ГЛАВА 09. ПАТОЛОГИЯ КРОВИ

Гематологические заболевания могут быть первичными, т.е. вызванными болезнью собственно кроветворных органов и вторичными, отражающими поражение других систем.

Морфологическое исследование клеток крови проводят в мазке крови, пунктате и биоптате костного мозга или лимфатического узла.

Для получения костного мозга используют трепанобиопсию - прокол специальной иглой гребня подвздошной кости или грудины. Трепанобиоптаты, а также аспирационные биоптаты исследуют под микроскопом с помощью цитологических, гистологических, гистохимических и других методик. Используют также мечение клеток радионуклидами: тимидином, меченым тритием, для оценки общей пролиферативной активности, ⁵²Fe - для изучения эритропоэза, коллоидом, меченным ^99mTc - для оценки функций моноцитов и макрофагов.

Кроветворение (гемопоэз) - процесс, состоящий из серии клеточных дифференцировок с образованием в результате зрелых клеток крови.

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА КЛЕТОК КОСТНОГО МОЗГА

Современная теория кроветворения, основанная на унитарной теории отечественного гистолога А.А. Максимова, различает шесть классов кроветворных клеток. Нормальное кроветворение поликлональное, т.е. с одновременным участием многих клеточных клонов. Все клетки крови происходят из единой родоначальной клетки - полипотентной стволовой кроветворной клетки. При делении стволовая клетка образует две клетки, одна из них сохраняет свойства стволовой, а другая обладает способностью к дифференцировке во все без исключения клетки крови. Степень дифференцировки может быть установлена на основе экспрессии на цитолемме ряда дифференцировочных антигенов (кластеров дифференцировки). В настоящее время можно определять около 200 кластеров дифференцировки.

Дифференцировкой клеток управляют программы, закодированные в ДНК, их приводят в действие сигналы, идущие к ядрам клеток от рецепторов плазмолеммы. Регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников осуществляют цитокины (ИЛ-1, 3-6, фактор стволовых клеток), эритропоэтин и другие гуморальные факторы. Выработку интерлейкинов обеспечивают T-лимфоциты, моноциты, стромальные и миелоидные клетки. Эритропоэтин вырабатывают почки, гуморальным путём он попадает в костный мозг, где стимулирует завершающий этап дифференцировки предшественников эритроцитарного ряда. Гены, кодирующие большинство гуморальных факторов, играющих роль факторов роста, расположены в длинном плече хромосомы 5. Она чаще других подвержена аберрациям при болезнях крови.

У взрослого человека гемопоэз происходит в красном костном мозге проксимальных отделов длинных трубчатых костей, телах позвонков, рёбрах, грудине, костях таза и черепа. Поэтому теоретически трепанобиопсию костного мозга можно делать в любом из этих мест, кроме костей черепа.

Жировой костный мозг способен вновь стать кроветворным органом, если организму необходимо увеличенное количество форменных элементов крови или при опухолевой пролиферации клеток крови. Если регенераторные возможности костного мозга исчерпаны, развивается экстрамедуллярный (внекостномозговой) гемопоэз в печени, затем в селезёнке и лимфатических узлах.

Эритрон - система, объединяющая самые ранние предшественники эритроидного ряда, морфологически идентифицируемые пролиферирующие и непролиферирующие ядросодержащие клетки, ретикулоциты и эритроциты.

Родоначальные клетки красного ростка - коммитированные предшественники эритропоэза, они образуются из стволовой полипотентной клетки, претерпевая 5-10 делений. Дифференцировку и созревание эритроидных клеток контролирует эритропоэтин, его связывание с соответствующим рецептором предотвращает апоптоз клеток. В регуляции эритропоэза участвуют витамин В₁₂, фолиевая кислота, микроэлементы (железо, медь). Стимулируют продукцию эритропоэтина тироксин, соматотропный гормон и андрогены.

Синтез гемоглобина возможен, начиная со стадии проэритробласта. По мере созревания происходит уменьшение размера клетки, на стадии ретикулоцита ядра не видно. 10% клеток на стадии базофильного эритробласта достигает критической массы гемоглобина и погибает (неэффективный эритропоэз). После кровотечений или при гемолитической анемии интервалы между митозами меньше, количество эритроцитов возрастает.

Циркулирующие эритроциты имеют дополнительные характеристики.

•  Средний объём эритроцита (по международной номенклатуре - MCV - mean corpuscular volume) измеряют в фемтолитрах (фл) - единицах, равных 10^-15 л, в норме 80-100 фл.

•  Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH - mean corpuscular hemoglobin), в норме 27-32 пг (пиктограмм).

•  Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC - mean corpuscular hemoglobin concentration), в норме 300-360 г/л. Повышение концентрации гемоглобина в эритроците более 37% в клинической практике практически невозможно, это значение - верхний предел растворимости гемоглобина в воде.

У здорового человека выделяют следующие виды эритроцитов:

∨ нормоциты (эритроциты диаметром 7,5 мкм) составляют 68%;

∨ микроциты (диметр менее 7,0 мкм) - 15%;

∨ макроциты (диаметр более 7,9 мкм) - 17%;

∨ мегалоциты - клетки диаметром более 11 мкм.

Диагностическое значение имеют изменение размеров и формы эритроцитов, количество гемоглобина, наличие внутриклеточных включений, а также изменение количества самих эритроцитов.

•  Изменение размеров эритроцитов.

◊  Микроцитоз возникает при нарушении синтеза гемоглобина характерно уменьшение концентрации гемоглобина в эритроцитах.

◊  Макроцитоз - результат нарушения синтеза ДНК.

◊  Мегалоцитоз - значительное увеличение размеров эритроцитов и повышенная концентрация гемоглобина, сохранение ядра.

◊  Анизоцитоз - появление в периферической крови эритроцитов различного диаметра, обычно свидетельствует о наличии в организме как патологически изменённого, так и нормального пула эритроцитов. Анизоцитоз обнаруживают практически при всех типах анемий. Показатель степени анизоцитоза RDW (red cell distribution width) в норме равен 11,5-14,5%.

•  Изменение формы эритроцитов - пойкилоцитоз наблюдают при всех типах анемий. Дискоцит - нормальный эритроцит с двояковогнутой центральной частью. При нарушениях эритропоэза возникают сфероциты, овалоциты, эллиптоциты, эхиноциты (с зазубренной поверхностью), стоматоциты (в виде чаши), акантоциты (с выростами в виде острия), кодоциты (в форме колокола) дакриоциты (в форме слезы или капли). Эритроциты серповидной формы находят при наследственной серповидноклеточной гемолитической анемии, вызванной наличием в эритроцитах патологической разновидности гемоглобина (S-гемоглобиноз). Мишеневидные эритроциты - клетки с интенсивно окрашенным центром и неокрашенной периферией характерны для талассемии, тяжёлых железодефицитных анемий, заболеваний печени, отравления свинцом.

•  Изменение количества гемоглобина в эритроцитах вызывает изменение их окраски. Это определяют по цветовому показателю, характеризующему среднее содержание гемоглобина в одном эритроците. У здоровых людей цветовой показатель составляет 0,86-1,05, его используют для деления анемий на гипохромные (меньше нормы), нормохромные и гиперхромные (больше нормы).

◊  Полихроматофилы - эритроциты с недостаточным накоплением гемоглобина и остатками базофильного вещества. Их увеличение - показатель регенераторной активности костного мозга.

•  Внутриклеточные включения - остатки внутриклеточных органелл, в основном, ядра (тельца Жолли, кольца Кэбота) или гранулы пигмента (тельца Паппенгейма). Тельца Хайнца-Эрлиха свидетельствуют о деструкции, денатурации гемоглобина. При инфекциях, гемолитических анемиях, хронических отравлениях свинцом и миелодиспластических состояниях в эритроцитах можно видеть множество мелких синих гранул (групп РНК) - пятнистую базофилию эритроцитов.

•  Изменение количества эритроцитов. Продолжительность жизни эритроцитов в норме - 120 дней. Разрушение старых эритроцитов происходит путём фагоцитоза макрофагами, преимущественно в селезёнке.

◊  Клеточная продукция нормального кроветворения составляет более 300 млн клеток в минуту. Каждый день потеря клеток крови равна 10¹¹. Объём циркулирующей крови у взрослого человека достигает 5 л. При центрифугировании приборного столбика венозной крови 45% её массы представлено клетками. Их общее количество отражает гематокрит, т.е. отношение объёма форменных элементов крови к объёму плазмы, составляющему 55% массы крови. Повышение гематокрита происходит при увеличении общей массы эритроцитов (например, эритроцитозе) или снижении объёма плазмы крови. Снижение гематокрита - следствие уменьшения эритроцитарной массы крови (например, при анемии) или возрастания объёма плазмы. Концентрация эритроцитов и содержание белков в плазме определяют вязкость крови.

◊  Полицитемия (от греч. рoly - много + cytus - клетка + haima - кровь), или истинная полицитемия, эритремия, болезнь Вакеза - вариант миелопролиферативных заболеваний. Она возникает при одновременном изменении количества нескольких типов клеток.

◊  Панцитопения (от греч. pan - всё, полностью + cytus - клетка + penia - бедность, недостаток) - низкое содержание всех форменных элементов крови, основной лабораторный признак анемии, один из ранних признаков острого лейкоза. Причинами панцитопении могут быть влияние токсических веществ и аутоиммунные процессы.

ПАТОЛОГИЯ ЭРИТРОЦИТОВ

Вновь поступающие в кровоток клетки - ретикулоциты, их количество в периферической крови взрослого человека - 0,5-2,0% от общего количества эритроцитов. Абсолютное содержание ретикулоцитов в норме у взрослых - 25-75ξ10⁹/л. Содержание ретикулоцитов в крови отражает эритропоэтическую активность костного мозга, оно возрастает при кровопотерях, гемолизе, переливании препаратов крови. Уменьшение количества ретикулоцитов возможно при гипо- и апластической анемиях, В₁₂-фолиеводефицитной анемии, метастазах в костный мозг и др.

Нормальные характеристики эритроцитов, гематокрита и уровня гемоглобина представлены в табл. 9-1.

Таблица 9-1. Нормальные характеристики эритроцитов (средние величины)

Таблица 9-2. Заболевания, вызывающие увеличение СОЭ

∨ паранеопластические эритроцитозы.

При гипоксических и почечных эритроцитозах источник повышенного образования эритропоэтинов - почки, при паранеопластических - опухоли. Гипоксические эритроцитозы - компенсаторные, почечные и паранеопластические - дисрегуляторные, не выполняющие полезных функций.

АНЕМИИ

Анемия - уменьшение концентрации гемоглобина в единице объёма крови ниже нормы. Часто одновременно происходит уменьшение общей массы эритроцитов в единице объёма крови. Анемия возникает, если при разрушении или потере эритроцитов снижен темп их воспроизводства в костном мозге. Диагностические критерии анемии:

∨ у мужчин - количество эритроцитов менее 4,5 млн/мкл, гемоглобин менее 140 г/л, гематокрит менее 42%;

∨ у женщин - количество эритроцитов менее 4 млн/мкл, гемоглобин менее 120 г/л, гематокрит менее 37%.

Для определения анемии также исследуют всасывание ⁵⁹Fe³⁺ в кишечнике, концентрацию сывороточного железа, трансферрина и растворимых рецепторов для трансферрина, общую железосвязывающую способность.

Ткани человека, находящегося в состоянии покоя, потребляют около 200 мл кислорода в 1 мин. Функции переносчика кислорода из лёгких в ткани, а также углекислоты от тканей к лёгким выполняет гемоглобин. Гемоглобин состоит из несодержащего железо гема и белка глобина. Нарушения обмена железа или недостаточность ферментов вызывают изменения гема и гемоглобина. Четыре молекулы гема, заключённые в полипептидные цепи, вместе представляют белковую часть молекулы - глобин. Глобин состоит из двух цепей типа α и двух цепей другого типа (β, γ, δ). Нормальные типы гемоглобина: HbA (α₂, β₂ - основной гемоглобин взрослого человека, 97%), HbA₂ (α₂, δ₂ - бывает у взрослого человека в 2-3% случаев), HbF (α₂, γ₂ - фетальный гемоглобин). Смена гемоглобина F на гемоглобин А происходит во время рождения ребёнка. К 4-6 мес жизни уровень фетального гемоглобина в крови не превышает 1%.

При патологии за счёт замены аминокислот возможно изменение строения молекул гемоглобина. Известно множество типов аномального гемоглобина (HbН, HbI, HbS и др.).

Классификация анемий

•  Анемии после кровопотери или разрушения эритроцитов (постгеморрагические и гемолитические анемии).

•  Анемии при недостаточном воспроизводстве эритроцитов (дизэритропоэтические, гипопластические, апластические анемии).

Основные проявления анемии связаны со снижением способности крови к переносу кислорода, что приводит к гипоксии тканей. Пациенты бледны, их беспокоят утомляемость, головокружение, парестезии (спонтанно возникающее чувство онемения, покалывания в конечностях), одышка при физическом напряжении. Возникают изменения ногтей (койлонихии - ложкообразные ногти, признак дефицита железа), жировая дистрофия и липофусциноз печени, миокарда. Жировая дистрофия миокарда способствует развитию сердечной недостаточности и может отягощать течение ИБС у пациентов, анемия усиливает гипоксию миокарда, вызванную атеросклеротическим стенозом коронарных артерий. Повышение сосудистой проницаемости, вызванное гипоксией, приводит к отёку, склерозу стромы, диапедезным кровоизлияниям и местному гемосидерозу. Одновременно развиваются компенсаторные процессы: повышение минутного объёма сердца, уменьшение времени циркуляции, соответственно, возрастает перфузия тканей. При прогрессировании болезни сердечная недостаточность с высоким минутным объёмом сердца опасна для жизни.

АНЕМИИ ПРИ КРОВОПОТЕРЯХ

Постгеморрагическая анемия может быть острой и хронической.

•  Острая постгеморрагическая анемия. Кровопотеря может быть смертельной при утрате 40-50% общего объёма крови (в среднем, 2-3 л). Потеря крови более 20-25% угрожает жизни. Причины смерти при острой кровопотере - острая гипоксия головного мозга и постгеморрагический шок с развитием шоковой почки и других изменений. В первые часы после кровотечения анемия нормохромная нормоцитарная. Восстановление объёма плазмы после острой кровопотери вызывает временное разжижение крови и снижение гематокрита. Первый признак регенерации эритроцитов - ретикулоцитоз. В течение нескольких часов после кровопотери мобилизация гранулоцитов и тромбоцитов из депо приводит к умеренной нейтрофилии и тромбоцитозу.

•  Хроническая постгеморрагическая анемия возникает при хронической кровопотере, может быть симптомом гинекологических, онкологических заболеваний, болезней желудочно-кишечного тракта. Характерные признаки анемии: гипохромия, микроцитоз, (рис. 9-1) фокусы регенерации в костном мозге трубчатых костей, очаги внекостномозгового кроветворения, изменения, обусловленные хронической гипоксией.

Рис. 9-1. Железодефицитная анемия. Гипохромия, микроцитоз. Окраска по Романовскому-Гимзе (x600).

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии - многочисленная группа анемий, их диагностические признаки - повышенное разрушение и укорочение жизни эритроцитов.

Классификация гемолитических анемий.

•  По причине гемолиза:

∨ эндоэритроцитарные (связанные с аномалиями самого эритроцита);

∨ экзоэритроцитарные.

•  По локализации гемолиза:

∨ внесосудистые;

∨ внутрисосудистые.

•  По времени возникновения:

∨ врождённые;

∨ приобретённые.

Классификация гемолитических анемий.

•  Анемии, обусловленные эндоэритроцитарными факторами (внесосудистый гемолиз).

◊  Наследственные анемии.

¤ Анемии, связанные с нарушением структуры плазмолеммы эритроцитов, или мембранопатии (стоматоцитоз, микросфероцитоз, овалоцитоз, нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов и т.д.).

¤ Анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов (ферментопатии):

∨ недостаточная активность ферментов гликолиза;

∨ недостаточная активность ферментов пентозофосфатного шунта;

∨ недостаточная активность ферментов глютатионовой системы.

¤ Анемии с нарушенным синтезом глобина (гемоглобинопатии):

∨ носительство аномальных гемоглобинов (HbS, HbC, HbD и др.);

∨ носительство аномальных нестабильных гемоглобинов (неустойчивость глобина к действию окислителей, нагреванию в результате замены аминокислот);

∨ талассемии (дисбаланс и снижение синтеза полипептидных цепей).

◊  Приобретённые анемии.

¤ Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (соматическая мутация клеток - предшественников миелопоэза).

•  Анемии, обусловленные экзоэритроцитарными факторами (внутрисосудистый гемолиз).

◊  Приобретённые анемии.

¤ Аутоиммунные гемолитические анемии:

∨ обусловленные неполными и полными холодовыми или тепловыми антителами;

∨ анемии при аутоиммунных заболеваниях;

∨ другие варианты (идиопатическая, лекарственная анемии).

¤ Изоиммунные гемолитические анемии:

∨ гемолитическая болезнь новорождённых;

∨ трансфузионная гемолитическая реакция.

¤ Механическое повреждение эритроцитов:

∨ микроангиопатические анемии;

∨ анемия при патологии или протезировании клапанов сердца;

∨ маршевая гемоглобинурия.

¤ Лекарственный иммунный гемолиз.

¤ Анемии при инфекционных заболеваниях (малярия).

¤ Анемии, вызванные гемолитическими токсинами и веществами.

¤ Гиперспленизм.

•  Смешанные виды анемий.

У большинства лиц с гемолитическими заболеваниями разрушение патологически изменённых эритроцитов происходит с помощью макрофагов в селезёнке, печени и костном мозге путём внесосудистого гемолиза. Внутрисосудистый гемолиз вызывает выделение гемоглобина в кровь. Это бывает при тяжёлом повреждении плазмолеммы нормальных эритроцитов под действием внешних причин, например, антител, комплемента, токсичных химикатов или механических факторов.

Вслед за фагоцитозом эритроцитов происходит распад молекулы гемоглобина на гем и глобин. Если конверсия гемоглобина в билирубин превышает способность печени конъюгировать билирубин и выделять его с жёлчью, развивается желтуха. Неконъюгированный билирубин не может проходить через гломерулярную мембрану и не попадает в мочу (ахолурическая желтуха). Секреция конъюгированного билирубина возможна в жёлчные канальцы. Увеличение концентрации билирубина в жёлчи предрасполагает к формированию пигментных жёлчных камней. Чаще это происходит при врождённых гемолитических анемиях. Высокий уровень билирубина плазмы крови при гемолитической болезни новорождённых может вызвать токсическое повреждение жёлчными пигментами и кислотами клеток базальных ядер головного мозга и билирубиновую энцефалопатию.

При гемолитических состояниях в костном мозге возможно значительное увеличение воспроизводства эритроцитов - компенсаторный эритропоэз. Количество ретикулоцитов всегда повышено. Анемия обычно нормоцитарная, при этом может быть небольшой макроцитоз. В костном мозге развивается эритробластическая гиперплазия, иногда с явлениями эритрофагоцитоза. Костномозговая ткань распространяется по каналам длинных трубчатых костей, постепенно происходят расширение каналов и полостей (в губчатых костях), атрофия и исчезновение костных трабекул, истончение кортикальной пластинки, возможна деформация кости. Из-за присоединения недостаточности фолиевой кислоты возможны мегалобластические (макроцитарные) изменения эритроцитов. При тяжёлом и хроническом вариантах анемии наблюдают экстрамедуллярный гемопоэз и общий гемосидероз с накоплением гемосидерина в звёздчатых эндотелиоцитах печени (клетках Купффера) и макрофагах селезёнки, а также спленомегалию. Изменённые эритроциты теряют пластичность - физиологическую способность к деформации, что может быть причиной тромбозов и, следовательно, инфарктов.

Наследственные гемолитические анемии

Наследственные гемолитические анемии вызваны эндоэритроцитарными факторами, для них характерен внесосудистый гемолиз. В зависимости от характера изменений эритроцитов выделяют следующие группы анемий.

•  Анемии, связанные с нарушением структуры плазмолеммы эритроцитов - мембранопатии (стоматоцитоз, микросфероцитоз, овалоцитоз; анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов и т.д.).

•  Анемии, обусловленные дефицитом ферментов эритроцитов-ферментопатии (недостаточная активность ферментов гликолиза, пентозофосфатного шунта, глютатионовой системы).

•  Анемии, связанные с нарушенным синтезом глобина - гемоглобинопатии, вызванные носительством аномальных гемоглобинов (HbS, HbC, HbD и др.). Это приводит к неустойчивости глобина к действию окислителей или нагреванию в результате замены аминокислот, либо к талассемии - дисбалансу и снижению синтеза полипептидных цепей. Пример приобретённой анемии с внесосудистым гемолизом - пароксизмальная ночная гемоглобинурия, вызванная соматической мутацией клеток - предшественников миелопоэза.

Наследственные мембранные дефекты эритроцитов

◊  Наследственный сфероцитоз - хроническое гемолитическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, может быть следствием спонтанной мутации. Дефект в молекуле спектрина - одного из белков плазмолеммы эритроцитов вызывает неустойчивость плазмолеммы, поэтому эритроциты приобретают сферическую форму и теряют пластичность.

◊  Наследственный овалоцитоз (эллиптоцитоз) - появление в периферической крови эллипсовидных эритроцитов, по-видимому, также вследствие повреждения спектрина.

Наследственные ферментные повреждения эритроцитов

◊  Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - одно из наиболее частых наследственных заболеваний. Эта аномалия, сцепленная с Х-хромосомой, проявляется у мужчин и гомозиготных женщин.

◊  Недостаточность пируваткиназы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, гемолиз возможен лишь у гомозигот.

Жизнь нормальных эритроцитов зависит от главного источника энергии - глюкозы. После проникновения в клетку происходит её превращение в лактат путём анаэробного гликолиза (90%) или через гексозомонофосфатный шунт (10%). У пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают свободное окисление гемоглобина до метгемоглобина, затем образующего преципитаты в виде телец Хайнца. Самое частое клиническое проявление - острый гемолитический приступ в ответ на "оксидантный стресс", например, острую инфекцию или приём лекарств. Ятрогенные факторы, действующие в качестве оксидантов, - противомалярийные препараты, сульфаниламиды, фурадонин, ацетилсалициловая кислота и витамин К.

Диагноз недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ставят при наличии в мазке крови сморщенных и фрагментированных эритроцитов (часть из них содержит тельца Хайнца), и эритроцитов с небольшими краевыми дефектами, возможно, возникающими при разрушении телец Хайнца в селезёнке.

Гемоглобинопатии развиваются при нарушении синтеза глобиновых цепей, группы гема при этом нормальны. Существуют два основных варианта гемоглобинопатий.

•  Гемоглобинопатии с продукцией аномальных глобиновых цепей в результате мутации генов. Группа включает носительство аномальных гемоглобинов (HbS, HbC, HbD и др.) и аномальных нестабильных гемоглобинов.

•  Синдромы талассемии, когда сложные генетические дефекты приводят к нарушению количественного соотношения между глобиновыми цепями. Структура цепей гемоглобина не изменена.

Гемоглобинопатии вызывают снижение эритропоэза и продолжительности жизни эритроцитов. Таким образом, анемия имеет частично дизэритропоэтическую и частично гемолитическую природу. Гемоглобиновые варианты у 90% пациентов - следствие замены одного аминокислотного остатка в молекуле гемоглобина.

Серповидно-клеточная анемия - самый частый и важный вариант гемоглобинопатий (рис. 9-2). При серповидно-клеточной анемии возникает HbS. Его отличает от HbА замена остатка валина на остаток глутаминовой кислоты в 6-й позиции аминокислотной последовательности β-цепи.

Рис. 9-2. Серповидноклеточная анемия. Окраска по Романовскому-Гимзе (x600).

•  Гомозиготы (HbSS) всегда имеют признаки заболевания. У гетерозигот (HbAS) 40-50% HbS, как правило, у них заболевание протекает бессимптомно до наступления тяжёлого аноксического (гипоксического) состояния. Такую разновидность болезни называют серповидно-клеточной аномалией эритроцитов. Её географическое распределение связано с распространением малярии, вызываемой Plasmodium falciparum. Носители гена серповидно-клеточной аномалии от малярии защищены.

•  Серповидная форма эритроцитов - результат полимеризации деоксигенированных молекул HbS, в таком состоянии они складываются особым линейным способом. Серповидную трансформацию красных кровяных телец выявляют in vitro при добавлении к крови восстанавливающего (отнимающего кислород) вещества.

•  Симптоматика появляется у гомозигот уже в 6-месячном возрасте. Развиваются хроническая гемолитическая анемия и рецидивирующие болезненные кризы, связанные с окклюзией мелких сосудов серповидными эритроцитами, ишемией тканей и инфарктами. Чаще других бывают поражены печень, селезёнка, кости, лёгкие, головной мозг и сетчатка глаз. Развитие кризов может быть спровоцировано инфекциями, физической нагрузкой, обезвоживанием и беременностью. Спленомегалия возникает в раннем детском возрасте. Позднее повторные кризы с инфарктами селезёнки приводят к её атрофии с выключением функций. Такие лица подвержены тяжёлым бактериальным инфекциям, особенно респираторным, у них могут развиться септицемия, менингит и остеомиелит. Тяжёлая инфекция способна приводить к гипоплазии костного мозга (апластическому кризу).

•  Замена внутренних аминокислот возможна при трёх группах заболеваний.

◊  Анемии с нестабильным гемоглобином - самая большая группа. При замене аминокислотных остатков происходит повреждение места прикрепления гема. Нестабильный гемоглобин подвержен денатурации, в эритроцитах видны тельца Хайнца.

◊  HbМ-варианты представлены врождённой метгемоглобинемией. Характерен цианоз тканей вследствие неспособности метгемоглобина связывать кислород.

◊  Гемоглобины с изменёнными свойствами в большинстве случаев слишком прочно связывают кислород, что приводит к последующей гипоксии тканей и эритроцитозу.

Талассемии - гетерогенная группа наследственных заболеваний, в их основе - нарушение синтеза одной из полипептидных цепей глобина, что приводит к увеличению синтеза других цепей и развитию дисбаланса между ними. Накопление и отложение избыточно синтезированных цепей происходит в эритрокариоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови. Это вызывает повреждение клеточной мембраны и ускоренную гибель клеток. Дисбаланс синтеза глобиновых цепей ведёт к неэффективности эритропоэза, гемолизу эритроцитов и развитию гипохромной анемии различной степени тяжести. Обычно эти анемии нормохромные, гиперрегенераторные или регенераторные.

•  Талассемии относят к количественным гемоглобинопатиям, структура цепей гемоглобина не изменена. Различают α- и β 

•  Подтверждение диагноза - измерение соотношения α- и β-цепей (в норме оно равно 1:1). Гомозиготная β-талассемия (большая талассемия) - очень тяжёлое заболевание. Гетерозиготная β-талассемия (малая талассемия) клинически менее значима.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Характерно появление соматической мутации полипотентной стволовой клетки. У потомков аномальной стволовой клетки (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) определяют дефицит одного из семейств протеинов, связанных с клеточной мембраной. Небольшое снижение pH плазмы во время ночного сна ведёт к активации гемолиза и ночной гемоглобинурии. В почках накапливаются гранулы гемосидерина, их можно обнаружить в моче. Из-за повышенного выведения с мочой железа у таких пациентов часто выявляют дефицит железа. Диагностика основана на наличии повышенной чувствительности эритроцитов к лизису, опосредованному комплементом.

Приобретённые гемолитические анемии

Анемии, обусловленные экзоэритроцитарными факторами, - приобретённые, при них процесс эритропоэза не нарушен. Характерный внутрисосудистый гемолиз эритроцитов может иметь аутоили изоиммунную природу, его вызывают механическое повреждение эритроцитов, лекарства, инфекционные агенты и иммунные реакции при инфекционных заболеваниях, гемолитические токсины, повышенная активность селезёнки.

Иммунные гемолитические анемии изоиммунного или аутоиммунного генеза проявляются некомпенсированным гемолизом - следствием иммунных реакций, направленных против изменённых или неизменённых антигенов эритроцитов.

•  Аутоиммунные гемолитические анемии диагностируют преимущественно после 40 лет и у детей до 10 лет, при этом клетки иммунной системы синтезируют антитела к собственным неизменённым антигенам эритроцитов. Наиболее распространённая форма - аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная неполными тепловыми агглютининами. Заболевание может быть как идиопатическим, так и симптоматическим. Существуют анемия, ассоциированная с холодовым агглютинином, и анемия, ассоциированная с холодовым гемолизином (пароксизмальная холодовая гемоглобинурия). Симптоматические, или вторичные аутоиммунные гемолитические анемии развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных опухолей, инфекций, аутоиммунных заболеваний.

•  Изоиммунные гемолитические анемии наиболее ярко представлены гемолитической болезнью новорождённых (фетальным эритробластозом) и трансфузионной гемолитической реакцией.

Маршевая гемоглобинурия - острое пароксизмальное заболевание, возникающее после долгих пеших переходов или длительного бега по твёрдой поверхности. Характерно механическое повреждение эритроцитов с развитием анемии. Травматическая фрагментация эритроцитов может возникнуть при прохождении через искусственные сердечные клапаны или повреждённые сосуды. Фрагментация эритроцитов и тромбоцитопения также бывают при микроангиопатической гемолитической анемии. Её наблюдают при тяжёлом гестозе у беременных, злокачественной артериальной гипертензии, тромботической тромбоцитопенической пурпуре и т.д.

Лекарственный иммунный гемолиз связан с синтезом антител к лекарствам или эритроцитам. Его вызывают различные препараты (пенициллины, хинидин, дигоксин, метилдопа, сульфаниламиды и т.д.).

Инвазия паразитов в эритроциты, вызывающая гемолитические нарушения, возможна при малярии и бартонеллёзе (лихорадке Ороя, или перуанской бородавке - болезни, вызываемой Bartonella bacilliformis в странах Южной Америки). У больных малярией гемолиз может быть внутри- и внесосудистым.

Анемии, вызванные гемолитическими токсинами, могут возникнуть при инфицировании патогенными бактериями (Clostridium welchii и Streptococcus pyogenes). Эти бактерии выделяют токсины, например, фосфолипазы, способствующие тяжёлому внутрисосудистому гемолизу. Гемолитические химикаты - фенилгидразин, соединения свинца, мышьяка и меди, сапонины (природные пенообразующие гликозиды), хлорат калия. При хронической интоксикации свинцом отмечают микроцитоз, пятнистую базофилию и гипохромию.

Анемия при гиперспленическом синдроме связана с повышенным разрушением эритроцитов в селезёнке.

ДИСЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Количество клеток в костном мозге при дисэритропоэтических анемиях нормальное или повышенное, но продукция эритроцитов снижена, что связано с нарушенным или недостаточным эритропоэзом. Чаще эти анемии бывают приобретёнными.

Выделяют следующие причины вторичных дисэритропоэтических анемий.

•  Нарушение синтеза ДНК: недостаточность или нарушение всасывания витамина В₁₂ и фолиевой кислоты (мегалобластные анемии).

•  Нарушение синтеза гемоглобина:

∨ нарушение синтеза гема (дефицит железа);

∨ нарушение метаболизма железа (сидеробластные анемии при хронических заболеваниях, туберкулёзном поражении костного мозга);

∨ нарушение синтеза глобина (талассемии).

Мегалобластные анемии

Типичный пример анемий этой группы - мегалобластные анемии, обусловленные дефицитом B₁₂ и фолиевой кислоты. Причины дефицита этих веществ - их недостаток в пище, нарушение всасывания, транспорта, повышение потребности.

Витамин B₁₂ и фолиевая кислота действуют как коферменты, они необходимы для нормального функционирования и деления клеток. При отсутствии витамина B₁₂ и фолиевой кислоты снижение синтеза ДНК приводит к мегалобластному гемопоэзу, атрофии активно регенерирующей в нормальных условиях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (атрофическому глосситу, изъязвлению слизистой оболочки полости рта, хроническому атрофическому гастриту, атрофии ворсин тонкой кишки), нарушению созревания зародышевых клеток у лиц обоих полов (бесплодию). Наблюдают неврологическую симптоматику, поскольку витамин B₁₂ необходим для образования миелиновой оболочки нервов. Наиболее характерно подострое комбинированное поражение в виде перемежающейся демиелинизации длинных пирамидных путей и задних рогов среднегрудного отдела спинного мозга. Очаговую демиелинизацию обнаруживают в крупных периферических нервах и полушариях головного мозга.

