Статьи Реаниматология и анестезиология
|
|
|
|
Клиническая токсикология седативных и снотворных средств
… отравления этими препаратами в зарубежных странах составляют более 3/4 всех бытовых отравлений, причем в большинстве случаев это «смешанные» отравления вследствие случайного или суицидального приема нескольких лекарств психотропного действия.Многие из побочных эффектов препаратов этого класса вызваны дозозависимой депрессией функций центральной нервной системы (ЦНС). У амбулаторных пациентов достаточно низкие дозы могут привести к сонливости, нарушению суждений, затруднению моторных функций, снижению работоспособности, иногда со значительным влияниям на навыки вождения автомобиля, к изменению личных отношений.
Бензодиазепины вызывают значительную дозозависимую антероградную амнезию. Эти препараты влияют на способности к приобретению новых знаний, особенно если это требует напряжения мыслительных процессов, но эффективность использования ранее полученной информации не изменяется. Этим пользуются при проведении неприятных процедур, например эндоскопии, так как правильно подобранная доза позволяет врачу поддерживать контакт с больным во время процедуры, но воспоминаний о процедуре не остается.
Нередко наблюдаются остаточные эффекты препаратов, особенно длительно действующих, принимаемых при нарушении сна. Пожилым больным, более чувствительным к эффектам седативных и снотворных препаратов, назначают только половинные дозы. Самая частая причина обратимых нарушений сознания у пожилых людей – это передозировка седативных и снотворных препаратов. При приеме высоких доз токсичность может проявляться в виде повышенной сонливости, ощущения утомления, а иногда напоминает интоксикацию этанолом.
Нежелательная депрессия ЦНС часто возникает при слишком длительном лечении, а также при применении препаратов с большим периодом полувыведения или образующих активные метаболиты. Врачи должны учитывать вариабельность доз, вызывающих побочные эффекты. У одного больного сравнительно низкая доза может привести к значительному подавлению ЦНС, у другого подобное состояние может быть вызвано только в 2-3 раза более высокой дозой. Такая вариабельность более выражена у больных с сердечно-сосудистыми, легочными заболеваниями, поражения печени у пожилых людей.
Седативные и снотворные препараты из-за своей доступности чаще других используются при умышленных передозировках. В этом отношении бензодиазепины считаются сравнительно безопасными препаратами, так как у них кривая зависимости доза-эффект более пологая. Эпидемиологические исследования смертей, связанных с передозировкой препаратов, подтверждают это. Так, в одном исследовании отмечали 0,3 смертей на миллион таблеток диазепамп и 11,6 смертей на миллион капсул секобарбитала. Конечно, многие другие факторы тоже оказывают свое влияние, например сопутствующие эффекты этанола. Известно, что самые серьезные случаи передозировок, случайных и намеренных, связаны с применением нескольких препаратов одновременно. В этой ситуации бензодиазепины в комбинации с другими препаратами могут оказаться далеко не безвредными.
Летальная доза любого седативно-снотворного препарата варьирует в зависимости от пациента и многих других обстоятельств. Если о передозировке стало известно рано и начато своевременное лечение, то летальный исход возникает редко, даже при приеме очень высоких доз. С другой стороны, для большинства седатитвных и снотворных средств, кроме бензодиазепинов, доза всего в 10 раз превышающая снотворную, может стать летальной, если вовремя не приняты меры.
При тяжелой интоксикации у больного, которому не оказана помощь, центральная респираторная депрессия может осложняться аспирацией желудочного содержимого, что еще более вероятно при сопутствующем приеме этанола. Потеря стволового вазомоторного контроля и прямая депрессия миокарда снижают эффективность реанимационных мероприятий. Таким образом, показаны искусственная вентиляция легких, поддержание объема плазмы, диуреза и сердечного выброса и, по-видимому, назначение инотропного препарат типа дофамина, который не влияет на почечный кровоток.
Для ускорения выведения некоторых из этих препаратов могут применяться гемодиализ или гемоперфузия. Флумазенил является антагонистом седативного эффекта бензодиазепнов. Однако он действует очень коротко, и его влияние на респираторную депрессию непредсказуемо. Поэтому использование флумазенила при передозировке бензодиазепинов должно сопровождаться постоянным контролем и поддержкой дыхательной функции.
Побочные эффекты седативных и снотворных препаратов, не связанные с действие на ЦНС, встречаются редко. Реакции гиперчувствительности типа кожной сыпи иногда возникают при приеме любого из препаратов этого класса. Сведения о тератогенности, ведущие к развитию пороков плода при приеме пиперидиндионов и некоторых бензодиазепинов, заставляют проявлять особую осторожность при использовании этих препаратов во время беременности. Так как барбитураты увеличивают синтез порфиринов, они абсолютно противопоказаны при наличии в анамнезе острой периодической порфирии, смешанной порфирии, наследственной копропорфирии или симптоматической порфирии.
