ЧАСТЬ 8 ПИГМЕНТНЫЙ РЕТИНИТ. КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

АМ. Шамшинова

ВВЕДЕНИЕ

Наследственные дистрофии сетчатки представляют собой генетически гетерогенную группу заболеваний, большинство из которых проявляются в детском возрасте. Дистрофии могут присутствовать с рождения или проявляться в первые несколько месяцев жизни. Они могут быть изолированными или связанными с другими системными заболеваниями. Большинство из них являются прогрессирующими заболеваниями.

Существующие в настоящее время классификации наследственных заболеваний сетчатки основаны на форме наследования, локализации в структурах сетчатки, распространенности процесса и возраста возникновения заболевания. Пигментный ретинит относится к прогрессирующим наследственным заболеваниям сетчатки, локализованным в комплексе пигментный эпителий сетчатки-фоторецепторы (Jimenez-Sierra, 1989). Синонимы: тапеторетинальная дистрофия, палочко-колбочковая дистрофия, первичная пигментная дистрофия сетчатки. Однако, хотя весь мир использует термин «пигментный ретинит», признана ошибочность этого названия, так как он не включает воспаление как доминантную причину заболевания.

Пигментный ретинит - наследственное заболевание пигментного эпителия и фоторецепторов, является типичной палочково-колбочковой дистрофией, которое проявляется в раннем детском возрасте, хотя диагноз чаще ставят в юношеском возрасте и даже к 30 годам.

Пигментный ретинит характеризуется триадой симптомов: типичными пигментными изменениями в виде костных телец на средней периферии и по ходу венул, воскоподобной бледностью диска зрительного нерва и истончением артериол. В некоторых изданиях пигментный ретинит определяется как «коллекция многих различных гененетических заболеваний, которые ведут к прогрессирующей потере фоторецепторов, сопровождающейся снижением остроты зрения».

Формы пигментного ретинита (ПР). Пигментный ретинит имеет различные формы, отличающиеся клинически, по офтальмоскопической картине и функциональным симптомам. К ним относятся типичная форма пигментного ретинита, пигментный ретинит без пигмента, секторальный пигментный ретинит, односторонний пигментный ретинит, центральный пигментный ретинит (пигментный ретинит inverse), перицентральный пигментный ретинит, сенильный пигментный ретинит, паравенозная хориоретинальная атрофия, секторальный, подковообразный пигментный ретинит, белоточечный пигментный ретинит (retinitis punctata albescens), врожденный амавроз Лебера.

Пигментный ретинит, или палочково-колбочковая дистрофия, может входить в синдромы, включающие патологию различных органов и систем. Выделяют синдром Ушера, Барде-Бидля, Кернса- Сайре, миотоническую дистрофию Штайнерта, болезнь Рефзума, синдром Бассена-Корнцвейга, оливопонтоцеребеллярную ретинальную дегенерацию и др.

Эпидемиология

Пигментный ретинит (ПР) наиболее распространенное наследственное заболевание сетчатки, частота которого в популяции составляет 1:3000; средняя распространенность ПР в Англии в г. Бирмингеме 1:5000 во всех возрастных группах, в Норвегии 1:4400, частота спорадических случаев 1:3700, в некоторых этнических группах 1:1800, в Америке 1:4000 в Швейцарии 1:7000. Во всем мире насчитывается около 1,5 млн больных ПР. Наиболее часто встречающаяся форма - аутосомно-доминантная от 9 до 39% (20-25%). В Швейцарии, Великобритании и России среди больных с установленным диагнозом аутосомно-рецессивный тип - от 9 до 15%, сцепленный с Х-хромосомой - от 1 до 15%, с неустановленной наследственностью 45-50%, среди которых и системные заболевания.

Этиология и патогенез

ПР имеет различные генетические типы наследования, молекулярные дефекты которых обусловливают различие патогенетических механизмов: аутосомно-доминантный, аутосомнорецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, другие формы. При этом выделяются три различных функциональных механизма: исчезновение и восстановление наружных сегментов фоторецепторов, изменение каскада зрительной фототрансдукции и метаболизма ретинола. Финалом заболевания является гибель фоторецепторов, в основном палочек, вызванная разными механизмами.

С прогрессом в молекулярной генетике известно, что причиной множества дистрофий пигментного эпителия сетчатки являются молекулярные дефекты более 100 различных генов. Ген родопсина является первым идентифицированным геном, мутации в котором являются причиной развития аутосомно-доминантного пигментного ретинита. Первый локус данного заболевания был идентифицирован на хромосоме 3q21 (RP4). Вслед за этим открытием последовала идентификация первой мутации, которая привела к замене пролина на гистидин в кодоне 23 в гене родопсина, являющегося наиболее явным геном-кандидатом для аутосомно-доминантного пигментного ретинита в связи с его первичной ролью в фототрансдукции. В настоящее время известно по крайней мере 88 различных мутаций, преимущественно миссенс- и нонсенс-мутаций, и несколько делеций, которые вызывают в основном аутосомно-доминантную, реже аутосомнорецессивную форму пигментного ретинита, а также стационарную ночную слепоту; клонировано 120 генов, связанных с пигментным ретинитом, из которых картировано 52. Каждая форма заболевания вызывается одним или несколькими генами, экспрессированными в фоторецепторных клетках и пигментном эпителии. Большинство мутаций, вызывающих дегенерацию сетчатки, относятся к генам, кодирующим синтез белков каскада фототрансдукции и обмена витамина А, которые экспрессируются в пигментном эпителии сетчатки (RPE65, RBP, RDH5, родопсин, α- и β-субъединицы ц-ГМФ, арестин, гены АТФ-связывающего кассетного переносчика ретиналя, RPE- ретиналя, связанного с рецептором, G-протеина, RPGR-трансдукци- на, клеточного ретинальдегида, связывающего протеин и др.), а также генам протеинов, ответственных за структуру белков наружного сегмента палочек и колбочек; факторы транскрипции. Для каждого генетического типа пигментного ретинита имеют место аллельная и

неаллельная разновидности. Причиной аутосомально доминантной формы пигментного ретинита являются мутации по крайней мере 12 различных генов, триггером аутосомально рецессивной формы могут быть изменения более чем в 60 различных генах, в то же время для Х-сцепленного ПР известны только мутации 2 генов, из которых в 75% мутация в гене RPGR. В США 30% случаев мутация гена родопсина является причиной аутосомально доминантной формы и около 15% из этих случаев простые точечные мутации.

Мутации гена ABCA4, который является причиной болезни Штаргардта, также встречаются при ПР. Эта мутация затрагивает мембрану протеинов, названную flippase, которая найдена в наружных сегментах фоторецепторов; молекулы фототрансдукции (all-trans retinaldehyde) проходят через эту мембрану. Дефект в этих протеинах является причиной образования токсических молекул, которые поглощаются клетками пигментного эпителия, если они фагоцитируют наружные сегменты фоторецепторов. Эти процессы приводят к гибели пигментного эпителия и фоторецепторов, связанных метаболически. Другой большой класс мутаций при ПР касается гена RDS/peripherin, который найден в хромосоме на плече 6p; мутация этого гена найдена также при псевдопигментном ретините, при макулярной дистрофии взрослых Гасса, паттерн дистрофии, болезни Штаргардта и сходных с ней заболеваниях. Мутации в β-фосфодиастеразе, основном протеине каскада фототрансдукции, также связаны с некоторыми случаями аутосомально рецессивного пигментного ретинита и стационарной ночной слепоты. Мутации 100 генов являются причиной сходной картины различных форм пигментного ретинита, в то же время мутация одного гена может быть причиной различных фенотипических проявлений, представляемых разными формами заболевания с особенностями клинического проявления. Течение заболевания при разных типах наследования имеет свои особенности. Фактором риска являются близкородственные браки, а также история семей, в которых диагностирован пигментный ретинит.

Клиническая картина

В ранних стадиях заболевания сетчатка офтальмоскопически может казаться неизмененной. Триада симптомов: типичные пигментные очаги (их называют костными тельцами) на средней периферии глазного дна и по ходу венул, восковидная бледность диска зрительного нерва, в отдельных случаях с перипапиллярным глиозом, атрофия ретинального пигментного эпителия с белыми очагами на уровне

слоя пигментного эпителия, сужение артериол - характерные признаки ПР. У больных с пигментным ретинитом со временем в патологический процесс может включаться макулярная область. Вовлечение макулы сопровождается снижением остроты зрения, отсутствием фовеолярного рефлекса. Возможно возникновение макулярного отека, обусловленного проникновением жидкости из хороидеи через пигментный эпителий, развитие преретинального макулярного фиброза. У больных с пигментным ретинитом с большей частотой, чем в общей популяции, встречаются друзы диска зрительного нерва, открытоугольная глаукома, кератоконус, миопия и задняя субкапсулярная катаракта (50% случаев). Хороидея долго остается интактной и вовлекается в процесс только в поздних стадиях заболевания. Изменения в стекловидном теле наблюдаются в виде отложения нежного пигмента, отслойки задней стекловидной пластинки со скоплением в ней нежного пигмента и желатиноподобной субстанции.

Гистологические данные при ПР достаточно скудны и, по мнению некоторых авторов, не помогают в постановке диагноза, так как являются результатом исследования уже атрофической сетчатки в поздней стадии заболевания, которая не имеет особой специфичности при гипертрофии пигментного эпителия. Гистологически при ПР обнаружены дистрофические изменения в большей степени наружных сегментов фоторецепторов, их укорочение, апоптоз фоторецепторов, их исчезновение. Со стороны пигментного эпителия отмечается атрофия и гипертрофия, его сплющивание и дезорганизация. Эти проявления выражены в большей степени на периферии сетчатки. В клетках выявлено увеличение или уменьшение липофусцина, меланина и фагосом. В сетчатке наблюдается миграция пигмента в виде меланиновых гранул с Мюллеровыми клетками, макрофагами и мигрирующими клетками пигментного эпителия. ФАГ выявляет дефекты в стороне от макулы, связанные с атрофией пигментного эпителия, кистозные изменения с неровной поверхностью и кистозный макулярный отек, что проявляется ранней флюоресценцией.

Функциональные симптомы

Острота зрения по таблицам Снеллена 20/20 (1,0) может варьировать и долго оставаться неизменной до поздних стадий заболевания.

Среди симптомов ПР классическими являются никталопия (ночная слепота), пролонгированный период при переходе из света в темноту, достаточно продолжительная фотопсия (видение световых

вспышек, мелких бликов, подобных тем, что встречаются при глазной мигрени).

Темновая адаптация нарушена уже в начальной стадии заболевания, порог световой чувствительности повышен как в палочковой, так и в колбочковой части. Острота зрения у пациентов в возрасте 45 лет в 52% случаев составляет 20/40 или выше, в 25% - 20/200 или ниже.

Периметрия. Прогрессирование заболевания сопровождается концентрическим сужением полей зрения. Наиболее значительные изменения зрительных функций наступают к 40-летнему возрасту. Изменение в поле зрения часто не замечаются больными. Искажение поверхности мебели, трудности при спортивных занятиях (теннисом и баскетболом) - явления, которые могут беспокоить больных. На средней периферии (30-50°) рано появляются скотомы, они могут сливаться и образовывать кольцевую скотому, которая при прогрессировании заболевания расширяется к периферии и центру. В поздней стадии заболевания поле зрения концентрически сужается до 10°, сохраняется лишь центральное поле зрения (трубчатое, или туннельное, зрение), которое и отмечается больными. Цветовое зрение имеет дефект по сине-желтой оси, хотя большинство пациентов не жалуются на нарушения цветоощущения. Контрастная чувствительность редуцирована. Часто пациенты чувствительны к яркому свету. Зрачковые реакции могут оставаться нормальными, вне зависимости от наличия пупиллярного афферентного дефекта.

ЭРГ при пигментном ретините. Несмотря на то что изменения глазного дна - ведущий симптом в постановке диагноза ПР, наиболее важным в диагностике пигментного ретинита является нерегистрируемая или резко сниженная максимальная общая электроретинограмма. Нерегистрируемая ЭРГ является патогномоничным признаком этого заболевания, объективно представляющей функцию колбочковых и палочковых фоторецепторов, чувствительным даже при умеренных изменениях фоторецепторов. В процессе исследования больных с пигментным ретинитом для выделения колбочковых и палочковых компонентов в ЭРГ использовали стимулы различного спектрального состава и частоты, а в связи с нерегистрируемой ЭРГ для выделения потенциала из шума использовали технику усреднения. Именно техника усреднения позволяет выделить функцию сохранившихся колбочек при регистрации максимальной общей (микроЭРГ) или локальной макулярной ЭРГ. Смешанная ЭРГ при пигментном ретините часто указывает на значительное снижение палочкового и колбочкового сигнала, хотя ведущим морфологичес-

ким признаком является потеря палочковых фоторецепторов; а- и b-волны редуцированы при первичной локализации процесса в фоторецепторах и пигментном эпителии. ЭРГ обычно изменена с раннего детства, за исключением умеренно выраженных или региональных форм ПР. Грубая или селективная потеря колбочковой функции встречается при различной степени выраженности палочковой патологии. При fundus albipunctatus палочквая функция в ЭРГ отсутствует, однако после 4 ч темновой адаптации компонентов ЭРГ может иметь нормальные параметры. А при стационарной ночной слепоте ЭРГ в отличие от ПР носит минус-негативный характер. У некоторых пациентов с особой формой пигментного ретинита, так называемой delimit (отграниченной), в условиях темновой и световой адаптации имеется хорошо выраженная ЭРГ, что свидетельствует о более благоприятном прогнозе в сравнении с больными, у которых ЭРГ значительно редуцирована.

Локальная ЭРГ долго остается нормальной, изменения наступают при вовлечении в патологический процесс колбочковой системы макулярной области. Величина b-волны ЭРГ коррелирует с остротой зрения.

Фликер 30 гц-ЭРГ, характеризующая функцию колбочковой системы, также может быть сниженной амплитуды и удлиненной латентности при вовлечении макулярной области. У носителей патологического гена отмечается редуцироаванная ЭРГ и удлиненный латентный период b-волны ЭРГ, несмотря на нормальное глазное дно (Шамшинова А.М., 1989). Аутосомально доминантная форма пигментного ретинита имеет более позднее начало и прогрессирует медленнее по сравнению с формой, сцепленной с Х-хромосомой. В ранних стадиях у некоторых пациентов с аутосомно доминантной формой наследования ЭРГ субнормальна и регистрируется колбочковый и палочковый ответ. Разные субтипы пигментного ретинита с аутосомно-доминантной формой наследования имеют различную степень изменений в ЭРГ.

Психофизические исследования, основанные на чувствительности колбочковой и палочковой систем, выявленной при периметрии в условиях темновой адаптации, при исследовании абсолютного порога к коротковолновым и длинноволновым стимулам в сочетании с ЭРГ позволили выделить 2 субтипа доминантной формы пигментного ретинита: с редуцированной пенетрантностью и с полной пенетрантностью (частота проявления гена). В ранней стадии ПР аутосомно доминантного с редуцированной пенетрантностью всег-

да отмечается удлинение латентности b-волны даже при наличии нормальной ее амплитуды. У больных с полной пенетрантностью при доминантной форме в ранних стадиях амплитуда и латентность колбочкового b-компонента могут быть нормальными (Berson E.L., Gouras P., Gunkel R.D. et al., 1969; Berson E.L., 1991). Если ЭРГ регистрируется и ее можно измерить, то она имеет или более выраженный или исключительно колбочковый компонент. При аутосомно рецессивной форме наследования или сцепленной с Х-хромосомой рецессивной форме абсолютные пороги, измеренные при периметрии в условиях темновой адаптации, были повышены. ЭРГ, как правило, не регистрируется или значительно снижена уже в ранних стадиях заболевания. Колбочковый и палочковый ответ в случае его регистрации имел пролонгированное время латентности волн ЭРГ, что является обычным симптомом при всех формах пигментного ретинита. 30 гц-ЭРГ также может иметь удлиненное время (implicit time), что объясняется укорочением наружных сегментов колбочек, найденных у этих пациентов. E.L. Berson и др. (1991) показали, что в некоторых семьях с аутосомно-рецессивной формой наследования редуцирована амплитуда b-волны и прологировано ее время, может быть первым симптомом патологии палочковой системы. Носители Х-связанного рецессивного пигментного ретинита могут иметь как нормальное глазное дно, так и его изменения, которые офтальмоскопически представлены металлическим рефлексом с заднего полюса, определяемым как тапетальный рефлекс, областями локальной пигментации и атрофии пигментного эпителия, отложения пигмента на периферии, иногда диффузной пигментацией. Однако у 86% носителей патологического гена глазное дно нормальное и носительство выявлено только с помощью с помощью ЭРГ исследований. У сибсов, носителей гена, амплитуда ЭРГ снижена, пролонгирован ответ 30-гц ЭРГ (Шамшинова А.М., 1989; Marquis M et al., 1988). При электроокулографическом исследовании выявлено отсутствие светового подъема, характеризующего функцию фоторецепторов. Локальная ЭРГ долго остается нормальной, а изменения наступают при вовлечении в патологический процесс колбочковой системы макулярной области. У носителей патологического гена отмечается редуцированная ЭРГ и удлинение латентного периода b-волны ЭРГ, несмотря на нормальную офтальмоскопическую картину глазного дна.

При электроокулографическом (ЭОГ) исследовании выявлено отсутствие светового подъема, характеризующего функцию фоторецепторов. ЭОГ редко используется при этой форме заболевания, так

как данные ЭОГ лишь дополняют ЭРГ, а проведение исследования у детей представляет определенные трудности. ЗВП также не добавляют информацию к диагнозу ПР.

Другие формы пигментного ретинита

К другим формам пигментного ретинита относятся: пигментный ретинит inverse, пигментный ретинит без пигмента, белоточечный пигментный ретинит (retinitis punctata albescens) и псевдопигментный ретинит. Каждая из этих форм имеет характерную офтальмоскопическую картину и электроретинографическую симптоматику.

Пигментный ретинит inverse является вариантом колбочковопалочковой дистрофии. В отличие от классической формы пигментного ретинита заболевание начинается с макулярной области и колбочковая система поражается более значительно, чем палочковая. В первую очередь снижается центральное зрение, цветовое зрение, появляется фотофобия (светобоязнь), в поле зрения центральные и парацентральные скотомы, на средней периферии частичная или полная кольцевая скотома, сужение периферического поля зрения. Наряду с гемералопией (отсутствие дневного зрения), характерной для патологии колбочковой системы, появляется симптом снижения сумеречного и ночного зрения - никталопия. В макулярной области имеются характерные пигментные изменения, которые могут сочетаться с дистрофическими изменениями на периферии, очажки атрофии. При регистрации ЭРГ значительно редуцированы колбочковые компоненты, по сравнению с палочковыми.

Колбочково-палочковая дистрофия - генетически гетерогенное заболевание с аутосомно доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной формой передачи. Колбочково-палочковая дистрофия включает изменения пигментного эпителия в центральной сетчатке (макулопатия бычий глаз) и на периферии глазного дна. Фенотипические особенности представлены в различной выраженности пигментных изменений, различии в пороге колбочковой чувствительности, выявляемом в психофизических исследованиях, наличии центральной скотомы на средней периферии, изменениях колбочковой ЭРГ по сравнению с палочковыми компонентами ЭРГ. Изменения в макуле от незаметных или начальных умеренных атрофических изменений пигментного эпителия до грубых типа «бычий глаз». Периферические изменения представлены участками пигментации и гипопигментации, скоплением глыбок пигмента.

Диск зрительного нерва бледен, возможны телеангиэктазии. При прогрессировании процесса снижается ночное зрение. Если изменения ограничиваются макулярной областью, заболевание трудно отличить от колбочковой дистрофии. Дифференциальный диагноз проводится с типичным пигментным ретинитом с поздним началом и макулярными дистрофическими изменениями. Наличие измененной ЭРГ, повышение абсолютного порога палочек в психофизических исследованиях, характерная для пигментного ретинита офтальмоскопическая картина, сужение полей зрения позволяет предположить наличие пигментного ретинита с доминантной формой передачи. Дифференциальный диагноз проводится с типичным пигментным ретинитом с поздним началом и макулярными изменениями. И прогрессирующей колбочковой дистрофией и макулярной наследственной или приобретенной дистрофией.

Пигментный ретинит без пигмента. Диффузная дистрофия фоторецепторов, без изменений на глазном дне, которая сопровождается нерегистрируемой ЭРГ, называется пигментным ретинитом без пигмента. Правильность термина подвергается сомнению в настоящее время, так как пока остается неясным, является ли эта форма слабым проявлением начальной стадии пигментного ретинита или вариантом экспрессии пигментного ретинита. Для постановки диагноза «пигментный ретинит» отсутствие пигментных нарушений не является обязательным, но отсутствие ЭРГ подтверждает диагноз.

Секторальный пигментный ретинит представляет атипичную форму заболевания, для которой характерны изменения на глазном дне, билатеральные отложения пигмента симметричные, расположенные вдоль сосудов или секторально в нижних и нижне-назальных квадрантах. Изменения в поле зрения, соответствующие офтальмоскопическим в верхнем и верхнетемпоральном квадрантах. ЭРГ субнормальна, как в ранних стадиях доминантной формы пигментного ретинита. Но, в противоположность последнему, отмечается нормальный implicit time b-волны. Изменение в ЭРГ находится в зависимости от площади поражения сетчатки и количества функционирующих рецепторов. Чаще эта форма заболевания является аутосомно-доминантной и прогрессирует медленно. Хотя локализация процесса носит секторальный характер, повышение зрительного порога в психофизических исследованиях отмечается и с участков здоровой сетчатки. В связи с этим дискутируется термин «асимметричный», а не «секторальный», так как функциональные изменения более распространены, чем это видно офтальмоскопически.

Retinitis punctata albescens. Белоточечный пигментный ретинит (retinitis punctata albescens) является вариантом ПР с желтоватыми депозитами в толщине сетчатки и увеличенной пигментацией на периферии. Эта форма является прогрессирующей дегенерацией сетчатки с типичной картиной глазного дна, ночной слепотой и сужением полей зрения. Морфологически retinitis punctata albescens является вариантом пигментного ретинита. Множественные глубоко расположенные точечные белые пятна просматриваются по всему глазному дну (диффузно) с и без сопутствующих пигментных изменений. Иногда присутствуют характерные для пигментного ретинита скопления пигмента в виде костных телец. Если пигментных включений не видно, то возможна ошибка в диагнозе. ЭРГ значительно редуцирована или не регистрируется. Если ЭРГ все же регистрируется, отмечается значительное удлинение implicit time b-волны. Как пигментный ретинит без пигмента, так и retinitis punctata albescens могут наблюдаться у членов семей с пигментным ретинитом. Необходима дифференциация с стационарной врожденной ночной слепотой при офтальмоскопической картине «белоточечное глазное дно» ( fundus albipunctatus).

При одностороннем пигментном ретините ЭРГ субнормальна или не регистрируется, однако есть предположение, что эта форма дистрофии сетчатки имеет другое происхождение: травматическое, воспалительное, сосудистое. Некоторые авторы отметили при одностороннем пигментном ретините патологическую ЭОГ на здоровом глазу. Часто у этих больных нет фамильной истории заболевания. Предлагается термин унилатеральная пигментная дегенерация сетчатки. Дифференциальный диагноз проводится с псевдопигментным ретинитом, причиной которого могут быть инфекции (краснуха, сифилис), интоксикация лекарственными препаратами (хлороквин, производные фенотиозина и др.), травма; и другими наследственными или приобретенными заболеваниями сетчатки (географическая атрофия, ретикулярная дегенерация, саркоидоз, ретинохориоидит, выстрел дроби (birdshot), кристаллиновая дистрофия и болезнь Харада, врожденный амавроз Лебера, retinitis albipunctatus и др.).

Псевдопигментный ретинит. Гетерогенная группа заболеваний с различной этиологией ненаследственной, при которых на глазном дне имеются изменения, сходные с таковыми при пигментном ретините. Причиной его возникновения могут быть воспалительные процессы в сетчатке и хороидее, побочное действие лекарственных препаратов (тиоридазин, меллирил, хлороквин, дефероксамин, клофазамин и др.), состояние после травмы, отслойки сетчатки и т.д. Ведущим диф-

ференциально-диагностическим симптомом является нормальная или незначительно сниженная ЭРГ, регистрируемая при псевдопигментном ретините. При этой форме никогда не бывает нерегистрируемой или резко сниженной ЭРГ.

Синдромы, включающие пигментный ретинит

При синдромных поражениях с пигментной ретинопатией имеется множество клинических проявлений, обусловленных включением различных органов и систем.

•  Синдром Ушера представляет сочетание одной из форм пигментного ретинита, с глухотой, которая встречается в 10% случаев. Потеря слуха при этом синдроме может быть врожденной с полной потерей слуха или проявляться в среднем возрасте с менее глубокими изменениями слуха. Большинство случаев с синдромом Ушера имеют аутосомально рецессивную форму наследования, при которой идентифицировано 8 генов, и мутации найдены в более чем 12 генетических локусах.

•  ПР и потеря слуха ассоциируется также с синдромом Waardenburg, Alport, болезнью Refsum, каждый из которых имеет характерные системные проявления.

•  В синдром Kearns-Sayre входит пигментная ретинопатия, наружняя офтальмоплегия, птоз, сердечная блокада. Причиной этого синдрома является метохондриальный генетический дефект. Характерным является снижение зрения в среднем возрасте и умеренное изменение полей зрения и ночного зрения. Сердечная блокада может быть угрожающей для жизни еще до того как ЭКГ позволит подтвердить указанный синдром.

•  Для абеталипопротеинемии (abetalipoproteinemia) характерны недостаток apolipoprotein B, который является ведущим в жировой мальабсорбции, дефицит жирорастворимых витаминов, спинномозжечковая дегенерация и пигментная дегенерация сетчатки.

•  К мукополисахаридозам относятся синдромы Hurler, Scheie, Sanfilippo, которые ассоциируются с пигментным ретинитом.

•  Bardet-Biedl синдром включает полидактилию, тучность, ожирение, низкий рост (short stature), дисфункцию почек, пигментный ретинит, Наследование аутосомно-рецессивное, потеря зрения набюдаются во второй декаде жизни.

•  Нейрональный сероидный липофусциноз характеризуется деменцией, seizures и пигментной ретинопатией. Прогрессивная потеря зрения

возникает при раннем проявлении заболевания. Эти нарушения классифицируются клинически с неврологическими симптомами, соответственно возрасту и временной связью с потерей зрения.

•  Инфантильная форма, проявляющаяся в возрасте 8-18 мес, характеризуется атрофией зрительного нерва, пигментными изменениями в макулярной области, пигментной крапчатостью на периферии. ЭРГ и ЗВП значительно снижены или не регистрируются. Изменения могут быть сходны с амаврозом Лебера.

•  Поздняя инфантильная форма болезни Jansky-Bielschowsky проявляется в возрасте 2-4 года, и ювенильная форма (болезнь Vogt-Spielmeyer-Batten) возникает в возрасте 4-8 лет. Эта форма сопровождается выраженной гранулярной макулопатией или наличием «бычьего глаза» и может быть ошибочно принята за дистрофию Штаргардта.

•  Взрослая форма известна как синдром Kufs. Эта форма часто не имеет офтальмоскопичесих проявлений, но электроретинографические изменения характерны и указывают на поражение пигментного эпителия, наружных и внутренних слоев сетчатки.

Пигментный ретинит и дегенеративная миопия

Нередкое сочетание пигментного ретинита с миопией дало основание некоторым авторам рассматривать осложненную миопию как вариант наследственной пигментной абиотрофии сетчатки. В основе видимых офтальмоскопических изменений при осложненной близорукости лежат дегенерация, гиперплазия и гипоплазия пигментного эпителия, мембраны Бруха, хориоретинальная дегенерация с нарушением хороидальной циркуляции, неоваскуляризация, образование отверстий, решетчатая и пигментная дегенерация сетчатки с отложением пигмента на периферии, атрофия сетчатки и хороидеи, дегенерация фоторецепторов. Все эти дегенеративные хориоретинальные изменения включают три патогенетических процесса: абиотрофию, хороидальную ишемию и образование субретинальной неоваскулярной мембраны. Степень этих клинических нарушений находит отражение в изменении психофизических и электрофизиологических тестов. Так, темновая адаптация изменяется в случае сочетания дегенеративной миопии со стационарной ночной слепотой и дегенерацией сетчатки, при этом нарушается электрогенез сетчатки. Цветовое зрение изменяется по мере прогрессирования заболевания, отмечается потеря цветовой чувствительности преимущественно на желто-голубой цвет, значительное снижение ее на крас-

но-зеленый, в отдельных случаях может быть ахроматопсия. Изменения полей зрения могут быть различными: гемианопсия, концентрическое сужение полей зрения, квадрантная анопсия, скотомы различной локализации, центральные или периферические, кольцевые, аркуатные, в зависимости от величины стафиломы и дегенеративных изменений в сетчатке. Центральная скотома развивается при наличии «пятна Фукса», сухой дистрофии, атрофии макулярной области и образовании субретинальной неоваскулярной мембраны. Причиной образования аркуатных скотом могут быть ишемические состояния диска зрительного нерва. Концентрическое сужение поля зрения, наиболее часто наблюдающееся при дегенеративной миопии, определяется распространенностью дегенерации сетчатки. В немногочисленных работах, исследующих ЭРГ при осложненной миопии, отмечено снижение колбочковой функции уже на ранних стадиях заболевания и прогрессивное снижение общей ЭРГ, характеризующей функцию наружных и внутренних слоев сетчатки по мере развития дегенеративных процессов в сетчатке и хороидеи. Постоянный потенциал глаза изменяется по-разному и не коррелирует с изменениями ЭРГ. Дегенеративная миопия нередко сочетается с другими пигментными дистрофиями, хороиретинальными дегенерациями, такими как пигментный ретинит, атрофия гирате, хороидеремия, fundus flavimaculatus, а также альбинизмом, врожденной стационарной ночной слепотой. Она может быть частью синдромов системных поражений, например синдром Штиклера (Stickler), Моркио (Morquio), Торнера (Turner) и др. Проведенные в последнее десятилетие генетические исследования при изучении семей в нескольких поколениях показали выраженную связь гена COL2A1 с синдромом Штиклера (Stickler), клинические проявления которого включают миопию, глухоту, артрит, характерные изменения лицевого черепа («плоское лицо») и расщелину верхнего неба. В последующие годы анализ сцепленной с Х-хромосомой миопии дал положительный результат LOD для сцепления в F8. На основании клинических и генетических данных был выделен синдром, получивший название болезни Борнхолма (Bornholm). Этот синдром включает амблиопию, миопию и дейтеранопию, а необязательными признаками являются гипоплазия зрительного нерва, неспецифические аномалии пигментного эпителия сетчатки, субнормальная ритмическая ЭРГ. Локализация гена, ответственного за развитие этого синдрома, определена в дистальной части Х-хромосомы на Xq28. В последние годы были получены данные, которые подтвердили генетическую гетерогенность миопии. Локус для аутосомно-доминантной патологической высокой миопии был картирован в области 18p11.31.

Лечение

Патогенетически обоснованного лечения пигментного ретинита нет, что связано с наследственной природой заболевания и наличием необратимых дистрофических и дегенеративных изменений сетчатки и пигментного эпителия, сопровождающися процессами ремоделирования, которые препятствуют передаче информации в центральные отделы зрительной системы (Marc R.E. et al., 2003 - 2005). Однако пациент должен быть хорошо информирован о течении своего заболевания и о роли генетеских факторов, являющихся причиной его возникновения.

70-80-е гг. XX столетия отличались особенным энтузиазмом ретинологов России, Америки, Англии, Германии и других стран в стремлении лечить или по крайней мере приостановить течение генетически детерминированного заболевания пигментного ретинита. Основанием для этого послужили многочисленные теории, которые объясняли возникновение пигментного ретинита воздействием различных факторов. С одной стороны, признавалась ведущая роль генетики в развитии абиотрофического процесса, а с другой, предполагался дефицит питательных веществ, повреждающее действие света, влияние инфекций, токсичных веществ, а в последние два десятилетия роли иммунологических и аутоиммунных процессов. При этом в одних случаях предполагали стимулирующее действие используемых препаратов, в других - «заместительный эффект». Однако попытки ученых и клиницистов не увенчались успехом. Многолетние наблюдения и динамические исследования функций больных с пигментным ретинитом показали медленное прогрессирование патологического процесса с концентрическим сужением полей зрения, снижением остроты зрения при включении макулярной области в патологический процесс и возникновение сопутствующих симптомов.

Однако, учитывая психологическое состояние больных с пигментным ретинитом, необходима определенная тактика их ведения.

• Больные, их родственники и дети должны проходить систематическое обследование с целью исследования зрительных функций для оценки динамики процесса. Обследование должно включать электроретинографию, периметрию, лазерную сканирующую томографию, фотографирование глазного дна, флюоресцентную ангиографию (не обязательно, только для уточнения некоторых сомнительных офтальмоскопических симптомов), исследование

пространственной контрастной чувствительности и on/off-актив- ности колбочковой системы.

•  Исследования других органов и систем для исключения синдромных поражений и других болезней, при которых может быть использовано лечение специфическое или паллиативное; выполнение специальных исследований, таких как аудиография, если это необходимо и подозревается синдром Ушера и др.

•  Установление точного диагноза, а также генетического и клинического типа заболевания.

•  Генетическое консультирование больных и родственников, всех членов семей.

•  Проведение психологических дискуссий о прогнозе заболевания для уточнения вариабельности, течения, эволюции и прогрессирования пигментного ретинита, о необходимости быть осторожным при вождении автомобиля, увеличении освещенности в ночное время и др.

Больным с пигментным ретинитом может быть рекомендовано симптоматическое лечение, такое как использование защитных стекол от солнца и приспособлений для слабовидящих, помогающих ориентироваться в окружающей среде, близко расположенных телевизионных установок и белого шрифта на черном фоне, использование при макулярном отеке ингибитора карбонангидразы (ацетазоламида), которая уменьшает отек и улучшает остроту зрения.

При наличии катаракты, даже незрелой, решается вопрос о возможности и необходимости ее экстракции и т.д.

Обучение в специализированных школах для слабовидящих, выбор профессии, соответственно возможностям зрительной и других систем. Систематическое наблюдение у специалистов для своевременной коррекции остроты зрения, лечения макулярного отека и катаракты и других сопутствующих симптомов, и, таким образом, реализация основной задачи - максимизировать коррекцию рефракции и низкую остроту зрения очковой коррекцией.

Современные попытки терапевтического лечения пигментного ретинита. Во многих работах, касающихся ПР и его лечения, указывалось на «полное исчезновение» РНК из клеточных элементов (ганглиозных клеток) сетчатки при экспериментальной пигментной дистрофии. В одних случаях предполагали стимулирующее действие используемых препаратов, в других обсуждался «заместительный эффект». Клиницисты отмечали замедление прогрессирования процесса, однако убедительных доказательств этому представлено не было.

Препараты для внутреннего применения. У взрослых пациентов с пигментным ретинитом среди использования препаратов для внутреннего применения отмечены витамин А палмитат и витамин Е (Berson E.L. et al., 1993), антиоксиданты (лютеин, зеаксантин). Существенных улучшений в клинической картине заболевания не отмечено, однако попытки изучения биохимических механизмов воздействия этих препаратов продолжаются. Дальнейшие исследования в этом направлении предполагают использование различных диет у больных с пигментным ретинитом с учетом специфики нарушенного метаболизма. Большое внимание ученых привлечено к профилактике пигментного ретинита. В последние годы терапия наследственных заболеваний сетчатки основывается на современных открытиях клеточных и молекулярных механизмов их возникновения.

Генная терапия заключается во внедрении здорового гена в пораженные нефункционирующие клетки фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Определенное улучшение функции клеток в эксперименте на мышах достигнуто путем введения аденоассоциированных вирусов (AAD), внутри капсулы которого содержатся минихромосомы, в субретинальное пространство (Ali R.R. et al., 2000; Sarra G.M., 2001). Улучшение функций и увеличение ЭРГ отмечено при использовании генотерапии у собак с врожденным амаврозом Лебера (Acland G.M. et al., 2001). Генная терапия используется против апоптоза в комбинации с трансплантацией или нейротрофическими и другими факторами, которые пролонгируют гибель клеток.

Факторы роста (CNTF, BDNF, FGF) и другие вещества, тормозящие апоптоз, использованы на разных моделях животных. Эти вещества удлиняли время дегенерации фоторецепторов (Liang F.Q. et al., 2001), хотя механизм действия нейропротекторов остается неясным. Блокада кальциевых каналов также не привела к улучшению течения пигментного ретинита у мышей при мутации в PDE6B (Frasso M. et al., 1999). Если генетический дефект неизвестен, предполагается возможность использования генной терапии пока в эксперименте на животных. Накапливается опыт трансплантации клеток пигментного эпителия и нейрональных клеток сетчатки у людей при пигментном ретините, макулярной дегенерации, связанной с возрастом (Gouras P. еt al., Woch et al., 2001, 1994; Coffey P.J. et al., 2002; Zrenner E., 2002; Besch D., Zrenner E., 2003). Несмотря на положительные результаты экспериментов на животных и восстановление вызванных потенциалов после трансплантации, результаты отдаленных исследований еще не являются обнадеживающими.

Протезирование сетчатки, которое заключается в имплантации в субретинальное или эпиретинальное пространство технических имплантов для электрической стимуляции соответствующих зон зрительной системы; используется в эксперименте на животных (морские свинки и кошки). В этих экспериментах зарегистрирован вызванный потенциал от коры головного мозга. Однако, несмотря на большие успехи, достигнутые в хирургии и электронике, предпринимаемые попытки улучшения и восстановления зрительных функций при дистрофических изменениях в сетчатке не приводят к желаемым результатам, чему препятствуют процессы, связанные с нарушением ремоделирования. Блестящие гистохимические исследования сетчатки в ее эволюции при дистрофических изменениях позволили представить структуру передачи информации по нейроналным путям и процессы ремоделирования, происходящие в сетчатке при дистрофических процессах, которые объясняют множество неудач и отвечают на загадочные вопросы, связанные с хирургическим и терапевтическим лечением пигментного ретинита (Marc R.E. et al., 2003).

Генетические дефекты в палочках, колбочках и пигментном эпителии при пигментном ретините приводят к деафферентации сетчатки и полной потере ее сенсорной части. Сетчатка реагирует на этот процесс ремоделированием, которое представляет собой нейрональную реорганизацию сетчатки. По результатам экспериментов Marc R.E. (2003) ремоделирование и деафферентация сетчатки при развитии дистрофии обычно проходят через несколько фаз, конечная из которых - гибель фоторецепторов, клеток Мюллера и других нейронов. Ремоделирование включает нейрональную и глиальную миграцию, появление новых аксонов и синапсов, изменение ретинальной сети, гипертрофию глиальных клеток образование глиальной сети. При прогрессировании процесса гибели палочек и колбочек биполярные и горизонтальные клетки деафферентируются, происходит ретракция большинства их дендритов, аномальные отростки горизонтальных клеток достигают внутреннего плексиформного и ганглиозного слоев, уменьшается процесс трансдукции в глютаматовых рецепторах палочковых биполяров; в остаточном субретинальном слое формируется плотный фиброзный слой из глиальных элементов, который изолирует сетчатку от хороидеи. