления клеток, например тубулина) и необратимо в фазе G1S (этап утилизации пуриновых и пиримидиновых оснований и синтеза ДНК). Тем не менее алкилирование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводящих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели. Как установлено, поврежденные участки ДНК подвергаются депуринизации (отщеплению алкилированных пуриновых оснований от молекулы), а затем депуринизированные участки под влиянием эндонуклеаз “вырезаются” из структуры нитей нуклеиновых кислот. Появление в ядре фрагментов ДНК активирует ферменты репарации этих макромолекул и, в частности, поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразу (ПАФРП). Этот энзим участвует в синтезе новых фрагментов ДНК и встраивании их на место поврежденных участков. Поскольку при действии ипритов на клетки повреждаются смежные участки комплементарных нитей ДНК, в процессе репарации возможны грубые ошибки. Иными словами генетический код клетки полностью не восстанавливается. Как известно субстратом ПАФРП является никатинамидадениндинуклеотид (НАД), активно потребляемый в ходе репаративных процессов. Истощение этого субстрата (in vitro  наблюдается уже через 2 часа после воздействия иприта на культуру клеток) сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уровень АТФ. Это в свою очередь приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция. По данным Гросса и Смитта (1993) концентрация Са2+ в клетках, обработанных ипритом, резко увеличивается, что является пусковым механизмом каскада патологических реакций, приводящих поврежденную клетку к гибели (см. раздел “Общие механизмы цитотоксичности”). В эксперименте показано, что добавление к культуре лимфоцитов ингибиторов поли(аденозиндифосфорибозо)полимеразы (никатинамида, 3-аминобензамида) повышает резистентность клеток к иприту.

Представленные сведения объясняют, почему наибольшей чувствительностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых активно размножаются (клетки эпидермиса, эпителия желудочно-кишечного тракта, костного мозга и т.д.). Именно здесь нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата быстро приводит к пагубным последствиям: приостанавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выполняющих барьерные, трофические, транспортные и иные функции.

Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метаболизмом ксенобиотика в клетках. Полагают, что в реакцию алкилирования биологических субстратов (в том числе и ДНК) вступает не сам иприт, а активные промежуточные продукты его метаболизма. Образование активных метаболитов, как указывалось, проходит при участии микросомальных монооксигеназ. Во второй фазе биопревращения иприта реактивные метаболиты вступают в реакцию конъюгации с глутатионом и детоксицируются. Такой характер превращения токсиканта создает условия для инициации свободнорадикальных процессов в клетке, во-первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты. Значительное снижение уровня глутатиона в клетках после воздействия иприта и активация в них перекисного окисления липидов показаны в эксперименте (Уитфилд, 1987). Активация свободнорадикальных процессов - важный механизм повреждения клеток ксенобиотиками (см. раздел “Общие механизмы цитотоксичности”).

Результатом цитотоксического действия ипритов является инициация ряда патохимических процессов, играющих существенную роль в патогенезе интоксикации веществами. Так установлено, что под влиянием этих ядов нарушается обмен “медиаторов” воспалительной реакции - цитокинов (эндогенных регуляторов клеточного роста и активности), о чем свидетельствует изменение их уровня в крови и пораженных тканях. Имеются данные о снижении под влиянием иприта продукции интерлейкина IL-1α и увеличении продукции IL-6, IL-8. Продукция интерлейкина IL-1β и фактора некроза опухоли (ТNF-α) не изменяется. Дисбаланс в продукции цитокинов может существенно влиять на процесс развития воспалительной реакции, вызванной ипритами. Этим, вероятно, можно объяснить вялость течения патологических изменений, скудость клеточных реакций, слабость репаративных механизмов.     

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о чрезвычайно сложном механизме действия ипритов на организм, выяснение которого чрезвычайно важно для понимания явления цитотоксичности в целом.   

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты  органов дыхания) в зоне химического заражения;

- участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

- обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

- проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения; 

- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

- своевременное выявление пораженных;

- оказания первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим

- подготовка и проведение эвакуации

Медицинские средства защиты и порядок их использования

После проведения санитарной обработки целесообразно применение средств, направленных на дальнейшее обезвреживание ОВ, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта, и препаратов, облегчающих состояние пораженных. 

Для дегазации иприта на коже человека рекомендуется применение 2 - 5% водных растворов хлораминов (монохлорамин Б и дихлорамин Б) или 5 - 15% спиртовых растворов этих веществ. Особенностью хлораминов является их способность “догонять” иприт всосавшийся в толщу кожи и дегазировать его. Также для дегазации иприта на коже могут применяться растворы соды, аммиака, едкого натра, марганцевокислого калия, перекиси водорода. В случае сильного зуда, сопровождающего ипритную эритему можно смазывать пораженные участки кожи 5% раствором ментола.

Для обработки слизистых глаз применяют 1 - 2% растворы двууглекислой соды или борной кислоты, 0,25 - 0,5% водные растворы монохлорамина, 0,02% раствор марганцевокислого калия. При резкой отечности век и явлениях конъюнктивита делают примочки из 2% раствора хлорида кальция или содового раствора. При светобоязни - вводят 1 - 2 капли 0,5% раствора пилокарпина; при сильных болях в конъюнктивальный мешок вводят 0,25 - 0,5% раствор дикаина или 2% раствор новокаина с адреналином.  

Для обработки верхних дыхательных путей делают промывание носа и полоскание рта и глотки 0,5% раствором хлорамина, 2% раствором соды или 0,1 - 0,05% раствором марганцевокислого калия. При кашле назначают противокашлевые средства тип кодеина, дионина.

В случае попадания иприта в желудок необходимо вызвать рвоту и промыть желудок. Хорошие результаты дает промывание желудка 0,05% раствором марганцевокислого калия. Целесообразно ввести в желудок активированный уголь (25 г угля на 100 мл воды).

Для уменьшения явлений общерезорбтивного действия ядов рекомендуют внутривенное введение 30% раствора гипосульфита натрия в количестве 10 - 15 мл. При явлениях возбуждения центральной нервной системы рекомендуют седативные средства из группы производных барбитуровой кислоты или бензодиазепина в обычных дозах.   

Изучается возможность использования в качестве средств защиты ингибиторов NO-синтетазы (метиловый эфир L-нитроаргинина) (Соейер и соавт., 1996),  антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, глутатион и т.д.), ингибиторов  поли-АДФ-рибозилирования (никатинамида, бензамида и др.) (Иорик и сотр., 1991). Однако эффективность испытанных препаратов этих групп оказалась невысокой.

11.1.2. Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК

В настоящее время, с целью создания эффективных противоопухолевых препаратов, активно изучается группа полипептидных токсинов высших растений, действие которых обусловлено, как принято считать, ингибированием синтеза белка в клетках млекопитающих. К ним относятся - абрин, модецин, кротин, рицин и др. - вещества, сходные по молекулярной массе, структуре и характеру биологического действия.

Одним из наиболее изученных и токсичных представителей группы является рицин, рассматривавшийся ранее на предмет возможности использования в качестве боевого отравляющего вещества (В.В. Мясников, 1989; Курочкин и соавт., 1994). 

11.1.2.1. Рицин

Рицин в большом количестве содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L) (до 3%), откуда его и извлекают методом экстракции.

Физико-химические свойства. Токсичность

Рицин - относится к классу лектинов - растительных гликопротеидов, in vitro агглютинирующих клетки млекопитающих в результате избирательного связывания с углеводными компонентами поверхности клеточной мембраны. Белок этот состоит из двух полипептидных цепей, соединенных дисульфидной связью. А-цепь состоит из 265 аминокислот и 6 углеводных фрагментов. Молекулярная  масса  А-цепи - 32000 дальтон. В-цепь рицина состоит из 260 аминокислот, фрагментов глюкозамина и маннозы.  Молекулярная масса В-цепи равна 34000 дальтон.

Очищенный рицин представляет собой белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Вещество малоустойчиво в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.

Рицин токсичен  для  большинства видов теплокровных животных. Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг. При ингаляции мелкодисперсного аэрозоля его токсичность значительно выше. Через неповрежденную кожу рицин не оказывает токсического действия.

Токсикокинетика

Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалических барьер проникает плохо. Значительная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия, различных органов и тканей. Время пребывания несвязанной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.

Основные проявления интоксикации

Сведения о токсическом действии рицина скудны. Они получены, главным образом, при изучении случаев отравления людей клещевиной, а также в экспериментах на лабораторных животных. Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки - трое после попадания вещества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорбтивного действия, в основе которого лежит цитотоксический и цитостатический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с которыми вещество вступает в контакт.

При заглатывании семян клещевины животными или людьми через 10-12  часов или позднее появляются признаки сильного раздражение желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развивается лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, артериальное давление падает, пульс частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые - третьи сутки) наблюдаются судорожный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуминурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи, вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2 - 7 сутки. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподинамией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, поносом, истощением.

Описан случай имплантации  частиц  бобов  клещевины  под кожу голени с целью умышленного членовредительства. Через 12-24 час у отравленного наблюдался сильный озноб, повышение температуры тела до 39-410С, сильная головная боль и общая слабость. Через 7 суток на месте введения образовалась глубокая, болезненная язва, не заживавшая более 2 лет. 

Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших наблюдается слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т.д. При попадании порошкообразного рицина в глаза развивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофтальмит.

Характерно аллергизирующее действие рицина. Человек, однажды подвергшийся действию пыли, содержащей вещество, становится чувствительным к ничтожным количествам токсиканта. 

В эксперименте установлена высокая ингаляционная токсичность рицина. При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развивается тяжелое острое воспаление слизистой дыхательных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся некрозом легочной ткани.

Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспериментальным животным проявляется выраженным нарушением проницаемости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивными процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных животных обнаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выраженный геморрагический гастроэнтероколит, кровоизлияния во внутренние органы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежит повреждение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.

У крыс, отравленных рицином, уже в первые часы после воздействия наблюдаются морфологические признаки активации ретикуло-эндотелиальных элементов печени в виде их гипертрофии и гиперплазии, затем отмечаются некротические изменения синусных клеток, а затем жировое перерождение и некроз гепатоцитов. Участки некроза располагаются как в центральных, так и в периферических отделах печеночных долек. В почках - в выделительных канальцах первого и второго порядка выражена дистрофия эпителия. В сердечной мышце выявляются признаки острого очагового миокардита.

В крови отравленных лабораторных животных (на 3-20 сутки) отмечается умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена  в  крови, активируется система превращения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеминированного внутрисосудистого свертывание крови.

Механизм токсического действия

Всю совокупность токсических процессов, развивающихся при поражении рицином, можно объяснить повреждением клеток различных органов и тканей.  В токсическом действии рицина на клетки можно выделить три периода: фиксации токсина на мембране клеток, проникновения в клетку, повреждения клетки.

Фиксация рицина на мембране клеток осуществляется путем взаимодействия   В-цепи молекулы с рецепторами, активно связывающими лектины. Центры,  связывания, имеются в клетках различных типов, однако количество таких центров на поверхности мембран различных клеток неодинаково. Этим объясняется и неодинаковая чувствительность различных клеточных популяций к токсиканту. Так, в опытах in vitro установлено, что у лимфоцитов и некоторых других соматических клеток количество участков связывания рицина достигает 106 - 108 на клетку, у эритроцитов - значительно меньше. Связывание токсина клетками in vitro существенно блокируется лактозой.

Проникновение токсина, фиксировавшегося на поверхности мембраны в клетку, осуществляется путем эндоцитоза. Вещества, усиливающие проницаемость биологических мембран (нигерицин) in vitro в несколько раз увеличивают цитотоксическое действие рицина. Внутри клетки молекула токсина разрушается с высвобождением А-цепи, которая и оказывает повреждающее действие.

Основной “точкой приложения” А-цепи рицина являются рибосомы, а именно их 60-S (большие) субъединицы. Как известно процесс трансляции - синтез полипептидных цепей на матрице информационной РНК согласно генетическому коду, осуществляется преимущественно на рибосомах сложным комплексом макромолекул. Этот комплекс, помимо рибосомальных макромолекул, включает: информационные РНК, транспортные РНК, аминоацил-тРНК-синтетазы, а также белковые факторы инициации (начала) синтеза, элонгации (удлинения) полипептидной цепи, терминации (окончания) процесса. Рицин связывается с рибосомами в той их области, где последние взаимодействуют с факторами элонгации (ФЭ-1 и ФЭ-2). В результате удлинение формируемых на рибосомах полипептидных цепей прекращается - нарушается синтез белка в клетке и она погибает. Синергистами токсического действия рицина являются ингибиторы синтеза белка с иными механизмами повреждающего действия, в частности, актиномицин Д, который нарушает процесс транскрипции (ДНК-зависимый синтеза информационной РНК в клетках), задерживая продвижение РНК-полимеразы вдоль цепи ДНК.

По некоторым данным рицин выводит из строя эндогенные ингибиторы протеолиза в клетках, активирует протеолитические процессы, инициируя разрушение клеточных белков, что также приводит к гибели клеток.

Рицин, как и другие лектины, действуя в малых дозах, является сильным митогеном, активирующим клеточное деление и, в частности, пролиферацию популяции Т-лимфоцитов в организме. Не исключено, что повреждение клеток органов и тканей, наблюдаемое при отравлении, может быть также следствием атаки на них активированных Т-киллеров, других фагоцитирующих элементов иммунной системы.  

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты  органов дыхания) в зоне химического заражения;

- участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

- обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

- своевременное выявление пораженных;

- оказания первой и доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим

- подготовка и проведение эвакуации

Медицинские средства защиты

Помощь пораженным оказывается по общим правилам с использованием этиотропных и патогенетических средств терапии состояний, развивающихся после воздействия яда (см. раздел “Общие принципы оказание первой, доврачебной и первой врачебной помощи при острых поражениях ОВТВ”). Для ослабления местного действия рицина на догоспитальном этапе пораженным необходимо тщательно промыть глаза, обработать слизистые оболочки носоглотки и полости рта водой, раствором соды или физиологическим раствором. При пероральном отравлении с целью оказания помощи показано промывание желудка. При болях в глазах, по ходу желудочно-кишечного тракта показано назначение местных анестетиков. Поскольку токсический процесс развивается медленно имеется резерв времени для эвакуации пораженных в специализированные лечебные учреждения.

Специальные табельные средства медицинской защиты отсутствуют. Существует теоретическая возможность разработки таких средств. Поскольку рицин является полным антигеном возможно создание специфических антитоксических сывороток. Использование таких препаратов с профилактической целью могло бы оказывать защитное действие. Однако их лечебное применение будет затруднено, так как рицин быстро элиминируется из крови отравленных.