В зависимости от дозы и от длительности применения возникают разные степени толерантности к различным эффектам седативных и снотворных препаратов. В этом можно убедиться анализируя ЭЭГ (электроэнцефалограмму) и измеряя другие характеристики стадий сна у людей, длительно принимающих такие препараты. Конечно же, феномен толерантности распространяется и на иные эффекты. Так, известно, что у людей, злоупотребляющих снотворно-седативными препаратами в дозах, во много раз превышающих обычные, часто не развиваются признаки токсичности.
Не следует думать, что степень толерантности одинакова для всех эффектов. Есть данные, что длительное применение седативных и снотворных препаратов не изменяет границы летальных доз. Кросс-толерантность между разными седативными и снотворными средствами, в том числе и этанолом, моет привести к неудовлетворительному терапевтическому эффекту при применении стандартных доз у пациентов, ранее злоупотреблявших приемом какого-либо препарат этой группы.
При длительном применении седативных и снотворных препаратов, особенно в возрастающих дозах, может возникнуть физическая зависимость вплоть до степени, превышающей таковую для других препаратов, в том числе и опиоидов. Синдром отмены седативных и снотворных препаратов может иметь угрожающие для жизни проявления, от двигательного беспокойства, тревожности, слабости и ортостатической гипотензии до гиперрефлексии и генерализованных судорог.
Тяжесть симптомов во многом зависит от дозы, которую получал пациент непосредственно перед прекращением приема, а также от особенностей препарата. Например, барбитураты типа секобарбитала или пентобарбитала (в дозах < 400 мг/день) или диазепама (< 50 мг/день) могут вызвать только легкие симптомы при прекращении приема. Прием более 800 мг/день барбитуратов или 50 – 60 мг/день диазепама в течение 60 – 90 дней, скорее всего, приведет к развитию судорог при внезапной отмене препарата.
Обычно симптомы отмены более выражены, если препарат имеет короткий период полувыведения, и проявляются в меньшей степени у препарата с длительным периодом полувыведения, за счет смягчения эффекта отмены долгим следовым пребыванием в организме. Кросс-зависимость, то есть способность одного препарата подавлять абстинентный синдром после прекращения приема другого препарата, у седативных и снотворных препаратов выражена значительно. На том основываются методики коррекции синдрома отмены: используются длительно действующие препараты типа фенобарбитала и диазепама для снятия синдрома отмены короткодействующих препаратов, в том числе этанола.
Наиболее часто седативные и снотворные препараты взаимодействуют с другими депрессантами ЦНС, приводя к суммации эффекта. Эти взаимодействия используются при подборе адьювантных средств как компонентов анестезии или премедикации. Если их не учитывать, что может возникнуть значительная нежелательная депрессия ЦНС. Очевидна суммация эффекта при употреблении алкогольных напитков, наркотических анальгетиков, антиконвульсантов, фенотиазинов и других седативных и снотворных препаратов. Менее выраженная, но, тем не менее, значительная суммация депрессивного влияния на ЦНС. возникает при одновременном приеме антигистаминных, антигипертензивных препаратов и трициклических антидепрессантов.
Взаимодействия, связанные с активностью ферментов печени, могут возникнуть при долгом приеме барбитуратов и мепробамата. Например, показано, что у людей барбитураты повышают скорость метаболизма дикумарола, фенитоина, препаратов наперстянки и гризеофульвина, что снижает эффективность этих препаратов. Бензодиазепины при длительном использовании в такие лекарственные взаимодействия не вступают. Циметидин, понижающий печеночный метаболизм многих препаратов, продлевает действие диазепама в два раза, предположительно через подавление его метаболизма. Хлоралгидрат может вытеснять варфарин и связей с белками плазмы, усиливая его антикоагулянтный эффект.
Общие закономерности последовательности проводимых лечебных мероприятий при отравлениях психоактивными веществами: (1) уменьшение адсорбции (рвотный рефлекс, зондовое промывание желудка, активированный уголь); (2) антидотная терапия (химические (токсикотропные), биохимические (токсикокинетические), симптоматические (фармакологические) антагонисты, антитоксические иммунопрепараты); (3) усиление элиминации (введение жидкости, стимуляция диуреза и выделительных функций, повторное введение активированного угля).
В группе медикаментозных препаратов особое внимания требует препарат флумазенил. Флумазенил (анексат) - специфический антагонист производных бензодиазепина, применяется у больных с тяжелым отравлением бензодиазепинами, сопровождающимся комой. Препарат вводят внутривенно струйно в дозе 0,3–0,5 мг на изотоническом растворе натрия хлорида; при отсутствии положительного эффекта (восстановление сознания) в течение нескольких минут введение можно повторить в той же дозе. Максимальная разовая доза 2 мг. Специфичность действия позволяет использовать анексат с дифференциально-диагностической целью, в частности для уточнения диагноза отравления бензодиазепиновыми производными или опиоидами, этанолом и т.д. К числу побочных эффектов больших (более 10 мг) доз анексата относятся тошнота, рвота, тревожность. Противопоказаниями к введению препарата являются комбинированные отравления бензодиазепиновыми производными и трициклическими антидепрессантами, а также случаи передозировки бензодиазепинов у больных эпилепсией.