При одновременной недостаточности витамина B₁₂ и фолиевой кислоты в периферической крови возникает панцитопения. Повышен средний объём эритроцитов, наблюдают анизоцитоз, макроцитоз, пойкилоцитоз. В развёрнутой стадии в эритроцитах появляются ядра и тельца Хауэлла-Жолли. Количество ретикулоцитов уменьшено. Отмечают нейтропению, появление крупных нейтрофилов (макрополицитов) с гиперсегментированными ядрами, содержащими не менее шести долей. Количество тромбоцитов также уменьшено, иногда при тяжёлой тромбоцитопении появляется пурпура (геморрагический синдром).

Костный мозг трубчатых костей становится красным, приобретает вид "малинового желе". Все элементы гемопоэза повреждены, наблюдают эритроидную гиперплазию, мегалобластные изменения, сохранение ядер в дифференцирующихся клетках, полиплоидию и фрагментацию ядер (рис. 9-3). Синтез гемоглобина в развивающихся эритробластах нарушен меньше. Появляются гигантские метамиелоциты, эритрофагия (фагоцитоз и разрушение аномальных эритробластов макрофагами), гемосидероз. Часто отмечают небольшое увеличение селезёнки, связанное с интенсивным разрушением эритроцитов или экстрамедуллярным мегалобластным гемопоэзом.

Рис. 9-3. В12-дефицитная анемия. Окраска по Романовскому-Гимзе (x600).

Пернициозная анемия - один из вариантов мегалобластных анемий (pernicious - злокачественное течение). Она развивается при хроническом атрофическом аутоиммунном гастрите (гастрите типа А) и после гастрэктомии.

Основную роль в развитии болезни играет недостаточность внутреннего фактора, вырабатываемого, наряду с соляной кислотой, париетальными клетками в фундальном отделе желудка. К снижению синтеза внутреннего фактора приводит аутоиммунная реакция против него или париетальных клеток, вызывающая атрофию слизистой оболочки желудка.

Наличие аутоиммунного процесса можно доказать рядом фактов. Так, в сыворотке крови и желудочном соке пациентов обнаружены три типа антител.

•  У 90% пациентов - париетальные каналикулярные антитела, (реагирующие с микроворсинками каналикулярной системы париетальных клеток).

•  У 60% - блокирующие антитела (блокируют образование комплекса B₁₂ с внутренним фактором).

•  У 50% - связывающие антитела, реагирующие с комплексом B₁₂ - внутренний фактор и препятствующие его присоединению к эпителию подвздошной кишки.

Кроме того, лица, страдающие пернициозной анемией, а также их родственники часто заболевают аутоиммунным тиреоидитом, болезнью Аддисона и сахарным диабетом I типа. Наконец, частота определения в сыворотке антител к внутреннему фактору у пациентов возрастает при сочетании с другими аутоиммунными заболеваниями.

Неадекватное поступление фолиевой кислоты с пищей бывает при хроническом алкоголизме, у пожилых лиц и недоношенных младенцев, вскармливаемых коровьим молоком. Нарушение всасывания фолиевой кислоты вызывают глютеновая энтеропатия, гастрэктомия, тяжёлая форма болезни Крона, диффузная лимфома тонкой кишки и приём ряда лекарств. Дефицит фолиевой кислоты может быть вызван наследственным нарушением транспорта фолата в слизистой оболочке кишки.

Повышенная потребность в фолиевой кислоте возникает при беременности, болезнях с высокой гемопоэтической активностью (например, хронических гемолитических состояниях) и запущенных злокачественных опухолях, когда для интенсивного синтеза ДНК необходимо дополнительное количество фолиевой кислоты. Многочисленные лекарственные средства (метотрексат, триметоприм, триамтерен, сульфасалазин) действуют как антагонисты фолиевой кислоты.

Железодефицитная анемия

Железодефицитная анемия - один из наиболее частых видов анемий. Уровень железа в плазме крови в норме составляет 13-32 мкмоль/л, 95% этого количества находится в форме трансферрина. Уровень железа в плазме оценивают по содержанию ферритина в сыворотке крови. Отрицательный баланс железа возникает при избыточной потере и/или недостаточном поступлении или усвоении.

В организме человека нет механизма, регулирующего выделение железа. Контроль содержания железа возможен только интенсивностью его всасывания в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. В организме - 3-4 г железа, около 70% из них - в геме гемоглобина, 5% железа - в миоглобине. Небольшое количество железа включено в клеточные цитохромы, каталазу, пероксидазу, ксантиноксидазу и рибонуклеотидредуктазу. Остальное железо (0,3-1,4 г) сохраняют макрофаги селезёнки, костного мозга и печени, а также клетки разных органов, в частности, гепатоциты.

Основная причина железодефицитной анемии - хроническая кровопотеря. Если больной ежедневно теряет 10-15 мл крови, содержащих 5-7 мг железа, это соответствует максимальному суточному количеству железа, получаемого при нормальном питании. Тяжёлые менструальные кровотечения, скрытые кровоизлияния (особенно из пептических язв или изъязвлённых опухолей), глистная инвазия часто приводят к железодефицитной анемии.

Дефицит железа также может быть вызван недостаточным его поступлением с пищей и мальабсорбцией (нарушением всасывания в тонкой кишке) при глютеновой энтеропатии, ахлоргидрии, после гастрэктомии.

Морфологическая картина. В пунктате костного мозга - отрицательная реакция Перлса. Выявляют эритроидную гиперплазию, гипохромию и микроцитоз эритроцитов, пойкилоцитоз, при тяжёлом дефиците железа - кольцевидно окрашенные и палочковидные эритроциты, овалоциты. Внекостномозговое кроветворение нехарактерно.

При латентной железодефицитной анемии картина крови может быть нормальной, но уровень железа в сыворотке снижен.

Изменения в других органах и тканях обусловлены истощением железосодержащих ферментов и хронической гипоксией. Ногти становятся бороздчатыми, полосатыми и ломкими, приобретая со временем ложкообразную вогнутую форму - койлонихия. Могут возникать атрофический гастрит, атрофический глоссит, трещины в углах рта и дисфагия (нарушение глотания) из-за складчатой деформации слизистой оболочки в шейных отделах пищевода. Ахлоргидрия при гастрите усиливает дефицит железа.

Анемии вследствие нарушения метаболизма железа проявляются нарушением его утилизации. Тяжёлые хронические инфекции, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, злокачественные опухоли вызывают нарушение усвоения железа и микроцитарную анемию. Причина анемии - блокада освобождения железа из макрофагов, в результате железо не может быть усвоено в костном мозге, это задерживает созревание эритробластов. Количество сывороточного ферритина соответствует норме или повышено. В костном мозге отмечают уменьшение эритропоэтической активности и небольшое укорочение продолжительности жизни эритроцитов. При хроническом воспалении подавление эритропоэза, нарушение депонирования и перемещения железа из мест хранения может быть связано с действием медиаторов воспаления (ИЛ-1, фактор некроза опухоли и др.).

Атрансферринемия - очень редкая анемия, связанная с нарушением транспорта железа. Она возникает при дефектах переноса железа из-за отсутствия трансферрина или его конформационных изменениях.

СИДЕРОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ

Содержание раздела "Сидеробластные анемии" смотрите в книге.

АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Апластическая анемия - заболевание с резким угнетением костномозгового кроветворения, торможением пролиферации и дифференцировки клеточных элементов, развитием глубокой панцитопении в периферической крови. Апластическая анемия может быть следующих видов.

•  Врождённая:

∨ апластическая анемия Фанкони (часто сочетание с пороками костей или врождёнными пороками сердца);

∨ семейная гипопластическая анемия Эстрена-Дамешека;

∨ врождённая парциальная гипопластическая анемия Джозефса-Дайемонда-Блэкфена.

•  Приобретённая апластическая анемия, обусловленная либо первичным дефектом стволовой клетки, либо иммунными механизмами. Примерно 50% вторичных апластических анемий - идиопатические.

Аплазия костного мозга - нередко следствие массивного облучения, лечения злокачественных опухолей большими дозами цитотоксических миелотоксических препаратов, использования ряда лекарств (хлорамфеникола, сульфаниламидов и т.д.). Другие вероятные причины - идиосинкразия (повышенная чувствительность) к лекарственным препаратам, вирусные инфекции.

В патогенезе аплазии костного мозга определённую роль могут играть аутореактивные T-лимфоциты, поскольку в ряде случаев была эффективна терапия, направленная на подавление T-клеток. Возможно, вирусные инфекции, цитотоксические препараты или генетические нарушения приводят к появлению в стволовых клетках новых антигенов, против них направлено действие T-лимфоцитов.

Основное проявление апластической анемии - недостаточность пролиферации и дифференцировки стволовых клеток гемопоэза. У больных развиваются симптомы тяжёлой гипоксемии, вторичный иммунодефицит, ведущий к инфекционным осложнениям, а также склонность к кровотечениям. Костный мозг при трепанобиопсии представлен жировой тканью с островками миелоидной (гемопоэтической) ткани. Эритроциты нормоцитарные, макроцитарные, нормохромные, ретикулоциты отсутствуют.

Парциальная эритроцитарная аплазия возникает у взрослых, часто в связи с доброкачественной тимомой. По-видимому, все варианты эритроцитарной аплазии вызваны аутоиммунными реакциями против предшественников эритроцитов.

По клинической картине апластическую анемию может напоминать миелофтизная анемия, возникающая при замещении нормальных элементов костного мозга метастазами опухолей, миелофиброзе, гранулематозных заболеваниях.

ПАТОЛОГИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

Лейкоциты - клетки крови, выполняющие защитные функции. По морфологическим признакам (вид ядра, наличие и характер цитоплазматических включений) выделяют основные виды лейкоцитов: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы.

Кроме того, лейкоциты различают по степени зрелости. Большая часть клеток - предшественников зрелых форм лейкоцитов (юные, миелоциты, промиелоциты, бластные формы), а также плазматические клетки, молодые ядерные клетки эритроидного ряда в периферической крови появляются только при патологии. Общее абсолютное количество лейкоцитов в норме - 4,0-8,8ξ10⁹/л. Лейкоцитарная формула - процентное соотношение различных видов лейкоцитов (табл. 9-3).

Таблица 9-3. Лейкоцитарная формула здорового взрослого человека

Нейтрофилы составляют 50-75% всех лейкоцитов. В периферической крови в норме определяют палочкоядерные (молодые) и сегментоядерные (зрелые) нейтрофилы. Более молодые клетки нейтрофильного ряда - юные (метамиелоциты), миелоциты, промиелоциты - свидетельство стимуляции образования клеток этого вида, их находят в периферической крови при патологии. Для углублённой оценки сдвига в лейкоцитарной формуле (влево или вправо) нередко рассчитывают индекс сдвига в содержании нейтрофилов с различной структурой ядра.

Индекс сдвига - соотношение показателей: (миелоциты + метамиелоциты + палочкоядерные нейтрофилы) / сегментоядерные нейтрофилы. В норме индекс сдвига составляет 0,06.

Повышение уровня нейтрофилов (нейтрофилёз, нейтрофилия) указывает на наличие инфекционного или онкологического заболевания, воспалительного процесса, бывает после оперативных вмешательств, при ишемических инфарктах внутренних органов (миокарда, почек и др.), эндогенной интоксикации (уремии), приёме ряда лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, препаратов наперстянки, гепарина натрия, ацетилхолина), отравлениях, а также при физическом напряжении и эмоциональной нагрузке (табл. 9-4 и табл. 9-5).

Нейтропении (гранулоцитопении) - уменьшение количества нейтрофилов (табл. 9-6). Изолированная нейтропения, вызванная дефицитом гранулоцитарных предшественников в костном мозге, может быть врождённой или приобретённой.

•  Врождённая аутосомно-рецессивная нейтропения в сочетании с недостаточностью функции поджелудочной железы - синдром Швахмана-Дайемонда-Оски. Характерны повторные инфекции со стеатореей в первые годы жизни.

•  Приобретённая абсолютная гранулоцитопения (менее 1,8-10⁹/л) бывает при коклюше, инфекционном мононуклеозе, брюшном тифе, панмиелопатии, остром лейкозе, тяжёлых инфекционно-токсических процессах (сепсисе, дифтерии), иммунной гранулоцитопении, возникающей под влиянием антилейкоцитарных антител (ауто- и изоантител), после лучевой или цитостатической терапии, при лечении препаратами, токсически действующими на гранулоцитопоэз, действии бензола, анилина, нитрофенола и др.

Таблица 9-4. Диагностическая значимость изменений отдельных показателей гемограммы

Таблица 9-5. Причины изменения лейкоцитарной формулы

Лимфоциты - популяция лейкоцитов, обеспечивающих иммунный надзор и относимых к агранулоцитам (не содержат гранул в цитоплазме). Лимфоциты составляют 20-40% от всего количества лейкоцитов. Лимфоцитоз - увеличение количества лимфоцитов в крови более 3,5ξ10⁹/л (абсолютный лимфоцитоз) или более 40% (относительный лимфоцитоз). Относительный лимфоцитоз бывает при инфекционных заболеваниях, чаще вирусных (острой респираторной вирусной инфекции, токсоплазмозе, герпесе, краснухе, ВИЧ-инфекции), заболеваниях крови (остром и хроническом лимфолейкозе), отравлениях свинцом, мышьяком, приёме ряда лекарств (наркотических анальгетиков).

•  Лимфопения (острая или хроническая) - снижение числа лимфоцитов в крови. Обычно она возникает вследствие нарушений развития лимфоидной системы, торможения лимфоцитопоэза, ускоренной гибели лимфоцитов. Лимфопения появляется при острых инфекционных заболеваниях со значительным усилением гранулоцитопоэза и хронических инфекциях.

•  Абсолютная лимфопения характерна для врождённых и приобретённых иммунодефицитных состояний (агаммаглобулинемии швейцарского типа, ретикулярной дисгенезии, иммунодефицита с тимомой, синдрома ди Джорджи, СПИДа). Лимфопения возникает при лимфогранулематозе (на фоне лейкоцитоза, нейтрофилёза), лейкозе, множественной миеломе, при действии ионизирующей радиации, глюкокортикоидной терапии, хронических заболеваниях печени, состояниях, вызывающих тяжёлые отёки или потерю лимфоцитов через кишечник. Лимфопению вызывают приём аспарагиназы, солей лития, никотиновой кислоты, введение антилимфоцитарной сыворотки, рентгеновское облучение.

Эозинофилы содержат цитоплазматические гранулы, окрашиваемые кислыми красителями. Это лейкоциты, участвующие в реакции организма на паразитарные, аллергические, аутоиммунные, инфекционные и онкологические заболевания. Эозинофильные сдвиги в лейкоцитарной формуле возникают при включении аллергического компонента в патогенез заболевания и гиперпродукции IgE. Эозинофилия - количество эозинофилов более 0,6ξ10⁹/л, или более 5-6% от числа лейкоцитов. Уровень эозинофилов более 15-20% называют гиперэозинофилией, или "большой" эозинофилией крови (табл. 9-7).

•  Эозинофилия имеет диагностическое значение при инфекциях (скарлатине), паразитарных инвазиях, болезнях крови (хроническом миелолейкозе, эозинофильном лейкозе, истинной полицитемии), аллергических заболеваниях (бронхиальной астме, крапивнице), злокачественных опухолях (остром лимфобластном лейкозе, лимфогранулематозе, раке почки). При воспалительном процессе рост числа эозинофилов более 5% соответствует началу выздоровления. Эозинофилия в сочетании с базофилией может быть проявлением миелопролиферативных заболеваний.

•  Эозинопения - снижение количества эозинофилов в крови менее 0,2ξ10⁹/л, её часто наблюдают в начале воспаления.

Таблица 9-7. Причины эозинофилии

Моноциты - самые крупные клетки среди лейкоцитов, они не содержат гранул. Обладают способностью к локальной дифференцировке: моноциты - предшественники макрофагов, и превращаются в них после выхода из кровяного русла. Моноциты составляют 2-10% всех лейкоцитов, способны к амёбовидному движению, проявляют выраженную фагоцитарную и бактерицидную активность.