11.2. Тиоловые яды

К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру большого количества биологических молекул, среди которых структурные белки, энзимы, нуклеиновые кислоты, регуляторы биологической активности и т.д. В частности к числу ферментов, содержащих сульфгидрильные группы относятся: гидролазы (амилаза, липаза, холинэстераза, уреаза и др.), оксидоредуктазы (алкогольдегидрогеназа, аминоксидазы, дегидрогеназы яблочной, янтарной, олеиновой кислот и др.), фосфатазы (аденозинтрифосфатаза, миокиназа, креатинфосфокиназа, гексокиназа и др.), ферменты антирадикальной защиты клетки (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза, каталаза). Рибосомы клеток млекопитающего содержат около 120 сульфгидрильных групп, причем примерно половина из них имеет функциональное значение для осуществления белкового синтеза. Гормоны полипептидной структуры, такие как инсулин и глюкагон, также содержат сульфгидрильные группы в молекулах и т.д.

Образование комплекса  токсиканта с SH-группами биомолекул сопровождается их повреждением, нарушением функции, что и инициирует развитие токсического процесса.

К числу тиоловых ядов, прежде всего, относятся металлы: мышьяк, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий и их многочисленные соединения. Сродство различных тоиловых ядов к разным соединениям, содержащим SH-группы, неодинаково. Неодинакова и токсикокинетика ядов. Этим объясняются различия токсичности веществ и особенности формирующегося токсического процесса. Среди веществ рассматриваемой группы для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.

11.2.1. Соединения мышьяка

Мышьяксодержащие вещества широко используются в медицине, а также в качестве пестицидов (инсектицидов и гербицидов), осушителей в производстве изделий из хлопка, консервантов древесины, пищевых добавок в рацион некоторых животных и т.д. Хотя случаи массовых интоксикаций соединениями мышьяка в настоящее время редки, сохраняется потенциальная возможность таких инцидентов. Так, в Японии (1972 г) более 12 тысяч детей получили отравление консервированным молоком, зараженным мышьяком. Случай привел к гибели 130 человек. Широкое применение мышьяксодержащих веществ в хозяйственной деятельности, их доступность, делают возможным их применение с террористическими целями.

На основе мышьяка в начале ХХ века были созданы высокотоксичные боевые отравляющие вещества, запасы которых в настоящее время подлежат уничтожению.

Общая характеристика

Мышьяк (As) - переходный элемент V группы периодической системы, металлоид, атомный номер 33, атомная масса 74,9. В природе встречается в виде минералов: ауропигмент (As2O3), реальгар (As4S4), арсенопирит (FeAsS), примесей к рудам различных металлов. Способен взаимодействовать с углеродом, водородом, кислородом, хлором, серой и образовывать многочисленные соединения.

По особенностям строения и биологической активности соединения мышьяка подразделяют на 3 основные группы:

а) неорганические соединения;

б) органические соединения;

в) арсин (AsH3).

К настоящему времени синтезировано более 6000 неорганических и органических соединений мышьяка. В группе неорганических соединений выделяют соединения трехвалентного (As+3 - арсениты) (триоксид мышьяка, арсенит натрия, трихлорид мышьяка и т.д.) и пятивалентного (As+5 - арсенаты) мышьяка (пятиокись мышьяка, мышьяковая кислота и т.д.).

Среди органических соединениях также различают вещества, в которых мышьяк может находиться в трех- и пятивалентном состоянии. Кроме того, выделяют алкильные и арильные органические производные этого элемента (рис.  37). К числу наиболее опасных органических соединений трехвалентного мышьяка относятся хлорсодержащие алкильные производные - метилдихлоарсин, этилдихлорарсин, дихлорвинилхлорарсин, трихлорвиниларсин и β-хлорвинилдихлорарсин - известное боевое отравляющее вещество кожно-нарывного действия (люизит). Арильные производные трехвалентного мышьяка, представляющие интерес для военной медицины, это, прежде всего вещества, раздражающие носоглотку, например адамсит (фенарсазинхлорид) - боевое отравляющее вещество (смотри раздел “ОВТВ раздражающего действия”).

Представителями группы органических производных пятивалентного мышьяка являются, в частности,  метиларсоновая кислота, диметиларсиновая кислота (какодиловая кислота). Последнее вещество входило в состав “голубой жидкости”, применявшейся американскими войсками в период Вьетнамской войны (70-е годы ХХ века) в качестве фитотоксиканта.

Рисунок 37. Некоторые представители мышьякорганических соединений

Некоторые соединения мышьяка обладают высокой биологической активностью при местном и резорбтивном действии на организм. При резорбции наиболее токсичными являются арсин (AsH3 - см. раздел “ОВТВ общеядовитого действия”), хлорсодержащие органические соединения трехвалентного металла (люизит, этилдихлорарсин и др.), а также неорганические соединения трехвалентного мышьяка (арсенит натрия, триоксид мышьяка). Менее токсичны неорганические соединения пятивалентного мышьяка (арсенат натрия, пятиокись мышьяка). Органические соединения пятивалентного мышьяка (какодиловая кислота, метиларсоновая ксилота и др.) по большей части относятся к числу малотоксичных соединений. 

При местном действии наивысшей активностью обладает люизит (вызывает воспалительные изменения покровных тканей) и ароматические производные трехвалентного мышьяка (адамсит - раздражающее действие на слизистые оболочки глаз и дыхательных путей).

Токсические процессы, развивающиеся в результате острого действия неорганических соединений мышьяка и металлорганических соединений, имеют существенные особенности.

11.2.1.1. Неорганические соединения мышьяка

Арсенит натрия (NaAsO2)

Хотя достаточно высокой токсичностью обладают все соединения мышьяка в качестве диверсионных агентов наибольшую опасность представляют триоксид мышьяка (As2O3), мышьяковистая кислота (НAsO2) и ее соли, в частности арсенит натрия. Токсичность неорганических соединений существенно зависит от их способности растворяться в воде. Так, водорастворимый арсенит натрия примерно в 10 раз более токсичен, чем хуже растворимый в воде оксид металла.

Арсенит натрия (NaAsO2) - белый порошок, умеренно растворимый в воде. Достаточно стоек при хранении. Для людей смертельное количество вещества при приеме через рот составляет 30 - 120 мг. Смертельной дозой для человека может оказаться 200 мг триоксида As (As2О3).

Токсикокинетика

Около 90% попавшего в желудочно-кишечный тракт вещества абсорбируется. В виде аэрозоля возможно проникновение арсенита натрия через легкие.

После поступления в кровь вещество довольно быстро перераспределяется в органы и ткани (в крови неотравленных людей содержание мышьяка находится в пределах 0,002 - 0,007 мг/л). Наивысшие концентрации металла в тканях отмечаются через час после внутривенного введения арсенита натрия экспериментальным животным. Наибольшее его количество определяется в печени, почках, коже (в последующем в её придатках - ногтях, волосах), легких и селезенке. Металл проникает через гематоэнцефалический барьер, однако концентрация его в головном мозге ниже, чем в других органах.

В большинстве органов содержание металла быстро падает (за 48 часов - в 10 - 60 раз). Исключение составляет кожа, где и через двое суток определяется большое количество мышьяка (до 30% от максимального уровня). Высокое сродство металла к коже и её придаткам объясняют большим содержанием сульфгидрильных белков (в частности кератина), с которыми As образует прочный комплекс.  

Выделение As осуществляется главным образом с мочой. Скорость экскреции достаточно высока - в первые сутки выделяется до 30 - 50% введенного количества, более 80% - в течение 2,5 суток. Перед экскрецией As подвергается реакции метилирования. Большая его часть выводится из организма в форме монометиларсоновой и диметиларсиновой кислот.

У лабораторных животных (обезьяны) через 1 - 2 дня после введения соединений трехвалентного мышьяка в крови обнаруживали менее 1% от введенной дозы. В этот период уровень металла в цельной крови в 2 - 7 раз выше, чем в плазме.

В норме мышьяк определяется в моче в количестве 0,01-0,15 мг/л.

Основные проявления острой интоксикации

Острое пероральное отравление мышьяком сопровождается поражением желудочно-кишечного тракта, нервной системы, сердечно-сосудистой системы, системы крови, почек, печени.

При приеме через рот очень больших доз токсиканта развивается так называемая “паралитическая форма” отравления. Уже через несколько минут после воздействия яда появляются тошнота, рвота, боли в животе, профузный понос. Затем присоединяются болезненные тонические судороги, кожа приобретает цианотичный оттенок. Через несколько часов возможен смертельный исход на фоне полной утраты сознания, расслабления мускулатуры тела, глубокого коллапса. 

Чаще острое отравление характеризуется признаками тяжелого гастроэнтерита с постепенным развитием клиники. Первые симптомы появляются через полчаса - час после приема яда. Если мышьяк содержится в большом количестве пищи, начало заболевания может быть еще более отсрочено. Картина развивающегося отравления напоминает холеру. Основные симптомы поражения: чесночный или металлический привкус во рту, сухость и жжение слизистой губ и полости рта, сильная жажда, тошнота, дисфагия, боли в животе, рвота. Если в течение нескольких часов рвота не прекращается в рвотных массах появляются следы крови. По прошествии нескольких часов (как правило около суток) присоединяется сильный понос, гематомезис. Развиваются признаки обезвоживания организма, гиповолемия, падение артериального давления, нарушение электролитного баланса. Сознание спутано, состояние напоминает делирий. На ЭКГ регистрируются тахикардия, удлинение интервала QT, изменение зубца Т, желудочковая фибрилляция.

Количество отделяемой мочи снижается, в моче определяется белок, а через 2 - 3 суток и кровь. В крови выявляются лейкопения, нормо- и микроцитарная анемия, тромбоцитопения и т.д. Возможно развитие гемолиза.

Проявления острой несмертельной интоксикации неорганическими соединениями мышьяка представлены на таблице 34. Спустя несколько недель после воздействия мышька иногда развивается отсроченная нейропатия.   

Таблица 34.

Проявления острого отравления мышьяквистокислым натрием

11.2.1.2. Галогенированные алифатические арсины

Важнейшими представителями ОВТВ из группы органических производных мышьяка являются галогенированные алифатические арсины, такие как метил-, этилдихлорарсины, дихлорвинилхлорарсин и др. По своим токсическим свойствами эти вещества достаточно близки. Типичным представителем группы является боевое отравляющее вещество, относимое к группе “кожно-нарывных”,  β-хлорвинилдихлорарсин (люизит).

Люизит

Люизит синтезирован в 1917 г. американским химиком Льюисом и независимо от него немецким химиком Виландом.

Физико-химические свойства. Токсичность

Свежеперегнанный люизит – бесцветная, умеренно летучая жидкость; при хранении через некоторое время приобретает темную окраску с фиолетовым оттенком. Запах люизита напоминает запах растертых листьев герани. Температура кипения +196,40С, температура замерзания –44,70С. Относительная плотность паров люизита по воздуху равна 7,2. Люизит хорошо растворяется в органических растворителях, в жирах, смазках, впитывается в резину, лакокрасочные покрытия, пористые материалы. Вещество примерно в 2 раза тяжелее воды, в которой оно растворяется плохо (не более 0,05%). Растворившийся в воде люизит довольно быстро гидролизуется с образованием хлорвиниларсеноксида, уступающего по токсичности исходному агенту. Слабые щелочи ускоряют гидролиз. Люизит легко окисляется всеми окислителями (йодом, перекисью водорода, хлораминами и т.д.) с образованием малотоксичной хлорвинилмышьяковой кислоты.

Попавший в окружающую среду люизит формирует зоны стойкого химического заражения. В зависимости от погодных условий вещество сохраняется на местности от суток (дождливая, теплая погода) до месяца (холодное время года).

Люизит в парообразном состоянии уже в концентрации 0,002 г/м3 вызывает раздражение глаз. LCt50 вещества при ингаляции составляет примерно 1,2 - 1,5 г мин/м3 при действии через кожу - около 100 г мин/м3. Повреждающая глаз токсодоза паров люизита составляет менее 0,3 г мин/м3, кожи - более 1,5 г мин/м3. При попадании люизита в желудочно-кишечный тракт смертельная доза для человека составляет 2 - 10 мг/кг.

Токсикокинетика

Благодаря высокой растворимости в липидах люизит сравнительно быстро всасывается через кожу и слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта в кровь и ею разносится по органам и тканям организма. Вещество легко преодолевает гисто-гематические барьеры, и проникает внутрь клеток через клеточные мембраны.

Спонтанно и при участии ферментативных систем вещество подвергается гидролизу, окислению, дегалогенированию, даелкилированию. В результате образуются многочисленные мышьяк-содержащие метаболиты, выделяющиеся из организма со скоростью выделения неорганических соединений металла (см. выше).

Основные проявления интоксикации

Клиника поражения люизитом складывается из местного и резорбтивного действия яда. Местное действие характеризуется воспалительно-некротическими изменениями и явлением раздражения тканей на месте аппликации. Резорбтивное действие проявляется нарушением пластического и энергетического обмена в органах и тканях, структурными изменениями и гибелью клеток, с которыми взаимодействует токсикант (сосудистая система, нервная система, паренхиматозные органы).

Поражение органов дыхания

Люизит в парообразном состоянии и в форме аэрозоля уже в низких концентрациях оказывает выраженное раздражающее действие на слизистую оболочку верхних дыхательных путей. Пораженные ощущают першенье и царапанье в горле, появляются чихание, насморк, кашель, слюнотечение, осиплость голоса. Объективно обнаруживаются гиперемия слизистых оболочек зева, гортани и носа и их отечность. При прекращении контакта с ОВ все эти проявления интоксикации через сутки - двое исчезают.

В более тяжелых случаях через час - полтора после воздействия развиваются прогрессирующие воспалительно-некротические изменения слизистой оболочки трахеи и бронхов. Пораженные ощущают затруднение при дыхании, появляется кашель, отделяется гнойная мокрота с прожилками крови и обрывками некротизированной слизистой дыхательных путей. При аускультации выслушиваются сухие и влажные хрипы. Такая картина острой интоксикации сохраняется в течение нескольких недель. При действии в концентрациях, близких к смертельным, люизит вызывает развитие токсического отека легких с характерной симптоматикой (см. раздел “ОВТВ удушающего действия”). При этом воспалительно-некротические изменения дыхательных путей носят выраженный характер. Выздоровление при благоприятном течении наступает только через полтора - два месяца.

Поражение глаз

При действии паров люизита в момент контакта появляются чувство жжения, боль в области глаз, слезотечение.

Легкая степень поражения органа зрения характеризуется симптомами катарального конъюнктивита (покраснение конъюнктивы, обильное слезотечение, светобоязнь). После прекращения действия токсиканта симптомы раздражения довольно быстро проходят.

При увеличении времени контакта или повышении концентрации паров ОВ наблюдается поражение средней степени тяжести: симптомы раздражения конъюнктивы более выражены, наблюдаются отек конъюнктивы и век, развивается стойкий блефароспазм. В конъюнктиве появляются мелкоточечные кровоизлияния, постепенно катаральный конъюнктивит переходит в гнойный. Процесс может затянуться на несколько недель.

Действуя в более высоких концентрациях, яд вызывает развитие поражения тяжелой формы, при которой в процесс вовлекаются не только веки, конъюнктива, но и роговая оболочка глаза. В этих случаях, помимо симптомов описанных выше, через 5-8 ч появляются признаки помутнения роговицы. Через 10-14 дней кератит проходит, а через 20-30 дней наступает выздоровление.

При попадании в глаза люизита в капельно-жидком виде быстро развиваются выраженный отек всех тканей глаза, резкая гиперемия конъюнктивы, появляются кровоизлияния. Затем формируются очаги некроза роговицы. Процессу некротизации, кроме роговицы, подвергаются слизистая оболочка, подслизистая, клетчатка и мышцы глаза (панофтальмит). Такое поражение заканчивается потерей глаза.

Поражение кожи

Действуя в капельно-жидком состоянии люизит быстро проникает в толщу кожи (в течение 3-5 мин). Скрытый период практически отсутствует. Сразу развивается явление раздражения: ощущаются боль, жжение на месте воздействия. Затем проявляются воспалительные изменения кожи, выраженность которых определяет степень тяжести поражения. Легкое поражение характеризуется появлением болезненной эритемы. Поражение средней степени тяжести приводит к образованию в течение нескольких часов поверхностного пузыря. Последний быстро вскрывается. Эрозивная поверхность эпителизируется в течение 1 - 2 недель. Тяжелое поражение - это глубокая, длительно незаживающая язва.  

При поражении кожи парами люизита наблюдается скрытый период продолжительностью 4-6 ч, за которым следует период формирования разлитой эритемы прежде всего на открытых участках кожи. Действуя в высоких концентрациях вещество может вызвать развитие поверхностных пузырей. Заживление наступает в среднем через 8-15 дней. При защите органов дыхания смертельное поражение парообразным люизитом практически не возможно.

Сравнительная характеристика поражения кожи люизитом и ипритом представлена в таблице 35.

Таблица 35.

Сравнительно характеристика поражения кожи ипритом и люизитом

(в жидком состоянии)

Поражение желудочно-кишечного тракта

Поражение желудочно-кишечного тракта развивается при попадании люизита внутрь с зараженной водой или продовольствием и проявляется признаками тяжелого геморрагического гастроэнтерита. Почти сразу после воздействия появляются слюнотечение, тошнота, обильная и упорная рвота (рвотные массы с запахом люизита и примесью крови), боли в животе, понос. В эксперименте, отравленные животные угнетены, отказываются принимать пищу, теряют в весе. Смерть может наступить в течение 2 - 3 суток после приема токсиканта. При введении в желудок очень большого количества люизита (несколько смертельных доз) летальный исход наблюдается в первые часы интоксикации.  При вскрытии обнаруживаются воспалительно-некротические изменения слизистой оболочки, подслизистого слоя по ходу пищеварительного тракта, глубокие язвы, доходящие до мышечного слоя в пищеводе или даже серозной оболочки в желудке. При несмертельном отравлении выздоровление происходит медленно.

Функциональные нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта в форме тошноты, рвоты, поноса наблюдаются также и при иных способах аппликации вещества (ингаляционном, накожном) и являются проявлениями резорбтивного действия яда. 

Резорбтивное действие

При тяжелых поражениях люизитом, одновременно с местными проявлениями, независимо от места аппликации, развиваются симптомы, обусловленные резорбтивным действием яда. Отравленные экспериментальные животные вялы, отказываются от пищи, рефлексы ослаблены. Состояние угнетения отмечается на протяжении всего периода интоксикации. Перед смертью животные не реагируют на раздражители (корнеальный рефлекс сохраняется до наступления смерти).

Люизит, как и другие соединения трехвалентного мышьяка, является, прежде всего, сосудистым ядом. Наиболее характерно для люизитной интоксикации - прогрессирующее падение артериального давления, которое у экспериментальных животных, перед их гибелью может доходить до нулевых значений. Снижение давления крови наблюдается и в случае более легких поражений, заканчивающихся выздоровлением. При этом расстройства сердечной деятельности выражены сравнительно слабо и характеризуются учащением или замедлением частоты сердечных сокращений.

Люизит вызывает усиление проницаемости сосудов (артериол и капилляров). Под влиянием токсиканта происходит выход жидкой части крови в серозные полости и межклеточное пространство тканей. Развивается отек легких, гидроторакс, гидроперикард и т.д. В более тяжелых случаях нарушение проницаемость сосудов выражено столь значительно, что это приводит к кровоизлияниям во внутренние органы (легкие, почки, сердечную мышцу, под эндокард и т.д.), сначала точечным, а затем и обширным. Происходит сгущение крови, при котором возрастает ее вязкость. Смерть наступает на высоте сгущения крови.

Уже в ближайшие часы после воздействия в крови увеличивается количество эритроцитов, гемоглобина; через 4 - 6 часов эти изменения достигают максимума. В начальном периоде интоксикации развивается лейкоцитоз, который в тяжелых случаях перерастает в лейкопению. Развитие выраженной лейкопении, лимфо- и эозинопении рассматривается как плохой прогностический признак. Выраженность изменений со стороны системы крови зависит от дозы вещества, а также от интенсивности воспалительного процесса на месте его аппликации. 

При затяжном течении отравления снижение массы тела, потеря аппетита и адинамия свидетельствуют о нарушении обмена веществ. Особенно страдает углеводный обмен (отмечается повышение содержания сахара, пировиноградной и молочной кислот в крови). В результате накопления кислых продуктов в крови наблюдается сдвиг кислотно-основного состояния. Развивается метаболический ацидоз. Признаком нарушения жирового обмена является гипохолестеринемия. В более позднем периоде интоксикации (3 - 10 сутки) на первый план выступают изменения белкового обмена (повышается содержание продуктов распада белка - общего азота, азота мочевины, в моче и т.д.).

При вскрытии погибших животных выявляются дегенеративные изменения паренхиматозных органов (жировая дистрофия, некроз паренхимы, перерождение эпителия). Отчетливо выражены дистрофические изменения нервных клеток различных отделов ЦНС, солнечного сплетения и т.д. в виде вакуолизации, сморщивания, пикноза ядер, кариорексиса.

Таким образом, для резорбтивного действия люизита характерными являются сосудистые расстройства, а также дегенеративные изменения со стороны клеток нервной системы и паренхиматозных органов.  

11.2.1.3. Галогенированные ароматические арсины

Высокотоксичным представителем группы ароматических арсинов является  фенилдихлорарсин. Это соединение также рассматривали как возможное ОВ кожно-нарывного действия. Поскольку в структуру токсиканта входит арильный радикал вещество, помимо свойств, присущих всем галогенированным органически производным трехвалентного мышьяка (люизиту), обладает сильно выраженным раздражающим действием. Основные свойства вещества представлены в таблице 36.

Таблица 36.

Основные свойства фенилдихлорарсина

             

Механизм токсического действия соединений мышьяка

В 1925 году Фегтлиным было высказано предположение, что токсическое действие соединений трехвалентного мышьяка, сопровождающееся значительным нарушением функций и гибелью клеток различных органов и тканей, обусловлено их способностью к взаимодействию с сульфгидрильными группами биологических молекул. Предпосылкой к этому послужили данные о способности арсенитов взаимодействовать с сероводородом с образованием сульфидов мышьяка:

По мнению автора, основным объектом токсического воздействия в клетках является глутатион, сульфгидрильные группы которого в процессе реакции блокируются: 

Было установлено, что предварительное введение глутатиона защищает лабораторных животных от арсеноксида и арсенита натрия, вводимых в смертельных дозах.

Теоретически отравление мышьяком может сопровождаться нарушением активности всех SH-содержащих молекул (см. выше). Однако в начале сороковых годов ХХ века Томпсоном и соавторами было показано, что реакции соединений мышьяка, и в частности люизита, с тиоловыми группами протекают двояко. При взаимодействии арсенитов с монотиолами образуются малопрочные, легко гидролизуемые соединения. При взаимодействии же токсикантов с молекулами, в которых две тиоловые группы расположены рядом (в положении 1,2, либо - 1,3) образуются прочные, не поддающиеся гидролизу циклические соединения:

Была высказана гипотеза (Питерс, Томпсон, Стокен), согласно которой токсическое действие различных соединений мышьяка обусловлено главным образом их реакцией с молекулами со смежным расположением SH-групп, в результате чего образуются прочные циклические структуры. 

В частности, токсиканты активно связывается с липоевой кислотой (рис. 38), являющейся коэнзимом пируватоксидазного ферментного комплекса, регулирующего превращение пировиноградной кислоты (конечного продукта гликолиза) в активную форму уксусной кислоты (ацетил КоА), утилизируемую циклом Кребса. В результате в крови и тканях накапливается пировиноградная кислота (ацидоз), блокируется цикл трикарбоновых кислот - нарушаются процессы энергетического обмена в клетках различных органов (в этой связи люизит можно рассматривать и как вещество общеядовитого действия).

Рисунок 38. Липоевая кислота

Взаимодействием мышьяксодержащих веществ с сульфгидрильными группами можно объяснить и их гипотензивное действие. Так, полагают, что рецепторные структуры для оксида азота, активного регулятора сосудистого тонуса, включают в качестве функционально-значимых элементов SH-группы. В основе расслабляющего действия NO на сосуды лежит его способность образовывать с SH-группами нестабильные нитрозотиолы (период полусуществования комплекса в организме - около 3 - 5 секунд):

Падение артериального давления, наблюдаемое при отравлении соединениями  мышьяка, может быть объяснено образованием относительно стойких связей As с SH-группами сосудистых рецепторов оксида азота.

Широкое представительство в организме лигандов с высоким сродством к мышьяку и их большая роль в поддержании гомеостаза лежат в основе способности токсикантов действовать практически на все органы и системы, инициируя различные формы токсических процессов. Этим, в частности, можно объяснить развитие не только тяжелых воспалительно-некротических изменений в покровных тканях при непосредственном действии на них токсикантов, но и целый ряд функциональных нарушений со стороны ЦНС, печени, миокарда и т.д., наблюдаемых при отравлении соединениями мышьяка.

Способностью взаимодействовать с сульфгидрильными группами молекул и молекулярных комплексов, регулирующих процессы, лежащие в основе клеточного деления, можно объяснить и канцерогенное действие соединений мышьяка (по данным МАИР - мышьяк канцероген для человека).

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты  органов дыхания) в зоне химического заражения;

- участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

- обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

- проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения; 

- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

- применение антидотов и средств патогенетической и симптоматической терапии состояний, угрожающих жизни, здоровью, дееспособности пораженного, в ходе оказания первой (само-взаимопомощь), доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим.

- подготовка и проведение эвакуации

Медицинские средства защиты

Средства, применяемые при отравлениях мышьяксодержащими веществами, представлены препаратами трех групп:

1. Препараты  для обезвреживания мышьяка, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта;

2. Лечебные антидоты;

3. Средства симптоматической и патогенетической помощи пострадавшим.

Средства для обезвреживания мышьяка на покровных тканях. При попадании капельно-жидкого ОВ на кожу или одежду в первые 5-10 мин производят частичную санитарную обработку с помощью содержимого индивидуального противохимического пакета. Помимо содержимого ИПП, для обезвреживания мышьяка на поверхности кожи могут быть использованы вещества, которые окисляют, хлорируют или приводят к гидролизу его соединения. Дегазирующие свойства окислителей основаны на превращении трехвалентного мышьяка, входящего в состав люизита, в пятивалентный, и снижении, в связи с этим, токсичности образующихся соединений. В качестве окислителей могут быть использованы растворы 5% монохлорамина, 5% марганцовокислого калия в 5% уксусной кислоте, 5-10% раствор йода, 40% гидропирита (перекис мочевины).    

Для ослабления поражений кожи люизитом в виде мази применяют комплексообраователи из группы дитиолов: 3,5% или 5% мазь 2,3-димеркаптопропанола под названием “дикаптол” или 30% мазь унитиола.

При поражении глаз люизитом необходимо промыть глаз водой либо 0,25% раствором хлорамина и ввести в коньюнктивальный мешок на 1 - 2 минуты 30% мазь унитиола (затем глаз опять промыть).

При поражении слизистых оболочек дыхательных путей необходимо провести обмывание слизистой растворами 0,05% KMnO4, 0,25 - 1% хлорамина.

При попадании соединений мышьяка с зараженной водой или пищей необходимо обильно промыть желудок и пищевод раствором марганцовокислого калия (0,05% раствор). После этого следует назначить внутрь 5 мл 5% раствора унитиола.

Специфические противоядия соединений мышьяка

Как уже указывалось, Фегтлин и Розенталь еще в начале ХХ века установили защитную роль глутатиона против токсического действия арсеноксида и арсенита натрия. Позже было показано, что защитными свойствами обладают и другие соединения, содержащие одну сульфгидрильную группу (монотиолы): цистин, цистеин, ацетилцистеин, тиоэтиленгликоль, тиогликонат натрия, тиомалоновая кислота и т.д. Однако одновременно отмечалась малая активность монотиолов при лечении мышьяковых и особенно люизитных отравлений. 

Работами Стокена и Томпсона было показано, что существенно повысить эффективность антидотной терапии можно, используя дитиольные соединения - вещества, образующие прочные циклические комплексы с мышьяком. Из препаратов такого типа весьма эффективным оказался 2,3-димеркаптопропанол, синтезированный в Великобритании в 1941 - 1942 гг и вошедший в медицинскую практику под названием “Британский антилюизит” (БАЛ). Под влиянием БАЛ скорость выведения мышьяка из организма отравленных с мочой увеличивается в 5 - 10 раз, особенно в первый день после воздействия токсиканта. По данным разработчиков терапевтический эффект БАЛ при отравлении люизитом и другими соединениями мышьяка обусловлен его способностью реагировать не только со свободными токсикантами, циркулирующими в крови (химический антагонизм), но и с мышьяком, который уже успел связаться с сульфгидрильными группами в тканях. Вследствие этого БАЛ не только предотвращает токсическое действие яда на биомолекулы, но и восстанавливает их физиологическую активность (биохимический антагонизм):

2,3-Димеркаптопропанол - бесцветная маслянистая жидкость с запахом меркаптана. В воде растворяется плохо (менее 6%), хорошо в органических растворителях. Для практических целей БАЛ рекомендуют применять внутримышечно в виде 5 - 10% раствора в масле из расчета 2 - 3 мг/кг.

Отдельные свойства 2,3-димеркаптопропанола понижают его ценность, как средства медицинской защиты. К таковым относятся: высокая токсичность (смертельная доза для крыс - около 200 мг/кг; непереносимая доза для человека, вызывающая тошноту, рвоту, головокружение и т.д. - около 5 мг/кг) и плохая растворимость в воде (и, следовательно, невозможность внутривенного способа введения). Это дало повод для поиска новых средств.

В настоящее время в литературе имеется описание большого количества тиоловых соединений, испытанных в качестве антидотов мышьяка. Среди них дитиоэтиленгликоль, 2,3-димеркаптопропилэтиловый эфир, 2,3-димеркаптопропил-глюкозид, 2,3-димеркаптопропиламин, димеркаптосукцинат и т.д. Лишь некоторые из них нашли применение в клинической практике (рис. 39).

Рисунок 39. Структура некоторых комплексообразователей из групп ди- и монотиолов 

В нашей стране профессором А.И. Черкесом и соавторами был разработан антидот - 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это вещество хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия - 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отравленного и со свободным люизитом, и с ядом, уже связавшимся с молекулами-мишненями. Комплекс “люизит-унитиол”, называемый тиоарсенитом, малотоксичен, хорошо растворим в воде, и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализуется состояние сердечно-сосудистой системы и системы крови: восстанавливается уровень кровяного давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических показателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определяется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдались при введении вещества в течение первых 0,5 - 1 час после отравления мышьяком. Однако введение унитиола и через 4 - 6 часов после отравления обеспечивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолютно смертельными дозами яда.  

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поскольку, после введения, унитиол определяется в крови в течение лишь 5 часов, при отравлениях соединениями мышьяка, его вводят подкожно или внутримышечно по следующей схеме: в 1-е сутки – по 1 ампуле 4-6 раз с интервалом 4-6 ч; во 2-3-и сутки – по 1 ампуле 2-3 раза с интервалом 8-12 ч; в последующие 4-5-е сутки – по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркаптосукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффективным при острых интоксикациях As. Препарат является менее токсичными чем БАЛ.

Д-пенициламин (группа монотиолов) образует менее прочные комплексы с металлом, чем дитиолы, но в отличии от последних хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.

Необходимо отметить, что применение специфических противоядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не всегда устраняет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тяжелых формах отравления, а также в случае применения антидота в поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицинской помощи отравленным мышьяксодержащими веществами следует широко использовать и симптоматические средства терапии. Важнейшим направлением оказания помощи является борьба с развивающейся острой сердечно-сосудистой недостаточностью.

11.3. Токсичные модификаторы пластического обмена

В группе ОВТВ к числу токсичных модификаторов пластического обмена принадлежат  полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), среди которых наибльшей биологической активностью обладают диоксин и диоксиноподобные вещества. Вероятность острого поражения ПАУ в ходе военных конфликтов невелика, но их достаточно высокая токсичность, стойкость в окружающей среде, способность к длительной материальной кумуляции, а также особенности развивающегося токсического процесса, позволяют отнести эти соединения к числу высокоопасных и требующих к себе особого внимания со стороны военных специалистов.  

Наиболее опасными, с позиций военной токсикологии веществами из группы полигалогенированных ароматических углеводородов, являются галогенированные диоксины, дибензофураны и бифенилы.    

Соединения, содержащие различное количество атомов галогенов (преимущественно хлора или брома), два бензольных кольца и один атом кислорода в молекуле, называют галогенированными дибензофуранами, два атома кислорода - диоксинами, если вещества не содержат кислорода - это галогенированные бифенилы (рис. 40). Атомы галогенов замещают один и более атомов водорода, входящих в структуру бензольных колец.

Рисунок 40. Структура молекул некоторых полициклических углеводородов

Хлоророванные соединения могут образовываться при взаимодействии хлора с ароматическими  углеводородами в кислородной среде, в частности, при хлорировании питьевой воды. К другим источникам веществ в окружающей среде относятся: термическое разложение различных химических продуктов, сжигание осадков сточных вод и других отходов, металлобрабатывающая и металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание электрического оборудования, лесные пожары, и наконец производство и широкое применение некоторых видов пестицидов, прежде всего галогенпроизводных феноксиуксусной кислоты (2,4-дихлорфеноксиуксусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот).  

11.3.1. Диоксины

Разнообразие химической структуры диоксинов определяется типом галогена (хлор или бром), числом его атомов в молекуле и возможностью изомерии (положение галогенов в молекуле). В настоящее время насчитывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соединений превышает 1 тысячу.

2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД - “диоксин”) самый токсичный представитель группы. Вещество в относительно большом количестве образуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлофеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола. 

Первые сообщения о высокой токсичности ТХДД появились в 1957 г. Во второй половине 20 столетия зарегистрированы более 200 аварий и инцидентов на предприятиях по производству хлорированных фенолов при которых отмечался выброс в окружающую среду, среди прочих веществ, и 2,3,7,8-ТХДД. За последние 40 лет в результате аварий на таких производствах пострадало более 1500 человек. Необычайная биологическая активность диоксина подтвердилась в результате ретроспективного эпидемиологического анализа аварий.

В начале 70-х годов интерес к веществу существенно возрос в связи с ухудшением здоровья населения некоторых регионов южного Вьетнама, а также военнослужащих армии США, принимавших участие в боевых действиях против Вьетнамской армии, в ходе которых в качестве дефолианта (средства борьбы с растениями) применяли так называемую “оранжевую смесь”. Основным компонентом этой смеси являлась 2,4,5-трихлофеноксиуксусная кислота, а в качестве примеси присутствовал диоксин. Всего в ходе война американцы и их союзники применили не менее 100 тыс. тонн гербицидов. При этом в окружающую среду поступило (по расчетам) примерно 200-500 кг диоксина.

Физико-химические свойства. Токсичность

2,3,7,8-ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с молекулярной массой около 320 дальтон, температура кипения - 305о С. Хорошо растворяется в органических растворителях, особенно в о-хлорбензоле. В воде не растворим. Отличается высокой липофильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество отличается необычайной стойкостью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во внешней среде диоксины абсорбируются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксина. Период полуэлиминации из почвы составляет 1 - 1,5 года. По другим данным, этот срок значительно больше (около 10 лет), что определяется конкретными климато-географическими условиями и характером почвы. Яд  отнесен  к числу “суперэкотоксикантов”.

При оценке токсичности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина выявляются значительные межвидовые различия (таблица 37).

Таблица 37.

Токсичность диоксина для разных видов животных

при внутрибрюшинном введении

По существующим оценкам токсичность ТХДД для человека сопоставима с таковой для приматов.

Токсикокинетика

Основные пути поступления диоксинов в организм - с зараженной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь вещества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикантов кумулируется в тканях богатых липидами и прежде всего в жировой. Даже через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей ряда районов Вьетнама было в 3-4 раза  выше, чем у жителей  Европы  и  США.

Вещество медленно метаболизирует в организме, в основном в печени и почках, при участии цитохром-Р450-зависимых оксидаз. 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина не только сам разрушается при участии оксидаз смешанной функции, но и существенно активирует метаболизм других ксенобиотиков. Диоксин - один из самых мощных индукторов микросомальных ферментов. С этим свойством вещества связывают механизм его токсического действия на организм. Достаточно точно установлен период полувыведения 2,3,7,8 - ТХДД. У человека он составляет  2120 дней (по другим данным: 5-7 лет) (у крыса - 30 дней;  морской свинки - 30-94; обезьяна - 455). 

Основные проявления острой интоксикации

Характерна большая отсроченность в развитии токсических эффектов диоксина. Гибель животных после внутрибрюшинного введения яда в летальных дозах даже у грызунов развивается спустя 3 и более недель. У крупных животных этот срок еще больше. В клинике смертельного поражения вначале преобладают симпотомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнетение, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофилезом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии: поражение печени, тканей иммунокомпетентных систем, проявления панцитопенического синдрома и др. Характерным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие терминальные отеки, в основном подкожной локализации, однако жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, полости перикарда. Иногда наблюдается умеренный отек легких.

При несмертельных острых поражениях людей веществом токсический процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.

Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена веществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодермальных тканей (поражение эпителия желудочно-кишечного тракта и печени, кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).

За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до 1/3 массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокращение потребления воды.

У отравленных легкой степени людей наиболее ранним и наиболее частым признаком поражения является трансформация клеток сальных желез с формированием “хлоракне”.

Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия диоксином. Вначале на коже лица с нижней и наружной  стороны глаз, а  также  на непокрытой волосами коже за ушами появляется мелкая сыпь и зуд (у пострадавших в Южном Вьетнаме это происходило в течение первых 6 месяцев после поражения).  Затем волосяные фолликулы расширяются, их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаще остается непораженной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс может продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и хронического действия диоксина. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне - 10 лет. Через 15-20 лет после поражения признаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявляются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося эффекта считают глубокое нарушение обмена липидов и жирорастворимых веществ у торавленных, в частности витамина А и др.

Помимо хлоракне развивается чешуйчатая метаплазия кератиноцитов, проявляющаяся гипрекератозом кожи стоп и ладоней, гипоплазия и деформация  ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.

Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жировое перерождение, очаговый центрлобулярный некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гистохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, что свидетельствует о повреждении плазматической мембраны клеток печени. Нарушается  обмена жирорастворимых витаминов, порфириновый обмен. Развивается гипербилирубинемия.

Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом количество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяется мало, однако резко падает содержание α, β, γ-глобулинов, подавляются реакции клеточного иммунитета.   

Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвижным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возможны суицидные попытки. 

Неблагоприятной особенностью токсического действия диоксинов является наличие “отложенных эффектов”, когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда.

Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Так, у жителей Южного Вьетнама, проживающих не зараженных территориях, частота самопроизвольных абортов возросла в 2,2-2,9 раз, частота врожденных пороков развития - в 12,7 раз.

Специалистами МАИР (международная ассоциация исследований рака) диоксин отнесен к числу соединений, канцерогенных для человека.

11.3.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

Полихлорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсодержащих полициклических соединений (рис. 41).

Рисунок 41. Структура одного из изомеров полихлорированных бифенилов

Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. На рисунке представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила. Теоретически возможно существование 209 изомеров вещества.

ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой токсичностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлорзамещенные в мета- и параположении более токсичны.

Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного.

ПХБ широко использовались при производстве электрооборудования, в частности трансформаторов и усилителей, а также в качестве наполнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных материалов для турбин, для производства гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др. Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их невысокой термостойкостью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами, что позволяло применять вещества для производства изделий, в которых применение других охлаждающих агентов было сопряжено с высокой опасностью взрывов или воспламенения.

В 70-е годы в лабораторных и натурных исследованиях была установлена высокая опасность этих веществ обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 году производство веществ в США было запрещено.

Токсикокинетика

В организм ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ поступления веществ - через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с контаминированной пищей.

Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда, затем, перераспредляются в жировую ткань. Коэффициент распределения веществ в  мозге : печени : жире  составляет в среднем - 1 : 3,5 : 81.

Среднее содержание ПХБ в сыворотке крови людей, проживающих в “чисты” регионах составляет примерно 7 частей на миллиард, у лиц, профессионально контактирующих с ПХБ - может достигать 3300.

ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидроксилированных фенольных соединений, через промежуточный продукт - ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метаболизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального животного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизируют ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Основные пути выведения: с желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой.

Как и диоксины ПХБ являются индукторами Р-450-зависимых оксидаз смешанной функции в печени, легких и тонком кишечнике. Их введение в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобиотиков. Индукторная способность различных изомеров ПХБ неодинакова.

Степень депонирования веществ в тканях зависит от строения изомеров, пути и продолжительности проникновения их в организм, а также от пола, возраста, привычек человека (прием алкоголя). Период полувыведения из организма колеблется от 6 - 7 до 33 - 34 месяцев.

Основные проявления острой интоксикации

Проявления интоксикации ПХБ чрезвычайно напоминают эффекты, развивающиеся при отравлении диоксинами.

В эксперименте на животных подострые и хронические воздействия приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному падению веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лимфоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций. У животных, подвергшихся воздействию ПХБ в пренатальном, неонатальном и постнатальном периоде, развиваются неврологические знаки, проявляющиеся, главным образом, нарушением поведения: склонностью к стереотипным “манежным” движениям, гипер- или гипоактивности. У взрослых животных нейротоксические свойства веществ не выявляются.

В действующих дозах вещества вызывают понижение веса иммунокомпетентных органов, включая селезенку, тимус, лимфатические узлы. Функциональное состояние иммунной системы не однозначно: при действии высоких доз ПХБ. отмечается иммуносупрессивное (снижением уровня антител, особенно IgA, IgM), а малых - активирующее (повышение уровня IgG) действие. Имеются данные об увеличении частоты инфекционных заболеваний среди животных, подвергшихся воздействию ПХБ.

Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутагенном и канцерогенном действии ПХБ.

Токсический процесс, вызываемый ПХБ у человека изучен недостаточно. Наиболее достоверным эффектом является патология кожных покровов, и в частности, хлоракне (см. “Диоксин”). В некоторых исследованиях выявлена связь между действием ПХБ и развитием таких общих неблагоприятных эффектов, как частая головная боль, утомляемость, нервозность.

Механизм токсического действия

полигалогенированных ароматических углеводородов

Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводородов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью, как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомальных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы (в подавляющем большинстве случаев другие ксенобиотики проявляют свойства индукторов данной группы энзимов, действуя в значительно больших дозах - более 10 мг/кг).

Индукция активности предполагает синтез дополнительного количества того или иного энзима (белка) в органах и тканях de novo. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не препятствуют индукции микросомальных энзимов диоксином и диоксиноподобными веществами, а ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) и белка (пуромицин, циклогексимид) блокируют процесс, делатся вывод, что феномен индукции реализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

В соответствие с  существующими представлениями механизм действия ПАУ, и в частности ТХДД, состоит во взаимодействии вещества с цитозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. В норме, при поступлении ксенобиотиков в организм, а затем и в клетки (печени, почек и т.д.), они образуют в цитоплазме комплексы с белками-регуляторами, которые мигрирует в ядро клетки, где, взаимодействуя с ДНК, вызывают дерепрессию регуляторных генов и, тем самым, активирует синтез того или иного энзима. В случае ТХДД такой рецепторный цитоплазматический протеин-регулятор идентифицирован. В частности установлено, что синтез гидроксилазы ароматических улеводородов (aryl hydrocarbon hydroxylase) в гепатоцитах мышей, чувствительных к ароматическим углеводородам, регулируется локусом единственного доминантного гена (обозначается - Ah) и может быть усилен при проникновении в ядро клетки, образующегося в цитоплазме комплекса ТХДД с определенным протеином. Этот цитозольный белок-регулятор гена получил название Ah-рецепторный протеин.

Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами не сопровождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, УДФГ-трансферазы, гидроксиолаз и других энзимов.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и характер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липофильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метаболизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток.

Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксенобиотиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводит к усиленному образованию реактивных промежуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных органов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикосероидов, желчных кислот), порфиринов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В12 и т.д.), каротиноидов (витамины группы “А”), как известно, сопровождается выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсического процесса, описание которого дано выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты  органов дыхания) в зоне химического заражения;

- участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, экспертиза воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;

- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;

- обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

- своевременное выявление пораженных;

- подготовка и проведение эвакуации

Медицинские средства защиты

Поскольку клиника острого поражения веществами развивается крайне замедленно факт воздействия веществами как правило остается незамеченным. Основная задача медицинской службы, в случае появления признаков поражения у отдельных военнослужащих, сводится к организации тщательного наблюдения за состоянием здоровья всего личного состава подразделения, выявлению пораженных с признаками заболевания, снижающими их военно-профессиональную работоспособность, и их своевременной госпитализации.            

Специфические антагонисты (антидоты) токсического действия полигалогенированных ароматических углеводородов отсутствуют.

Вверх

LUXDETERMINATION 2010-2013