•  Моноцитоз - увеличение уровня моноцитов более 1ξ10⁹/л. Это характерно для инфекционного мононуклеоза, гистиоцитоза, миелодиспластического синдрома, моноцитарного лейкоза, миелолейкоза, лимфогранулематоза. Незначительный моноцитоз бывает при инфекционных заболеваниях, приёме гризеофульвина, галоперидола, отравлении фосфором и тетрахлорэтаном.

•  Моноцитопения имеет диагностическое значение при апластической анемии, системной красной волчанке, В₁₂- или фолиеводефицитной анемии, также возникает при гнойных инфекциях, шоке, приёме глюкокортикоидов, после родов и оперативных вмешательств.

Базофилы - наиболее малочисленная популяция лейкоцитов (0-1%). Гранулы воспринимают основные красители, содержат гепарин и гистамин (аналогичны тучным клеткам соединительной ткани). Базофильные лейкоциты при дегрануляции инициируют развитие анафилактической реакции ГНТ.

•  Базофилия - увеличение количества базофилов в крови. Её наблюдают при аллергических состояниях. Выявление базофилии более 0,1ξ10⁹/л в последовательных анализах крови может быть признаком начала миелопролиферативного заболевания крови.

•  Базопения возможна при гипертиреозе, овуляции, стрессе, острых инфекциях, синдроме Иценко-Кушинга, её вызывает приём глюкокортикоидов, тиопентала натрия, химиотерапия, рентгеновское облучение.

Дегенеративные формы лейкоцитов, выявленные в периферической крови, имеют диагностическое значение. Наиболее часто обнаруживают следующие дегенеративные формы:

∨ нейтрофилы с токсогенной зернистостью;

∨ гиперсегментированные нейтрофилы;

∨ лимфоциты с пикнотичным или двудольчатым ядром;

∨ атипичные мононуклеары Боткина-Гумпрехта (лимфомоноциты, характерны для мононуклеоза).

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ

Лейкемоидные реакции (лейкемия + eides - подобный) - изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но всегда имеющие реактивный характер, без трансформации в опухоль (табл. 9-8). Эти реакции могут быть вызваны различными инфекциями, интоксикацией, опухолями, метастазами опухолей в костный мозг. О лейкемоидных реакциях говорят, когда лейкоцитоз крови превышает 40-50ξ10⁹/л (за исключением лейкоза).

Механизмы развития: усиленный выход в кровь незрелых клеточных элементов, повышенная продукция клеток крови, ограничение выхода клеток в ткани. Лейкемоидные реакции могут вызывать изменения в крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезёнке. Особую группу реакций составляют изменения белковых фракций крови.

Таблица 9-8. Типы лейкемоидных реакций

Для лейкемоидных реакций, в отличие от гемобластозов, характерны следующие признаки:

∨ наличие основного заболевания, вызывающего изменения в крови;

∨ соответствие общего состояния пациентов основному заболеванию; нормальное количество базофилов, часто нормальное количество тромбоцитов;

∨ нормальная или пониженная активность щелочной фосфатазы в гранулоцитах;

∨ отсутствие филадельфийской хромосомы в клетках костного мозга;

∨ исчезновение изменений крови после излечения основного заболевания.

ГЕМОБЛАСТОЗЫ

Гемобластозы - опухолевые заболевания кроветворной и лимфоидной тканей. В структуре заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний опухоли гемобластозы составляют 7-9%. Острые лимфобластные лейкозы диагностируют в 80% случаев у детей и только в 20% - у взрослых. Острые миелоидные лейкозы составляют 15-20% всех острых лейкозов у детей до 15 лет и свыше 80% - у взрослых.

Этиология новообразований кроветворной и лимфоидной тканей точно не известна. Предрасположенность к гемобластозам повышают инфекции (H. pylori, вирусы HTLV-1, HHV-8, Эпстайна-Барр), ионизирующая радиация, бензол, алкилирующие средства (хлорамбуцил), используемые для лечения новообразований, генетические дефекты и семейные заболевания.

При любой этиологии гемобластоза злокачественная трансформация происходит сначала в одной клетке, затем начинается пролиферация и распространение клона. Для новообразований кроветворной и лимфоидной тканей характерна, по крайней мере, в начале заболевания моноклоновая пролиферация, в отличие от нормального поликлонового кроветворения.

Суть злокачественной трансформации - генетическая мутация клеток кроветворной или лимфоидной ткани. Различные типы хромосомных аберраций происходят при всех формах гемобластозов, часть из них имеет диагностическое и прогностическое значение. Как правило, при малигнизации клеток костного мозга нарушена их способность к апоптозу и дифференцировке. Наличие филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) приводит к синтезу химерного протеина. In vitro он изменяет активность тирозинкиназы, тормозит дифференцировку клеток.

Обычно трансформация происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, но иногда и в коммитированной клетке с ограниченной способностью к дифференцировке. Клон имеет тенденцию к генетической нестабильности, возникновению гетерогенности и фенотипической эволюции, в его клетках нарушены процессы дифференцировки и созревания. При прогрессировании заболевания возникают признаки поликлоновой пролиферации. Это бывает в стадию бластного криза хронического миелолейкоза, связанную с появлением добавочной хромосомной аномалии в стволовых клетках клона.

В классификации ВОЗ учтены следующие критерии.

•  Клиническая картина (возраст, пол, первичная локализация новообразования, симптомы болезни, общее состояние пациента).

•  Масса опухолевой ткани и темпы её прироста.

•  Предшествующая терапия.

•  Данные морфологического (гистологического, цитологического) и иммунохимического исследования белков крови, мочи, ликвора, других биологических жидкостей, растворимых рецепторов и цитокинов.

•  Результаты иммунофенотипирования, цитогенетического или молекулярно-генетического анализа, в том числе, полученные с помощью методов флуоресцентной гибридизации in situ и полимеразной цепной реакции для определения клональности, линейной принадлежности, уровня дифференцировки неопластических клеток.

В зависимости от источника (костный мозг или органы лимфоретикулярной системы) опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей делят на две группы - лейкозы и лимфомы.

•  Лейкозы (лейкемия, белокровие) - заболевания с первичной злокачественной трансформацией стволовых или полипотентных клеток непосредственно в костном мозге.

◊  По цитогенезу лейкозы бывают миелоидные и лимфоидные.

◊  По степени дифференцировки клеток выделяют следующие группы.

¤ Острые лейкозы. Быстро прогрессирующие формы с замещением нормального костного мозга бластными клетками из клона, возникающего при злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. Происходит размножение бластных незрелых, низкодифференцированных клеток.

¤ Хронические лейкозы развиваются из коммитированных клеток-предшественников. Происходит размножение созревающих (дифференцирующихся, "-цитарных") элементов.

•  Лимфомы - моноклональные опухолевые заболевания, возникающие из малигнизированной лимфатической клетки разного уровня дифференцировки до или после контакта с центральными органами лимфопоэза - тимусом, лимфатическими узлами, селезёнкой. Все лимфомы - злокачественные опухоли. Принципиальное отличие от лейкозов - то, что злокачественная трансформация лимфоцита происходит не в костном мозге, а в лимфатических узлах, лимфоидной ткани органов или просто в разных органах (например, при плазмоцитоме опухолевые клетки находятся в костях). При разрастании опухоль сдавливает окружающие ткани, частое клиническое проявление - синдромы сдавления (например, нижней или верхней полой вены). Опухолевые клетки в крови не циркулируют. Среди лимфом выделяют болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Практически все лимфомы способны к лейкемизации, однако трансформация лейкоза в лимфому невозможна.

При лейкозах происходит гематогенное выселение (метастазирование) опухолевых (лейкозных) клеток. Они разрастаются сначала в органах, связанных с кроветворением (селезёнка, печень, лимфатические узлы), затем в других органах и тканях. По ходу интерстиция вокруг сосудов и в их стенках возникают лейкозные инфильтраты, паренхима органов погибает. Таким образом, для лейкозов характерны первичное поражение костного мозга, наличие опухолевых клеток в крови, раннее и распространённое метастазирование.

Инфильтрация опухолевыми клетками бывает следующих видов:

∨ диффузная (лейкозная инфильтрация селезёнки, печени, почек, брыжейки), что ведёт к резкому увеличению органов и тканей;

∨ очаговая - при образовании опухолевых узлов, прорастающих капсулу органа и окружающие ткани.

Обычно опухолевые узлы возникают на фоне диффузной лейкозной инфильтрации.

В зависимости от количества в крови неопластических клеток различают следующие варианты лейкозов:

∨ лейкемические (десятки и сотни тысяч клеток в 1 мкл крови);

∨ сублейкемические (не более 15-25 тыс. клеток в 1 мкл крови);

∨ лейкопенические (количество лейкоцитов уменьшено, есть лейкозные клетки);

∨ алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют).

Клинические проявления лейкозов разнообразны и зависят от патофизиологических механизмов развития заболевания. Клон опухолевых клеток вытесняет и подавляет другие клеточные клоны костного мозга, возникает характерная для всех лейкозов триада:

∨ анемия;

∨ вторичный иммунодефицит;

∨ склонность к инфекционным осложнениям.

Кроме того, развивается геморрагический синдром в связи с поражением печени, тромбоцитопенией, анемией и повреждением лейкозными клетками сосудистых стенок. Возникают тяжёлые дистрофические изменения паренхиматозных органов и язвенно-некротические осложнения - некроз и изъязвление опухолевой ткани, прежде всего, в миндалинах и лимфоидных фолликулах кишечника при инфильтрации лейкозными клетками.

Лимфомы - моноклональные опухолевые заболевания, возникающие из малигнизированной лимфатической клетки разного уровня дифференцировки до или после контакта с центральными органами лимфопоэза - тимусом, лимфатическими узлами, селезёнкой. Все лимфомы - злокачественные опухоли. Принципиальное отличие от лейкозов - то, что злокачественная трансформация лимфоцита происходит не в костном мозге, а в лимфатических узлах, лимфоидной ткани органов или просто в разных органах (например, при плазмоцитоме опухолевые клетки находятся в костях). При разрастании опухоль сдавливает окружающие ткани, частое клиническое проявление - синдромы сдавления (например, нижней или верхней полой вены). Опухолевые клетки в крови не циркулируют. Среди лимфом выделяют болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. Практически все лимфомы способны к лейкемизации, однако трансформация лейкоза в лимфому невозможна.

Классификация гемобластозов ВОЗ основана на гистогенетическом принципе. В зависимости от комбинации цитоморфологических, иммунофенотипических, генетических и клинических признаков выделяют следующие виды опухолей кроветворной и лимфоидной тканей:

∨ миелоидные;

∨ лимфоидные;

∨ гистиоцитарные;

∨ опухоли, возникающие из тучных клеток.

НОВООБРАЗОВАНИЯ МИЕЛОИДНОЙ ТКАНИ

Миелоидные новообразования возникают при злокачественной трансформации стволовой гемопоэтической клетки в костном мозге. Характерно появление моноклональных пролифератов, вытесняющих и замещающих нормальные клетки костного мозга. Группу миелоидных новообразований составляют следующие заболевания.

•  Острые миелоидные лейкозы - опухоли, возникающие при нарушении созревания миелоидных клеток на ранних стадиях. Незрелые миелоидные клетки (миелобласты) накапливаются в костном мозге, вытесняют нормальные клетки и проникают в кровоток.

•  Хронические миелопролиферативные заболевания. Злокачественный клон сохраняет способность к терминальной дифференцировке, но характерен усиленный нерегулируемый рост. Количество форменных элементов в периферической крови увеличено.

•  Миелодиспластические (миелопролиферативные) заболевания.

•  Миелодиспластические синдромы. Характерны цитологические отклонения и дефекты созревания (дифференцировки) элементов костного мозга, хотя способность клеток опухоли к созреванию частично сохранена. В периферической крови - цитопения (отличие от миелопролиферативных заболеваний) и неполноценные костномозговые клетки-предшественники.

ОСТРЫЕ МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые миелоидные лейкозы диагностируют во всех возрастных группах, в основном, у взрослых, средний возраст больных - 50 лет. Клинические проявления характерны для любого острого лейкоза.

Морфология. Миелобласты вытесняют нормальные клетки из костного мозга. Наблюдают инфильтрацию миелобластами костного мозга, селезёнки, печени, почек, слизистых оболочек, реже лимфатических узлов и кожи. В большинстве случаев миелобласты можно отличить от лимфобластов при обычной окраске по Романовскому-Гимзе. Для них характерны нежный ядерный хроматин, 3-5 ядрышек; мелкие азурофильные гранулы и палочки Ауэра в цитоплазме (особенно у промиелоцитов). (рис. 9-4). Клетки, имеющие миелоидную дифференцировку, дают положительную реакцию на миелопероксидазу, а имеющие моноцитарную дифференцировку - на неспецифические лизосомальные эстеразы.

Рис. 9-4. Миелобластный лейкоз. Окраска по Романовскому-Гимзе (x600).

Костный мозг становится красным или сероватым, иногда он приобретает зеленоватый (гноевидный) оттенок (пиоидный костный мозг). Селезёнка, печень и лимфатические узлы в результате лейкозной инфильтрации увеличены, но больших размеров не достигают. Характерна инфильтрация бластными клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, в связи с этим возникают некрозы и изъязвления в полости рта, миндалинах, зеве, желудке. В почках - диффузные и очаговые опухолевые инфильтраты. В 1/3 случаев развивается лейкозная инфильтрация лёгких (лейкозный пневмонит), в 1/3 случаев - лейкозная инфильтрация оболочек мозга (нейролейкоз). Резко выражен геморрагический синдром. Кровоизлияния возникают в слизистых и серозных оболочках, паренхиме внутренних органов, нередко в головном мозге. Умирают больные от кровотечений, присоединения инфекции, сепсиса.

По классификации ВОЗ (1999-2000 гг.) на основании молекулярно-цитогенетических исследований среди острых миелоидных лейкозов выделяют следующие группы:

∨ острые миелолейкозы с повторяющимися цитогенетическими транслокациями - острый миелолейкоз с t(8;21) (q22;q22), AML1(CBF-a)/ETO;

∨ острый промиелоцитарный лейкоз с t(15;17) (q22;q11-12) и его варианты;

∨ острый миелолейкоз с аномальными эозинофильными гранулоцитами костного мозга;

∨ острый миелолейкоз с аномалиями 11q23(MLL);

∨ острый миелолейкоз с мультилинейной дисплазией (с предшествующим миелодиспластическим синдромом и без него).

Острые миелолейкозы и миелодиспластические синдромы, связанные с предшествующей терапией, делят на варианты по группам лекарств.

В зависимости от преобладающего направления дифференцировки и степени зрелости клеток с учётом их маркёров и кариотипов выделяют восемь типов острых миелолейкозов (М0-М7), что соответствует франко-американо-британской классификации лейкозов (табл. 9-9).

Тип М0 - недифференцированный (низкодифференцированный) миелобластный лейкоз.

Тип М1. Менее 10% клеток достаточно дифференцированы для появления в их цитоплазме азурофильных (красных) гранул, положительной реакции гранул с миелопероксидазой или суданом чёрным. Большинство клеток имеет крупные округлые ядра, в них видно до четырёх ядрышек.

Тип М2. Наличие двухлопастных или почкообразных ядер, азурофильных палочек Ауэра, гранул, выявляемых с помощью азура и вышеупомянутых красителей. Часть опухолевых клеток дифференцируется в направлении аномальных промиелоцитов, миелоцитов и даже гранулоцитов.

Тип М3. Большинство клеточных элементов богато азурофильными гранулами, дающими реакцию с миелопероксидазой. Часть клеток содержит пучки палочек Ауэра и напоминает промиелоциты.

Типы М1-3 - лейкозы миелобластного ряда, каждый из этих типов отличает степень дифференцировки опухолевых клеток.

Тип М4 имеет две популяции: миелобластов и монобластов. Их можно отличить друг от друга по активности эстераз.

Тип M5 - полное преобладание монобластов в опухолевой популяции.

Тип М6 - наличие миелобластов и примитивных эритробластов с множественными или сегментированными ядрами. Эритробласты могут составлять до 30% всех клеток пунктата, имеющих ядра.

Тип М7 - острый мегакариобластный лейкоз.

Таблица 9-9. Классификация острых миелоидных лейкозов

Хромосомные аберрации обнаруживают более чем у 80% больных острыми миелолейкозами, самая частая аномалия - трисомия 8. Хромосомные аберрации прогностически значимы. Так, t(8;21) и invl6 указывают на благоприятный прогноз, t(15;17) и delY - на промежуточный, остальные - на плохой прогноз.

В последние годы активная терапия существенно изменила картину острых лейкозов. Исчезли обширные некрозы в полости рта и зеве, стал менее выраженным геморрагический синдром. Однако в результате увеличения продолжительности жизни больных острым лейкозом возросла частота внекостномозговых поражений (лейкозного пневмонита, лейкозного менингита и др.). Сохранение опухолевых клеток в оболочках мозга возможно, поскольку не все лекарственные препараты проникают через гематоэнцефалический барьер. Терапия цитостатическими средствами увеличила частоту случаев язвенно-некротического поражения желудка и кишечника.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ (МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ) ЗАБОЛЕВАНИЯ

К группе миелодиспластических (миелопролиферативных) заболеваний отнесены хронический миеломоноцитарный лейкоз, атипический хронический миелолейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (синонимы - ювенильный хронический миелолейкоз, ювенильный хронический миеломоноцитарный лейкоз). Для этих заболеваний характерны миелодиспластические и миелопролиферативные признаки. Общие черты - наличие аномалий клеток гранулоцитарного и моноцитарного рядов и умеренно-агрессивное течение.

Хронический миелоидный лейкоз

Хронический миелоидный лейкоз отличает от других заболеваний наличие определённой цитогенетической аномалии - Ph-хромосомы.

Хронический миелоидный лейкоз наблюдают, в основном, в возрасте 25-60 лет. Однако он может быть обнаружен практически в любом возрасте, даже у детей, и составляет 15-20% всех лейкозов. Пик заболеваемости - 30-40 лет. Считают, что хронический миелоидный лейкоз - результат мутации или серии мутаций в единой полипотентной гемопоэтической стволовой клетке.

Аргументы в пользу мутаций в единой стволовой клетке были получены при обследовании больных, гетерозиготных по изоформам глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Обнаружено, что все лейкозные клетки экспрессируют один и тот же изофермент. Подтверждение моноклонального происхождения хронического миелоидного лейкоза из полипотентной стволовой клетки получено при изучении кариотипов: Ph-хромосома обнаружена в клетках - предшественницах гранулоцитов, эритроцитов, мегакариоцитов, B- и T-лимфоцитов.

У 95% больных хроническим миелолейкозом обнаружена Ph-хромосома. Она возникает вследствие реципрокной транслокации материала длинных плечей хромосом 9 и 22 - t(9;22) (q34;q11). Наличие Ph-хромосомы приводит к появлению химерного гена BCR-ABL, играющего важнейшую роль в злокачественной трансформации. Само наличие Ph-хромосомы диагностического значения не имеет, её обнаруживают в 30% наблюдений острого лимфобластного лейкоза взрослых и единичных случаях острого миелолейкоза. Химерный ген BCR-ABL кодирует выработку протеина, вызывающего усиление активности и нарушение регуляции работы фермента тирозинкиназы, что играет основную роль в злокачественной трансформации.

Несмотря на то, что хронический миелолейкоз - следствие трансформации полипотентной стволовой клетки, как правило, преобладают предшественники гранулоцитов. В отличие от острого лейкоза, клетки отчасти сохраняют способность к дифференцировке, но нарушена их реакция на физиологические стимулы и сигналы, регулирующие пролиферацию. В костном мозге и периферической крови можно обнаружить много морфологически зрелых гранулоцитов. В крови циркулирует большое количество лейкоцитов, их число превышает 300ξ10⁹/л.

Основные диагностические признаки хронического миелолейкоза:

∨ наличие Ph-хромосомы;

∨ большое количество миелоцитов;

∨ увеличение абсолютного количества пролиферирующих элементов костного мозга;

∨ низкая концентрация щелочной фосфатазы в нейтрофилах (высокая при реактивном лейкоцитозе).

Также типично увеличение количества эозинофилов и базофилов в периферической крови.

Прогноз при хроническом миелоидном лейкозе неблагоприятный из-за наличия фазы бласттрансформации со снижением созревания (дифференцировки) клеток и большой устойчивостью к лечению. Признаки снижения функций костного мозга (анемия и тромбоцитопения) не привлекают внимания до развития поздних стадий заболевания.

Морфология. При вскрытии умерших от хронического миелоидного лейкоза особенно выраженные изменения находят в крови, костном мозге, селезёнке, печени, лимфатических узлах. Кровь серо-красная, органы малокровны. В крови при хроническом миелоцитарном лейкозе наблюдают значительный лейкоцитоз, наряду со зрелыми нейтрофильными гранулоцитами в мазках всегда присутствуют метамиелоциты и миелоциты.

Костный мозг плоских костей, эпифизов и диафизов трубчатых костей замещён сочной серо-розовой или зеленоватой тканью, врастающей в костномозговые каналы длинных трубчатых костей (пиоидный костный мозг). Под микроскопом видны многочисленные клетки - предшественницы гранулоцитов, главным образом, промиелоциты, миелоциты и мегакариоциты. Видны клетки с дистрофическими изменениями ядер и цитоплазмы, клетки с уродливыми ядрами, явлениями пикноза или кариолиза. В костной ткани иногда отмечают признаки реактивного остеосклероза.

Масса селезёнки может превышать 3 кг, иногда происходят спонтанные разрывы селезёнки, вызывающие кровотечение. Селезёнка плотная, поверхность разреза крапчатая, обнаруживают зоны инфаркта из-за закупорки сосудов скоплениями опухолевых клеток (лейкемические тромбы). Красная пульпа переполнена лейкозными клетками, но в увеличении органа также важны множественные очаги экстрамедуллярного опухолевого гемопоэза. Лимфатические фолликулы замещены массивным разрастанием лейкозных клеток.

Лимфатические узлы увеличены незначительно, мягкие, серо-красного цвета. Они, как правило, бывают поражены лишь на поздних стадиях заболевания.

Масса печени достигает 5-6 кг, поверхность её гладкая, ткань на разрезе серо-коричневая. Микроскопически отмечают выраженную инфильтрацию лейкозными клетками по ходу синусоидов, значительно реже в портальных трактах и капсуле. Гепатоциты в состоянии жировой дистрофии, иногда наблюдают гемосидероз печени. (рис. 9-5).

Рис. 9-5. Печень при хроническом миелолейкозе. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Лейкозную инфильтрацию находят также в миндалинах, лимфатических фолликулах кишечника, почках, коже, иногда головном мозге и его оболочках (нейролейкемия). Множество лейкозных клеток образует лейкозные тромбы в просвете сосудов. Опухолевые миелоциты инфильтрируют сосудистые стенки и проникают (метастазируют) в органы, формируя инфильтраты из лейкозных клеток. Эти изменения сосудов нередко вызывают инфаркты и геморрагии. Довольно часто при хроническом миелоидном лейкозе возникает аутоинфекция.

Кроме того, при хроническом миелолейкозе выявляют жировую дистрофию миокарда, обусловленную, в основном, анемией, а также распространённые петехии. Иногда развиваются обширные кровоизлияния, особенно в головном мозге. Окклюзии его микроциркуляторного русла агрегатами лейкозных клеток приводят к геморрагическим инфарктам мозговой ткани, что может быть причиной смерти.

Стадии хронического миелолейкоза: хроническая (1-3% миелобластов), стадия акселерации (10-19% бластов), бластный криз. Большинство случаев диагностируют в хронической стадии. Очень редко заболевание начинается с бластного криза. Пролиферация опухолевых клеток чаще ограничена органами кроветворения (костный мозг, селезёнка, печень, кровь). В стадию бластного криза изменения напоминают острый лейкоз.

•  Хроническая стадия. В периферической крови наблюдают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов. Бласты составляют обычно 1-3%, но не более 10%. Частый симптом - увеличение количества базофилов и/или эозинофилов. Выраженного нарушения гранулоцитопоэза нет. Количество тромбоцитов в крови нормальное или повышенное (иногда более 1000ξ10⁹/л). У большинства больных отмечают незначительную анемию. Костный мозг богат клетками (повышенное содержание клеток гранулоцитарного ростка) и повторяет картину периферической крови. Количество бластных клеток не превышает 5%, мегакариоцитов - нормальное, у 40-50% пациентов - повышенное. Относительное количество эритроидных клеток чаще снижено. Возможна гиперэозинофилия. Длительность хронической стадии заболевания - 3-5 лет.

•  Стадия акселерации. Характерно прогрессирование заболевания: нарастание гепато- и спленомегалии, астенического синдрома, анемии, появление лихорадки, возможна лимфаденопатия. В крови - увеличение количества лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов, резкое увеличение незрелых форм гранулоцитов и бластов. Возможно увеличение количества эозинофилов и базофилов, в т.ч. незрелых клеток этого ряда. Костный мозг гиперклеточный с выраженными признаками дисгранулоцитопоэза, дисмегакариоцитопоэза. Миелобласты в крови и/или костном мозге составляют 10-19% всех ядерных клеток; базофилия в крови более 20%. Отмечают устойчивые к лечению тромбоцитопению (менее 100ξ10⁹/л) или тромбоцитоз (более 1000ξ10⁹/л), увеличение размеров селезёнки и количества лейкоцитов. Для диагностики важно цитогенетическое доказательство клональной эволюции. Длительность фазы акселерации в среднем составляет несколько месяцев.

•  Бластный криз - нарастание количества бластных клеток в костном мозге и крови более 20%. Очаги экстрамедуллярного кроветворения с пролиферацией бластных клеток обнаруживают в коже, лимфатических узлах, костях, ЦНС и других тканях. В 70% случаев хронического миелолейкоза бластный криз развивается по миелоидному и в 20-30% - по лимфобластному типу. Для уточнения природы бластных клеток используют цитохимические исследования и иммунофенотипирование опухолевых клеток (табл. 9-10).

Таблица 9-10. Иммунологические варианты бластного криза при хроническом миелоидном лейкозе

Эссенциальная тромбоцитемия

При этом очень редком заболевании преобладают мегакариоцитарная гиперплазия и избыточная продукция тромбоцитов, их количество в периферической крови часто превышает 1000ξ10⁹/л. Функция многих тромбоцитов нарушена, что способствует кровоизлияниям. Возможен нейтрофильный лейкоцитоз. Иногда заболевание переходит в миелофиброз, реже - в острый миелобластный лейкоз.

Другие заболевания

Хронический нейтрофильный лейкоз и хронический эозинофильный лейкоз (гиперэозинофильный синдром) - относительно редкие заболевания.

МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Миелодиспластические синдромы - группа заболеваний, связанных с повреждением полипотентной стволовой кроветворной клетки. Возникающие клональные нарушения вызывают неэффективность кроветворения, развитие анемии, лейкопении и/или тромбоцитопении в периферической крови, диспластические изменения клеток основных ростков миелопоэза при нормальной или повышенной клеточности костного мозга. Диспластические изменения в миелоидных клетках 1-3 ростков гемопоэза сочетаются с увеличением количества бластов в периферической крови до 5%, в костном мозге - до 30%.

•  Нарушение эритропоэза в костном мозге: многоядерность эритробластов, кариорексис, асинхронизм созревания ядра и цитоплазмы, вакуолизация цитоплазмы, кольцевидные сидеробласты. В периферической крови - анизоцитоз, пойкилоцитоз.

•  Нарушение гранулоцитопоэза вызывает изменения ядер нейтрофилов (гиперсегментацию, кольцевидные ядра), отсутствие или снижение количества гранул в цитоплазме.

•  Нарушение мегакариоцитопоэза - наличие микромегакариоцитов, появление клеток одноядерных и с множеством мелких ядер.

Миелодиспластические синдромы могут быть первичными (вызванными хромосомными аномалиями) и вторичными (связанными с влиянием лекарственных препаратов, ионизирующей радиации, действием токсических факторов). Диагноз миелодиспластических синдромов преимущественно морфологический, основан на изучении мазков периферической крови, пунктата (оценка дисплазии по трём росткам кроветворения) и биоптата костного мозга. Показатель неэффективного гемопоэза - сочетание цитопении в периферической крови (анемии, нейтропении, тромбоцитопении) с нормоили гиперклеточным костным мозгом, нормальным или сниженным уровнем ретикулоцитов.

Классификация миелодиспластических синдромов (ВОЗ, 2000 г.).

•  Рефрактерная анемия:

∨ с кольцевидными сидеробластами;

∨ без кольцевидных сидеробластов.

•  Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией.

•  Рефрактерная анемия с избытком бластов.

•  5q-синдром.

•  Неклассифицируемый миелодиспластический синдром.

Для установления формы заболевания необходимо учитывать относительное количество бластных клеток в периферической крови и костном мозге, наличие структурных изменений клеточных линиях. В 70% случаев первичных и более чем в 90% случаев вторичных миелодиспластических синдромов отмечают хромосомные аберрации: трисомию 8, утрату хромосом 5, 7 или Y, делецию частей хромосом 5 или 20.

Самая распространённая одиночная аномалия - 5q-аномалия. Её проявление - стойкая анемия пожилых женщин.

При развитии заболевания происходит эволюция клона патологических клеток, нередко с приобретением новых цитогенетических аномалий, возрастает риск трансформации в острый лейкоз.

Лейкозные клетки вырабатывают факторы, подавляющие гемопоэтическую активность нормальных стволовых клеток, и вытесняют их из костного мозга. Вследствие этого пересадка костного мозга - распространённый вид лечения при различных нарушениях кроветворения.

НОВООБРАЗОВАНИЯ ЛИМФОИДНОЙ ТКАНИ

Лимфоидные клетки - гетерогенная популяция с разнообразными иммунофенотипическими и функциональными характеристиками. Основу гистогенетической классификации составляет определение набора поверхностных антигенов - кластеров дифференцировки.

Особенность лимфопоэза - способность клеток к опухолевой трансформации практически на всём пути клеточной дифференцировки. Это определяет многообразие лимфопролиферативных заболеваний. В большинстве случаев опухолевые лимфоидные клетки имеют нормальные клеточные аналоги. Лимфоидные новообразования - моноклональные. В процессе дифференцировки T- и B-лимфоцитов происходит преобразование их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухолевой прогрессии происходит воспроизведение этого рецептора у дочерних клеток. Это явление помогает отличать моноклональную опухолевую прогрессию от поликлоновых лейкемоидных реакций.

По месту первичного возникновения опухолей лимфоидной ткани выделяют две группы.

•  Лимфоидные лейкозы. Опухолевая трансформация лимфоидной клетки происходит в костном мозге.

•  Лимфомы (лимфосаркомы) первоначально имеют преимущественно внекостномозговую локализацию (лимфатические узлы, селезёнка, кожа, лимфоидная ткань слизистой желудка и др.). Рост опухоли может вызывать инфильтрацию костного мозга и лейкемизацию.

В настоящее время признано биологическое единство лейкозов и лимфом одной линии (например, острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома) независимо от того, поражён ли костный мозг первоначально или вовлечён в процесс вторично, на фоне существования локальной опухоли. Несмотря на гистогенетическое сходство, эти заболевания различны.

Первичная локализация злокачественных лимфом чрезвычайно широка. Любой орган, имеющий немного лимфоидной ткани, может быть поражён такой опухолью. Большинство лимфом возникает из первичных или вторичных органов лимфоретикулярной системы, особенно лимфатических узлов. Со временем возможно вовлечение в опухолевый процесс новых групп лимфатических узлов, селезёнки, печени, костного мозга. Типичные признаки - выраженная лимфаденопатия и спленомегалия. Практически все лимфомы способны к диссеминации (метастазированию). Иногда при прогрессировании лимфом опухолевые клетки могут попадать в кровь (лейкозная или лейкемическая фаза) и инфильтрировать разные органы. В этом случае грань между лимфомой и лейкозом стёрта.

Для диагностики обязательно установление линейной принадлежности опухолевых лимфоидных клеток, степени их дифференцировки, степени распространённости опухоли (стадии заболевания, выявление молекулярно-генетических изменений.

Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. По цитогенезу различают следующие виды:

∨ лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

∨ B-клеточные опухоли;

∨ новообразования, возникающие из T- и NK-клеток.

T- и B-клеточные опухоли имеют следующие разновидности.

•  Опухоли из клеток-предшественников (лимфобластные) - острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

•  Опухоли из зрелых (периферических) B- и T-клеток:

∨ преимущественно диссеминированные (лейкемические) - аналоги хронических лимфоидных лейкозов;

∨ преимущественное поражение лимфатических узлов;

∨ первично экстранодальные опухоли.

Большинство лимфоидных новообразований (до 80%) происходит из B-клеток. Опухоли из T- и B-клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определённых стадиях дифференцировки и созревания. Маркёры T-клеточной дифференцировки - CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. Маркёры B-клеточной дифференцировки - CD10, CD19, CD20, поверхностный Ig (SIg). Маркёры естественных киллеров - CD16 и CD56. Незрелые T- и B-клетки (лимфобласты) экспрессируют фермент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу, что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зрелых лимфоцитов. Экспрессия маркёров CD13, CD14, CD15, CD64 происходит только на миелоидных клетках, это позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования. Экспрессия CD34 на полипотентной стволовой клетке характерна для ранних предшественников лимфоидных и миелоидных клеток.

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых B-лимфоцитов, их фолликулярная структура напоминает строение нормального лимфатического узла (фолликулярные лимфомы). Лимфомы, не образующие фолликулов, называют диффузными. Они имеют B-клеточное, T-клеточное или гистиоцитарное происхождение.

Поскольку лимфоидная ткань - компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, происходит нарушение иммунитета - возникает иммунодефицит или аутоиммунизация. У больных с врождёнными или приобретёнными иммунодефицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоциированных с вирусом Эпстайна-Барр.

Первые классификации лимфоидных новообразований были основаны на клинических и морфологических особенностях, но затем этих критериев стало недостаточно. В настоящее время необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию - REAL (а Revised European-American classification of Lymphoid neoplasms). На её основе ВОЗ в 2000 г. утвердила Международную классификацию лимфоидных опухолей.

Международная классификация новообразований лимфоидной ткани

I. B-клеточные опухоли.

◊  Из предшественников B-клеток - B-лимфобластная лимфома/ лейкоз из клеток-предшественников.

◊  B-клеточные опухоли из зрелых (периферических) клеток:

∨ B-клеточный хронический лимфолейкоз/ лимфома из малых лимфоцитов;

∨ B-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;

∨ лимфоплазмоцитарная лимфома;

∨ лимфома маргинальной зоны селезёнки;

∨ волосатоклеточный лейкоз;

∨ плазмоклеточная миелома/ плазмоцитома;

∨ нодальная B-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные B-клетки);

∨ экстранодальная мукозоассоциированная B-клеточная лимфома маргинальной зоны (МАLТ-лимфома);

∨ фолликулярная лимфома;

∨ лимфома из клеток мантийной зоны;

∨ диффузная крупноклеточная лимфома (медиастинальная диффузная B-крупноклеточная лимфома, лимфома с первичным поражением серозных оболочек);

∨ лимфома (лейкоз) Беркитта.

II. T-клеточные и NK-клеточные опухоли.

◊  Из предшественников T-клеток (T-лимфобластная лимфома/ лейкоз из клеток-предшественников).

◊  T-клеточные лимфомы из зрелых (периферических) клеток:

∨ T-клеточный пролимфоцитарный лейкоз;

∨ T-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов;

∨ агрессивный NK-клеточный лейкоз;

∨ T-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (НТLV-1⁺);

∨ экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип;

∨ T-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией;

∨ гепатолиенальная γ-δ-T-клеточная лимфома;

∨ T-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки;

∨ грибовидный микоз (синдром Сезари);

∨ анапластическая крупноклеточная лимфома, Т₀-клеточная с первичным поражением кожи;

∨ периферическая T-клеточная лимфома, неуточнённая;

∨ ангиоиммунобластная T-клеточная лимфома;

∨ анапластическая крупноклеточная лимфома, Т₀-клеточная с первичным системным поражением.

III. Болезнь Ходжкина.

◊  IIIа. Нодулярный вариант болезни Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

◊  IIIб. Классические варианты болезни Ходжкина:

∨ лимфоидное преобладание (преобладание лимфоидной ткани);

∨ нодулярный склероз;

∨ смешанно-клеточный вариант;

∨ лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани).

ОСТРЫЕ ЛИМФОБЛАСТНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лимфобластные лейкозы (лимфома из клеток-предшественников) - быстро прогрессирующие опухоли из незрелых лимфоцитов (лимфобластов), бывают чаще у детей и лиц молодого возраста. Различные опухоли из лимфобластов морфологически практически неразличимы, имеют сходные клинические признаки. Пре-B-лимфобластные опухоли протекают как лейкозы с массивным поражением костного мозга и бластными клетками в периферической крови. Пре-T-лимфобластные опухоли могут иметь первичную локализацию в тимусе, где в норме происходит дифференцировка T-лимфоцитов. Их выявляют как массивный инфильтрат в средостении, с последующей быстрой трансформацией в лейкоз.

Проявления острого лейкоза практически не зависят от его цитогенеза. Характерно острое начало. Клинические признаки вызваны недостаточностью гемопоэза, что приводит к анемии, рецидивирующим инфекциям и кровотечениям.

Морфология. Лейкозная инфильтрация выражена наиболее резко в костном мозге, селезёнке, лимфатических узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. При исследовании аспиратов костного мозга ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы и мегакариоциты) крайне редки. Кроме того, наблюдают разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых костей. Раннее метастазирование и интенсивный рост опухолевой ткани ведёт к генерализованной лимфаденопатии, спленомегалии и гепатомегалии (эти симптомы более выражены при лимфобластном лейкозе, чем миелобластном). Селезёнка становится сочной и красной, рисунок её стерт. Значительно увеличены лимфатические узлы (средостения, брыжеечные), на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет вилочковая железа, иногда достигающая гигантских размеров. У детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга) может предшествовать развитию T-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной клетки.

В связи с инфильтрацией клетками опухоли костного мозга возможны боли в костях. Для всех лейкозов, но в большей степени для лимфобластного, характерно поражение ЦНС, связанное с инфильтрацией клетками опухоли мягкой мозговой оболочки (нейролейкоз). Известно, что озлокачествлённые клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в субарахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего действия лекарственных средств (кроме больших доз метотрексата). В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концентрации цитотоксических препаратов не достижимы. Поэтому клетки в субарахноидальном пространстве - потенциальный источник развития нового рецидива опухоли. Источником рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухолевых клеток в половых железах, особенно яичках. При остром нелимфобластном лейкозе вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек наблюдают редко.

У 50% больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50% может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов - бласты с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением и хорошо различимыми ядрышками в ядре (рис. 9-6). Постоянно наблюдают анемию и тромбоцитопению. Характерная клетка при остром лейкозе - низкодифференцированная (незрелая) бластная клетка, не проходящая дальнейших этапов дифференцировки.

Рис. 9-6. Лимфобластный лейкоз. Окраска по Романовскому-Гимзе (x900).

В условиях in vitro клеточные элементы, взятые от больного острым лейкозом, дифференцируются до конечных форм только при добавлении в культуру ткани глюкокортикоидов, гемопоэтических факторов роста и ряда лекарств. Однако лечение острых лейкозов основано на разрушении лейкозных элементов, а не на изменении их созревания.

Диагностика острых лейкозов основана на клинической симптоматике, картинах крови и пунктата костного мозга.

У 75% больных детей наблюдают экспрессию общего (лимфоцитарного) антигена CD10, для взрослых этот показатель ниже. Важный признак, отличающий острый лимфобластный лейкоз от нелимфобластного, - наличие в лимфоидных опухолевых элементах ядерного фермента (ДНК-полимеразной терминальной дезокситрансферазы). Для острого лимфобластного лейкоза характерен ряд хромосомных аномалий. Наблюдают гиперплоидию с числом хромосом 50-60. В 5% случаев выявляют филадельфийскую хромосому t(9,22), ещё у 5% больных (как детей, так и взрослых) - транслокацию другого типа t(4;11). Последняя аберрация характерна также для пациентов до 6-месячного возраста. При B-клеточных острых лимфобластных лейкозах обнаружена транслокация t(8;14), а при T-клеточных - t(9,22) и t(4;11). Все эти аномалии, особенно обнаруженные после лечения, указывают на плохой прогноз.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЦИТАРНЫЙ ЛЕЙКОЗ

B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и лимфома из мелких лимфоцитов - сходные новообразования. Различие в том, что при хроническом лимфолейкозе опухолевые клетки обнаруживают в периферической крови, а при лимфоме - нет. Лимфоцитарный хронический лейкоз возникает чаще в возрасте 50-60 лет, редко у лиц моложе 40 лет. Около 50% всех лейкозов у человека после 60 лет принадлежит именно к этому варианту.

В крови - огромное количество клеток лимфоцитарного ряда - до 100ξ10⁹/л и более, абсолютный лимфоцитоз (более 5000 в 1 мкл), лимфоцитоз в костном мозге более 30%. Почти все элементы белой крови представлены зрелыми мономорфными малыми лимфоцитами с тёмными округлыми ядрами, небольшой цитоплазмой. Так как опухолевые лимфоциты менее стойкие и при механическом воздействии легко разрушаются, можно видеть характерные пятна с неровным контуром на месте разрушенных клеток (тени Боткина-Клейна-Гумпрехта). В лимфатических узлах - фокусы из митотически активных более крупных пролимфоцитов (пролиферативные центры), практически всегда вовлечены печень и селезёнка. Несмотря на начало болезни в костном мозге, панцитопения развивается поздно. У 10% пациентов возникают ранние осложнения - аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Нередко отмечают снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и парапротеинемию (наличие в крови иммуноглобулинов, синтезированных патологически изменёнными клонами иммунокомпетентных клеток).

Костный мозг плоских и трубчатых костей красного цвета, в диафизах трубчатых костей среди красного костного мозга - участки жёлтого цвета. В тяжёлых случаях вся миелоидная ткань костного мозга диффузно вытеснена лейкозным лимфоцитарным инфильтратом, сохранны лишь небольшие островки миелоидного кроветворения.

Лимфатические узлы увеличены, образуют огромные мягкие или плотноватые пакеты. На разрезе они сочные, бело-розовые, однородные. Под микроскопом видна утрата их архитектоники, вместо чёткой структуры - сплошные массы лимфоцитов. Граница между лимфатическими узлами сохранена, но нередко лимфоциты инфильтрируют капсулу лимфатических узлов и окружающие их ткани. Увеличены размеры миндалин, лимфатических фолликулов кишечника, также состоящих из сочной бело-розовой ткани. Увеличение лимфатических узлов и лимфоидных образований связано с лейкозной инфильтрацией, нарушающей их структуру.

Селезёнка достигает значительных размеров, она мясистой консистенции, красного цвета на разрезе. Лейкозный лимфоцитарный инфильтрат захватывает, прежде всего, фолликулы, они становятся крупными и сливаются. Затем происходит разрастание лимфоцитов в красной пульпе, стенках сосудов, трабекулах и капсуле селезёнки.

Печень увеличена, плотная, на разрезе светло-коричневая. Нередко на поверхности и разрезе видны мелкие серо-белые узелки. Лимфоцитарная инфильтрация происходит, главным образом, по ходу капсулы и портальных трактов. Гепатоциты в состоянии белковой или жировой дистрофии (рис. 9-7).

Рис. 9-7. Печень при хроническом лимфолейкозе. Окраска гематоксилином и эозином (x100).

Почки увеличены, плотные, серо-коричневого цвета. Лейкозная инфильтрация их бывает столь резко выражена, что структура почек на разрезе нарушена.

Лейкозную лимфоцитарную инфильтрацию обнаруживают во многих других органах и тканях (средостении, брыжейке, миокарде, серозных и слизистых оболочках). Инфильтрация бывает не только диффузной, но и очаговой с образованием узлов разных размеров. Кроме описанных изменений, при хроническом лимфолейкозе могут возникать инфекционные осложнения (например, пневмонии) и гемолитические состояния (гемолитическая желтуха, общий гемосидероз). Помимо генерализованного поражения лимфатических узлов, умеренного увеличения селезёнки и печени, при хроническом лимфолейкозе возможно резкое увеличение лишь определённых групп лимфатических узлов (средостения, брыжеечных, шейных, паховых). В таких случаях существует опасность сдавления соседних органов (сдавление сердца, пищевода, трахеи при поражении лимфатических узлов средостения, воротной вены и её ветвей с развитием портальной гипертензии и асцита при поражении лимфатических узлов брыжейки, ворот печени).

По иммунофенотипу этот вид лейкоза - новообразование из относительно зрелых B-лимфоцитов, экспрессирующих общие для B-клеток маркёры: CD19, CD20, CD23, SIg IgM, IgD, а также лёгкие цепи иммуноглобулинов - κ λ. В 50% случаев обнаруживают хромосомные аберрации, самая частая из них - трисомия 12.

Как и при других злокачественных новообразованиях, для оценки распространённости процесса и прогноза выделяют стадии развития хронического лимфоцитарного лейкоза, основанные на данных объективного обследования и картине крови. В настоящее время применяют две системы оценки стадий хронического лимфоцитарного лейкоза, помогающие выбрать адекватную терапию.

ОПУХОЛИ ИЗ ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

Опухоли из плазматических клеток - множественная миелома и плазмоклеточные дискразии - составляют особую группу. При этих опухолях происходит моноклональная пролиферация малигнизированных плазматических клеток. Возникают множественные очаги опухолевого роста в костном мозге (множественная миелома), одиночный, часто экстрамедуллярный опухолевый узел (плазмоцитома) или диффузная инфильтрация костного мозга, лимфатических узлов, селезёнки, печени. Малигнизированные плазматические клетки продуцируют иммуноглобулины или компоненты их молекул - парапротеины, вырабатываемые атипичными клетками. Ряд клинико-патологических признаков плазмоцитарных новообразований обусловлен избыточным синтезом этих белков.

Парапротеины определяют с помощью электрофореза крови. Они проявляются в виде плотных раздельных полос в глобулиновой зоне. Более точно эти белки могут быть охарактеризованы при иммуноэлектрофорезе или изоэлектрической фокусировке. Парапротеин (иммуноглобулин) в крови называют М-компонентом. М-компонент может указывать на наличие новообразования из B-клеток. Однако его находят и у клинически здоровых людей, такое состояние называют моноклональной гаммапатией неясной природы.

К плазмоклеточным дискразиям отнесены множественная миелома, солитарная миелома (плазмоцитома), лимфоплазмоцитарная лимфома, болезни тяжёлых цепей, первичный иммуноцит-ассоциированный амилоидоз, моноклональная гаммапатия неясной природы.

Множественная миелома

Множественная миелома (устаревшее название - миеломная болезнь) - самое частое заболевание из группы плазмоклеточных дискразий. Характерна клональная пролиферация опухолевых плазматических клеток в костном мозге, что приводит к появлению в костях скелета множественных очагов лизиса. Именно поражение костного мозга дало название болезни.

При миеломе происходит пролиферация одного клеточного клона, вырабатывающего моноклональный иммуноглобулин с одной тяжёлой цепью, одним типом лёгкой цепи и идентичными последовательностями аминокислотных остатков в переменных районах каждой цепи. Эти моноклональные белки, определяемые в крови, - парапротеины, т.е. белки, продуцируемые патологическим клоном иммунокомпетентных клеток, или миеломные белки. Моноклональные иммуноглобулины могут иметь любой изотип, самый частый (у 50% больных) - IgG, затем следуют IgA (у 25% больных) и IgM, IgD и IgE редки.

•  У 20% пациентов происходит синтез только лёгких цепей κ λ. Благодаря низкой молекулярной массе (25 kDa) лёгких цепей, возможно их выделение в качестве мономеров или димеров с мочой. Они известны как белок Бенс-Джонса (H. Веnсе-Jones). У таких больных в моче находят белок Бенс-Джонса, но в плазме нет М-компонента (болезнь лёгких цепей).

•  У 80% пациентов малигнизированные плазматические клетки синтезируют как полный иммуноглобулин, так и избыток лёгких цепей, следовательно, у них можно выявить и белок Бенс-Джонса, и М-компонент.

При множественной миеломе пролиферация опухолевых плазматических клеток, как правило, ограничена пределами костного мозга, но возможно распространение и на другие ткани. Болезнь диагностируют у пожилых лиц, средний возраст 60 лет. Ежегодная заболеваемость - 2-3 случая на 100 тыс. человек. Диагностика обычно основана на выявлении остеолитических поражений при рентгеноскопии костей, моноклонального белка в сыворотке крови или моче, типичных клеточных изменений в костном мозге.

Этиология и патогенез не известны. Пролиферацию миеломных клеток поддерживает цитокин ИЛ-6, его вырабатывают фибробласты и макрофаги стромы костного мозга. Во многих случаях при миеломе выявлена хромосомная транслокация в области локуса IgG на хромосоме 14. Хромосомные аберрации в хромосоме 4 могут приводить к изменениям гена, кодирующего рецептор к фактору роста фибробластов-3, в результате мутации рецептор сохраняет постоянную активность.

Морфология. Главные признаки - деструктивные изменения в скелете. На рентгенограммах и макроскопических препаратах они напоминают выбитые отверстия (пробоины). В процесс может быть вовлечена любая кость, чаще позвоночник, рёбра, кости черепа, реже кости таза, бедренные кости, ключицы или лопатки. Часто отмечают вертебральный коллапс (острую деформацию позвоночника) и патологические переломы костей. Опухолевая ткань растёт из полостей костного мозга по направлению к корковой зоне кости. Резорбция костного вещества обусловлена секрецией факторов, активирующих остеокласты. Иногда выраженное распространение опухолевой ткани внутри костей приводит к диффузному остеопорозу. Экстрамедуллярные опухолевые пролифераты вовлекают в процесс селезёнку, печень и лимфатические узлы. На поздних стадиях болезни бывают поражены и другие органы, очень редко развивается плазмоцитарный лейкоз.

В цитологических мазках многие клетки выглядят как нормальные зрелые плазмоциты, но часто преобладают более примитивные элементы - плазмобласты и клетки, имеющие промежуточное строение между лимфоцитом и плазматической клеткой. Нередко видны двух- и трёхъядерные клетки, а также оксифильные внутриклеточные белковые агрегаты (тельца Рассела). Плазматические клетки есть и в нормальном костном мозге, их количество может возрастать при хронических воспалительных заболеваниях, но редко превышает 10% всех клеток костного мозга.

Замещение костного мозга опухолевой тканью приводит к нормохромной нормоцитарной анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Это повышает чувствительность к инфекциям, часто приводящим к смерти. Возникает синдром повышенной вязкости крови, сходный с таковым при макроглобулинемии Вальденстрёма. В этом случае выявляют IgA в состоянии полимеризации. Парапротеин вызывает формирование "монетных столбиков" (неустойчивых агрегатов эритроцитов), сладж эритроцитов (более устойчивую их агрегацию), а также обусловливает высокую скорость оседания эритроцитов. При миеломе лёгких цепей скорость оседания эритроцитов не повышена. У 30% пациентов находят гиперкальциемию, связанную с интенсивной резорбцией костного вещества. Гиперкальциемия вызывает метастатическое обызвествление, запоры, боли в животе и спутанность сознания. Затем развиваются полиурия и гиперкальциурия, позже - нефрокальциноз (отложение нерастворимых солей кальция в канальцах почки) и почечная недостаточность. Последняя - частое осложнение миеломной нефропатии или амилоидоза, приводящее к смерти.

Применение химиотерапии при миеломе позволяет достичь 5-летней выживаемости пациентов.

Плазмоцитома

Плазмоцитома (солитарная, или одиночная миелома) составляет 3-5% моноклональных гаммапатий. Плазмоцитомы могут возникнуть в тех же отделах скелета, что и очаги множественной миеломы, но чаще представлены экстрамедуллярными поражениями (особенно в лёгких и верхних дыхательных путях). Морфологически они сходны с опухолями при множественной миеломе. Примерно у 25% больных в сыворотке крови обнаруживают парапротеины. При локализации в костях болезнь прогрессирует во множественную миелому у 60% пациентов, а при экстрамедуллярной локализации это наблюдают крайне редко. В последнем случае болезнь излечима с помощью резекции опухоли или комбинированного лечения (хирургического удаления, а также химио- и лучевой терапии).

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрёма) развивается у мужчин старше 50 лет и составляет лишь около 5% всех плазмоцитарных заболеваний. Опухоль построена из B-клеток разного вида - от мелких округлых лимфоцитов до плазматических клеток.

Появление лимфоплазмоцитарной лимфомы связывают с хромосомными транслокациями, затрагивающими IgH локус в хромосоме 14 и PAX5-ген в хромосоме 9. Они кодируют факторы транскрипции, регулирующие в норме дифференцировку B-клеток. Определяют М-компонент, в основном, связанный с моноклональной продукцией IgM, в меньшей степени - IgA и IgG.

Опухоль напоминает другие лимфомы, опухолевые B-лимфоциты инфильтрируют лимфатические узлы, костный мозг и селезёнку. Резорбция костей не характерна. Отличительный признак болезни - продукция больших количеств IgM, его содержание в сыворотке крови составляет 25-80 г/л.

Клиническая картина обусловлена повышенной вязкостью крови, вызванной высоким содержанием в ней IgM. Это препятствует нормальной циркуляции крови через капиллярную сеть, возникают осложнения в виде агрегации и сладжа эритроцитов. Появляется неврологическая симптоматика с головокружениями, парезами и ухудшением зрения. Выявляют небольшие кровоизлияния в слизистые оболочки вследствие нарушения кровотока или снижения функции тромбоцитов.

Лечение. Эффективны плазмаферез (извлечение плазмы крови с возвращением в кровоток форменных элементов) и цитотоксическая химиотерапия, приводящая к ремиссии. Средняя выживаемость больных - до 5 лет.

Болезни тяжёлых цепей

Болезни тяжёлых цепей - B-клеточные опухоли с гетерогенной клинической и морфологической картиной и секрецией тяжёлых цепей (H-цепей) различных классов иммуноглобулинов. Основной признак - наличие в крови или моче специфических тяжёлых цепей иммуноглобулинов, что связано с лимфоидной пролиферацией. В соответствии с классом тяжёлых цепей (α, δ, γ, μ) выделяют несколько вариантов заболевания. Прогноз неблагоприятный.

Первичный амилоидоз

Первичный (иммуноцит-ассоциированный) амилоидоз связан с выработкой опухолевыми B-клетками лёгких цепей. Из частично разрушенных лёгких цепей построены депозиты амилоида (AL-амилоида).

Моноклональная гаммапатия неясной природы

Это заболевание - доброкачественная моноклональная гаммапатия. Моноклональные белки можно обнаружить и у здоровых лиц. Частота такого обнаружения возрастает по мере старения человека: 1,5% протеинпозитивных лиц старше 50 лет, 3% - старше 70 лет.

•  У 75% лиц с парапротеинемией развивается миелома или другая злокачественная опухоль лимфоретикулярной системы.

•  У 25% лиц с так называемой доброкачественной формой парапротеинемии в 60% случаев нет серьёзных заболеваний. С течением времени возможно развитие болезней соединительной ткани.

БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА

Болезнь Ходжкина (устаревшее название - лимфогранулематоз) - первый тип лимфомы, изученный клинически более 150 лет назад. В настоящее время болезнь Ходжкина - одна из наиболее частых форм злокачественных лимфом. Заболевание по частоте обнаружения имеет два возрастных пика - около 30 лет и у пожилых лиц. В диагностике этой болезни решающая роль принадлежит морфологическому исследованию. Более 100 лет назад К. Штернберг охарактеризовал диагностический маркёр лимфогранулематоза - специфические клетки (клетки Рид-Штернберга, в России их называют клетками Березовского-Штернберга).

Этиология и патогенез. Причина болезни Ходжкина и происхождение клеток Рид-Штернберга точно не установлены. Обнаружено, что варианты этих клеток, найденные при типе заболевания с преобладанием лимфоидных клеток, экспрессируют B-клеточные маркёры. Исследования ДНК опухолевых клеток показали, что все клетки одного пациента (при смешанноклеточном варианте и нодулярном склерозе) имеют сходную мутацию и соответствуют B-клеткам герминативных центров лимфатических фолликулов. По-видимому, клетки лимфомы Ходжкина - трансформированные B-клетки герминативного центра, хотя происхождение из T-клеток полностью отвергнуть нельзя.

В течение многих лет причиной опухолевой трансформации считали вирус Эпстайна-Барр. Геном вируса в 70% случаев обнаруживают в клетках Рид-Штернберга. Он сохраняется при клонировании клеток, следовательно, инфицирование предшествовало опухоли. Неясен патогенез вирус-отрицательных лимфом Ходжкина. Они имеют высокий уровень активированного NF-κ-B-фактора транскрипции. Этот фактор в норме стимулирует B-клеточную пролиферацию и защищает B-клетки от сигналов к апоптозу (возможно, один из нормальных путей лимфогенеза). Протеины вируса Эпстайна-Барр активируют NF-κ-B-фактор в инфицированных клетках, но к этому могут приводить и соматические мутации в неинфицированных клетках.

При исследовании клеток неопухолевого инфильтрата выявлено несколько цитокинов, секретируемых клетками Рид-Штернберга: ИЛ-5 (аттрактант и фактор роста для эозинофилов), тромбоцитарный фактор роста β (фиброгенный фактор) и ИЛ-13 (может стимулировать клетки Рид-Штернберга по аутокринному механизму). В свою очередь, неопухолевые клетки могут выделять факторы, способствующие росту и выживанию клеток Рид-Штернберга (лиганд CD30).

Клинико-морфологические признаки болезни Ходжкина - прежде всего, увеличение лимфатических узлов, однако необходимо гистологическое подтверждение. Чаще бывают поражены шейные, медиастинальные или забрюшинные лимфатические узлы, реже - подмышечные, паховые. Лимфатические узлы спаяны между собой, нечётко очерчены, могут содержать желтоватые зоны некроза. В дальнейшем узлы становятся плотными, суховатыми, с участками фиброза на месте некрозов. При прогрессировании в процесс вовлечена селезёнка, она увеличена, уплотнена, на разрезе красная с бело-жёлтыми очагами и разводами (порфировая). В редких случаях болезнь начинается вне лимфатических узлов. Возможна первичная локализация опухоли в селезёнке, печени, лёгких, желудке, коже или костном мозге.

Возможна анемия, как правило, вторичная, нейтрофилия и эозинофилия в периферической крови. Иногда отмечают небольшую лихорадку, повышенную потливость, кожный зуд, снижение массы тела. Нарушение клеточного иммунитета, особенно на ранних стадиях болезни, приводит к развитию оппортунистических инфекций: герпеса, туберкулёза, грибковых заболеваний.

Клинико-морфологическая классификация учитывают количество вовлечённых групп лимфатических узлов, экстранодальную локализацию, поражение селезёнки.

Клинические стадии болезни Ходжкина учитывают наличие системной симптоматики (А) или её отсутствие (В).

I стадия. Болезнь ограничена одной группой лимфатических узлов (I) или в процесс вовлечена одна внеузловая (органная или тканевая) зона (IE).

II стадия. Болезнь ограничена несколькими группами лимфатических узлов (II) по одну сторону от диафрагмы (только выше или только ниже) или протекает с минимальным вовлечением в процесс внеузловой зоны (ткани или органа), при этом селезёнка приравнена к лимфатическому узлу (IIE).

III стадия. Поражены группы лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы (III) с возможным вовлечением селезёнки (IIIS). Ограниченное вовлечение в процесс внеузловой зоны (IIIE), либо вовлечение селезёнки и внеузловой ткани или органа (IIIES).

IV стадия. Диффузное или многоузловое вовлечение в процесс одного и более внеузловых органов (например, костного мозга или печени) с поражением или без поражения лимфатических узлов.

В классификации ВОЗ 2000 г. выделяют следующие патогистологические типы болезни Ходжкина.

•  Нодулярный вариант болезни Ходжкина с лимфоидным преобладанием.

•  Классические варианты болезни Ходжкина:

∨ лимфоидное (лимфоцитарное) преобладание (преобладание лимфоидной ткани);

∨ нодулярный склероз;

∨ смешанноклеточный вариант;

∨ лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани).

Патогистологические признаки болезни Ходжкина - клетки Рид-Штернберга и выраженная клеточная реакция.

Клетки Рид-Штернберга - важнейший компонент опухолевого инфильтрата. Клетки крупные, обладают двумя ядрами, иногда зеркально похожими (классический тип), либо двухлопастным ядром с вырезкой в ядерной мембране или раздвоением и наложением одной части ядра на другую. Возле ядерной мембраны конденсирован гетерохроматин. При каждом из этих вариантов в центре ядра или его обеих лопастей есть крупное, иногда эозинофильное ядрышко, окружённое светлой зоной. Клетку с симметричными ядрами и хорошо выраженными ядрышками сравнивают с глазами совы (рис. 9-8). Цитоплазма клетки Рид-Штернберга хорошо развита. Характерны амфофильность (окраска цитоплазмы и основными, и кислыми красителями) и пиронинофилия (окраска пирониновыми красителями вследствие высокого содержания РНК).

Рис. 9-8. Клетка Рид-Штернберга при лимфогранулематозе. Окраска по Романовскому-Гимзе (x600).

Наряду с классическим типом клеток Рид-Штернберга определяются и другие варианты. Один из характерных типов - одноядерная клетка Ходжкина часто помогает отличить метастатические поражения печени и костного мозга (при них классические формы клетки Рид-Штернберга редки). Другие варианты клеток Рид-Штернберга - лакунарные клетки, имеющие по периферии цитоплазмы вакуоли (при малом увеличении ядро выглядит "взвешенным" в оптически пустом пространстве); лимфогистиоцитарные клетки L- и Н-типа (клетки типа кукурузных зёрен) с многолопастными или спирально свёрнутыми ядрами и относительно небольшими ядрышками. Часто можно видеть полиморфные многоядерные клетки.

Клетки Рид-Штернберга вызывают выраженную клеточную реакцию, что прогрессивно "размывает" архитектонику поражённых лимфатических узлов. Такой ответ включает не только лимфоцитарную, плазмоцитарную, гистиоцитарную, нейтрофильную и эозинофильную реакции, выраженные в различных пропорциях, но и фиброз.

Прогноз. Выживаемость пациентов зависит от адекватности терапии в большей степени, чем от стадии болезни и гистологического варианта. Пятилетняя выживаемость пациентов с I и II стадиями близка к 100%, при IV стадии достигает 50%.

ЛИМФОМЫ КОЖИ

Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной ткани. Они развиваются первично, либо при распространении нодальных или экстранодальных лимфом других локализаций. Первичные лимфомы кожи - лимфоидные опухоли, возникающие в коже, внекожные очаги опухоли отсутствуют.

Первичные лимфомы кожи - подтип экстранодальных лимфом. От нодальных гистологических аналогов их отличают характер течения, прогноз, наличие специфических хромосомных транслокаций и экспрессия различных онкогенов.

Так, первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи имеет благоприятный прогноз. В большинстве случаев она экспрессирует ALK-протеин - химерный белок, возникающий в результате t(2;5) (p23;q35) и ответственный за патогенез более агрессивной анапластической крупноклеточной лимфомы нодального происхождения. В большинстве нодальных фолликулярных лимфом происходит реаранжировка bcl-2 онкогена, кодирующего белок - супрессор апоптоза BCL-2. Для первичной лимфомы кожи из клеток фолликулярного центра характерно отсутствие данной реаранжировки.

Дифференциальный диагноз между первичной лимфомой кожи и поражением кожи при системных лимфомах требует тщательного анализа клинических, иммунологических и генетических данных.

Созданная в 2005 г. ВОЗ-EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) новая классификация кожных лимфом содержит наиболее полные клинические, гистологические, иммунофенотипические, молекулярно-биологические и генетические данные о первичных лимфомах кожи и других лимфопролиферативных заболеваний.

Классификация лимфом кожи.

•  T- и NK-клеточные лимфомы кожи:

∨ грибовидный микоз;

∨ синдром Сезари;

∨ T-клеточная лейкемия (лимфома) взрослых;

∨ первичные кожные CD30⁺ лимфопролиферативные заболевания (первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи, лимфоматоидный папулёз);

∨ подкожная панникулитоподобная T-клеточная лимфома;

∨ экстранодальная NK/T-клеточная лимфома;

∨ первичная кожная периферическая T-клеточная лимфома, неуточнённая;

∨ первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8⁺ T-клеточная лимфома;

∨ кожная γ/δ-T-клеточная лимфома;

∨ первичная кожная CD4⁺ плеоморфная T-клеточная лимфома из клеток малых и средних размеров.

•  B-клеточные лимфомы кожи:

∨ первичная кожная B-клеточная лимфома маргинальной зоны;

∨ первичная кожная лимфома из клеток фолликулярного центра;

∨ первичная кожная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, тип нижних конечностей;

∨ первичная кожная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома и другие типы;

∨ внутрисосудистая крупноклеточная B-клеточная лимфома.

•  Гемодермии из клеток-предшественников:

∨ CD4⁺/CD56⁺ гематодермальная опухоль (бластная NK-клеточная лимфома).

T-клеточные лимфомы кожи

В отличие от лимфатических узлов, первичные лимфомы кожи в 60-65% случаев имеют T-клеточное происхождение,

Грибовидный микоз - первичная эпидермотропная T-клеточная лимфома кожи, для неё характерна пролиферация малых и средних T-лимфоцитов с церебриформными ядрами. Это наиболее частая форма первичных лимфом кожи. В бляшечной стадии возникает плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, содержащий большое количество церебриформных лимфоцитов, с более выраженным дерэпимотропизмом. Внутриэпидермальные скопления атипичных лимфоцитов (микроабсцессы Потрие) - характерная черта этой стадии, но их находят лишь в 10% случаев. По мере прогрессирования инфильтрат, состоящий из церебриформных лимфоцитов малых, средних и крупных размеров, бластных клеток и переходных форм, становится диффузным и проникает в подкожную жировую клетчатку. В поздних стадиях возможна трансформация грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому, что ухудшает прогноз.

Опухолевые клетки при грибовидном микозе имеют фенотип зрелых T-клеток памяти (CD3⁺, CD45RO⁺, CD4⁺, CD8^-), в редких случаях возможен фенотип CD8⁺, CD4^-. Часто наблюдают аберрантный фенотип (потерю пан-T-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7). Экспрессия цитотоксических протеинов (TIA-1, granzyme B) опухолевыми T-лимфоцитами бывает в 10% случаев. В большинстве случаев неопластические лимфоциты обнаруживают клональную перестройку генов, кодирующих b- и/или g-цепь T-клеточного рецептора. Специфические хромосомные транслокации пока не обнаружены.

Варианты грибовидного микоза: фолликулотропный грибовидный микоз, педжетоидный ретикулёз, синдром гранулематозной "вялой" кожи.

Атипичные клинико-морфологические формы грибовидного микоза: эритродермический, фолликулярный, сиринготропный, пузырный (пузырьковый), гранулематозный, гиперпигментный, гипопигментный, одноочаговый, ладонно-подошвенный, гиперкератотический (веррукозный), вегетирующий (папилломатозный), ихтиозиформный, пигментно-пурпурозный, пустулёзный.

Принципы лечения грибовидного микоза зависят от стадии заболевания.

T-клеточные лимфомы кожи имеют следующие разновидности.

•  Синдром Сезари - лейкемическая форма T-клеточной лимфомы кожи. Характерны эритродермия, лимфаденопатия, наличие опухолевых T-лимфоцитов (клеток Сезари) в коже и периферической крови.

•  Первичные CD30⁺ лимфопропролиферативные заболевания кожи занимают второе место по частоте возникновения среди всех T-клеточных лимфом кожи. Объединяющий признак - экспрессия опухолевыми клетками CD30 - цитокинового рецептора из группы рецепторов фактора некроза опухолей.

•  Подкожная панникулитоподобная T-клеточная лимфома - цитотоксическая лимфома с наличием первичных подкожных инфильтратов из малых, средних и крупных плеоморфных T-клеток и многочисленных макрофагов, поражающая преимущественно конечности.

◊  Случаи с α/β+ T-клеточным фенотипом обычно CD8-позитивны, ограничены поражением подкожной жировой клетчатки без вовлечения эпидермиса и дермы и протекают благоприятно.

◊  Случаи с γ/δ+ T-клеточным фенотипом обычно CD4- и CD8-негативны и часто коэкспрессируют CD56. Возможно распространение инфильтрата в дерму и эпидермис. Кожные очаги возникают до или после развития системного процесса. Течение часто агрессивное с плохим прогнозом.

•  Первичные кожные периферические лимфомы (неуточнённые) составляют менее 10% всех T-клеточных лимфом кожи. Эта группа включает все T-клеточные первичные лимфомы кожи, не обладающие специфическими клинико-анатомическими признаками.

B-клеточные лимфомы кожи

B-клеточные лимфомы кожи - отдельные клинические и гистологические подтипы экстранодальных лимфом, составляющие 20-25% всех лимфопролиферативных заболеваний кожи. В эту группу включены первичная кожная лимфома маргинальной зоны, первичная лимфома кожи из клеток фолликулярного центра, первичная кожная диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома.

ОПУХОЛИ ИЗ ГИСТИОЦИТОВ

Термин "гистиоцитоз" объединяет состояния с нарушением пролиферации гистиоцитов (тканевых макрофагов).

•  Реактивный гистоцитоз синусов лимфатических узлов - доброкачественное заболевание.

•  Гистиоцитарная саркома - злокачественная опухоль из гистиоцитов.

•  Опухоли из дендритических клеток:

∨ саркома из клеток Лангерханса;

∨ опухоли (саркомы) из интердинитирующих и фолликулярных дендритических клеток;

∨ гистиоцитоз из клеток Лангерханса.

Гистиоцитоз из клеток Лангерханса (устаревшее название - гистиоцитоз Х) - клональная прлиферация особого типа гистиоцитов - дендритических антиген-представляющих клеток Лангерханса. В норме их находят в разных органах, прежде всего, в коже. Пролиферирующие клетки Лангерханса HLA-DR-позитивны и экспрессируют антиген CD1. Их особенность - наличие в цитоплазме HX-телец (гранул Бирбека), при электронной микроскопии они напоминают теннисную ракетку. При обычном микроскопическом исследовании атипичные клетки имеют выраженную, часто вакуолизированную цитоплазму и пузырьковидное ядро. Гистиоцитоз нередко развивается в детском возрасте, инфильтрат из опухолевых клеток поражает кожу, лёгкие, печень, селезёнку (характерна гепатоспленомегалия), лимфатические узлы, вызывает деструктивные изменения костей. Инфильтрация костного мозга приводит к анемии, тромбоцитопении, вторичному иммунодефициту со склонностью к рецидивирущим инфекциям. У взрослых пациентов возможно поражение эпифиза. В редких случаях возможна спонтанная регрессия, но часто болезнь протекает по типу острого лейкоза. Пятилетняя выживаемость характерна для 50% пациентов.

ОПУХОЛИ ИЗ ТУЧНЫХ КЛЕТОК

Опухоли из тучных клеток (мастоцитоз) - редкое гетерогенное состояние. Характерно значительное увеличение количества тучных клеток в коже, реже в костном мозге, печени, селезёнке, желудочно-кишечном тракте и других органах.

Цитогенетические маркёры - точечная мутация в 816-ом кодоне C-Kit гена (CD117-Kit или C-Kit-рецептор к фактору роста), коэкспрессия CD2 и/или CD25. Также важно увеличение общей триптазы в сыворотке крови.

Опухолевые заболевания, возникающие из тучных клеток, бывают следующих видов (по классификации ВОЗ).

•  Кожный мастоцитоз.

•  Системный индолентный мастоцитоз с поражением кожи или без него. Степень инфильтрации костного мозга менее 30%.

•  Системный мастоцитоз в сочетании с гематологическими нарушениями (+/- поражение кожи).

•  Агрессивный системный мастоцитоз с полиорганной инфильтрацией. В костном мозге менее 20% незрелых тучных клеток, наблюдают клональную пролиферацию атипичных тучных клеток.

•  Тучноклеточный лейкоз/саркома. В костном мозге менее 20% незрелых тучных клеток.

НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИЙ СЕЛЕЗЁНКИ

Содержание раздела "Нарушения функций селезёнки" смотрите в книге.

ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ

Лимфатические узлы - периферические лимфоидные органы, состоящие из клеток различных типов. Они соединены с системой кровообращения афферентными и эфферентными лимфатическими сосудами и посткапиллярными венулами.

Увеличение лимфатического узла (лимфоаденопатия) может быть обусловлено следующими состояниями.

•  Реактивные состояния лимфатических узлов.

◊  Увеличение числа доброкачественных лимфоцитов (гиперплазия фолликулов, паракортикальная гиперплазия) и макрофагов (гистиоцитоз синусов) в ходе иммунного ответа на антиген.

◊  Инфильтрация воспалительными клетками при инфекциях, затрагивающих лимфатический узел (лимфаденит).

◊  Инфильтрация макрофагами, нагруженными продуктами метаболизма, при различных болезнях накопления.

•  Увеличение лимфатического узла при опухоли.

◊  Пролиферация in situ злокачественных лимфоцитов и макрофагов при лейкозах, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфомах.

◊  Метастазы в лимфатические узлы злокачественных опухолей разного гистогенеза.

Ангиофолликулярная гиперплазия (болезнь Кастлемана, гигантская гиперплазия лимфатического узла, псевдоопухоль Кастлемана, лимфогамартрома) - редкое доброкачественное лимфопролиферативное заболевание. Характерно значительное неравномерное увеличение лимфатических узлов внутри лёгких, в области шеи, над ключицами, в брыжейке тонкой кишки. Редко бывают увеличены лимфатические узлы во всех частях тела, очень редко - в подмышечной области, области таза, поджелудочной железы. Типы течения болезни Кастлемана: гиалино-васкулярный, плазмоклеточный и многоочаговый.

Причиной заболевания считают вирус герпеса человека 8 типа, вызывающий "медленные" инфекции. При цитогенетическом исследовании молекулярные аномалии, индуцирующие злокачественный рост, выявляют очень редко. Считают, что болезнь Кастлемана связана с лимфопролиферацией, вызываемой ИЛ-6 под действием ретровирусной инфекции или других антигенных стимулов.

Трансформация в лимфомы или плазмоцитомы очень редка.

ТРОМБОЦИТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. КОАГУЛОПАТИИ

Тромбоциты (кровяные пластинки) - один из видов форменных элементов крови. Это безъядерные тельца диаметром 2-5 мкм. Их содержание в 1 мм³ крови в норме - 180-350 тыс. (180-350ξ10⁹/л). В кровяных пластинках выявляют специфические гранулы, содержащие серотонин и вещества, участвующие в свёртывании крови.

Коагулопатии - нарушения системы гемостаза, вызывающие расстройства коагуляции. В основе коагулопатий могут лежать факторы сосудистые (нарушение проницаемости сосудистой стенки при вазопатиях или ангиопатиях), плазменные и тромбоцитарные. Коагулопатии, приводящие к кровоточивости, объединяют в группу геморрагических заболеваний. Коагулопатии с повышенной склонностью организма к тромбогенезу (тромбозу) обозначают термином тромбофилии, или тромботическая болезнь.

Коагулопатии, вызывающие кровоточивость, бывают наследственные (врождённые) и приобретённые.

•  Приобретённые коагулопатии: поражение паренхимы печени, последствия антикоагулянтной терапии, авитаминоз К, высокая активность ингибиторов ферментного каскада, гиперфибринолиз. Среди приобретённых геморрагических синдромов особое место занимает ятрогенный синдром вследствие применения прямых и непрямых антикоагулянтов, дезагрегантов, фибринолитиков и других препаратов.

•  Наследственные коагулопатии: заболевания с нарушением свёртывающей и/или тромбоцитарной систем, сосудистой стенки и сочетанные (плазменные, тромбоцитарные, сосудистые). Их общий признак - кровоточивость. Для наследственных геморрагических заболеваний характерны генетически обусловленный дефицит плазменных факторов свёртывания, снижение их синтеза или дефект структуры молекулы.

Приобретённые коагулопатии могут быть вызваны многими факторами (табл. 9-12).

Таблица 9-12. Приобретённые коагулопатии, вызывающие кровоточивость

Таблица 9-14. Лабораторная дифференциальная диагностика кровотечений

Таблица 9-16. Приобретённые коагулопатии вследствие нарушений фибриногенеза

Лабораторная диагностика тромбоцитопений основана на определении количества тромбоцитов, их морфологии и функций, количества и морфологии мегакариоцитов костного мозга.

Таблица 9-17. Основные причины тромбоцитопений

Тромбоцитопатии - группа наследственных заболеваний и приобретённых синдромов с нарушениями структуры мембраны клетки, обмена аденил-нуклеотидов, серотонина, кальция, дефицитом белка, чувствительного к тромбину или фактору Виллебранда и др. Тромбоциты при этих заболеваниях функционально неполноценны. Возможны морфологические аномалии - анизоцитоз, так называемые серые пластинки и др. Количество тромбоцитов при тромбоцитопатиях может быть нормальным.

•  Наследственные тромбоцитопатии.

◊  Синдром Чедиака-Хигаси (дисфункция тромбоцитов при нарушении их структуры).

◊  Болезнь Виллебранда в сочетании с дефектом плазменного гемостаза и тромбоцитарного фактора 3.

◊  Тромбодистрофия Бернара-Сулье (первичная аномалия мегакариоцитов и тромбоцитов).

◊  Дефицит гликопротеина и другие дефекты ультраструктуры тромбоцитов. Характерен макроцитоз тромбоцитов (6-8 мкм), их гигантские формы.

◊  Синдром Вискотта-Олдрича - тромбоцитопения, тромбоцитопатия, обилие микроформ менее 1,5 мкм.

◊  Синдром Фанкони - дефект стволовой кроветворной клетки.

◊  Тромбастения Глянцманна - отсутствие на плазматической мембране тромбоцитов комплекса гликопротеинов IIa/IIIb.

•  Приобретённые тромбоцитопатии могут возникать при опухолях кроветворной ткани, дефиците витамина В₁₂, уремии, циррозе, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, ДВС-синдроме, блокаде тромбоцитов макро- и парапротеинами, авитаминозе С, гормональных нарушениях. Тромбоцитопатии могут возникнуть под действием лекарственных, токсических, лучевых факторов, при массивных гемотрансфузиях.

Тромбоцитозы - увеличение количества тромбоцитов. Различают реактивные и опухолевые тромбоцитозы.

•  Реактивные тромбоцитозы носят временный характер, возникают после спленэктомии, острой кровопотери и острого гемолиза, после операций, при злокачественных новообразованиях, ревматоидном артрите, туберкулёзе, язвенном колите, остеомиелите и др.

•  Опухолевые тромбоцитозы возникают при миелоидных лейкозах и других миелопролиферативных заболеваниях. Большая масса тромбоцитов нарушает свёртывание крови с развитием геморрагического синдрома. Гипертромбоцитоз (более 1 млн тромбоцитов) с геморрагическим синдромом называют геморрагической тромбоцитемией.

Тромбофилия, или тромботическая болезнь - состояние организма с повышенной склонностью к внутрисосудистому свёртыванию крови, тромбообразованию. На этом фоне различные факторы внешней и внутренней среды организма могут индуцировать тромбиногенез и вызывать в определённых условиях тромбоз. По происхождению тромботическая болезнь может быть наследственной и приобретённой.

•  Наследственные тромбофилии - фактор риска мигрирующего венозного и артериального тромбоза у молодых людей. Эта патология наиболее часто связана с дефицитом антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), структурными и функциональными изменениями прокоагулянтов (дисфибриногенемией, диспроконвертинемией), недостаточностью фибринолиза.

•  Приобретённые тромбофилии возникают при одновременном нарушении различных звеньев системы гемостаза. Тромбозу могут способствовать увеличение концентрации факторов I, VII, VIII, XIII, повышение функциональной активности тромбоцитов, снижение антикоагулянтной или фибринолитической активности, а также антитромбогенной активности стенки сосудов. Подобные изменения возможны при беременности, нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, ожирении, ДВС-синдроме, злокачественных новообразованиях, заболеваниях сосудов, иммунопатологических процессах, лечении рядом препаратов (например, гепарином натрия) и т.д.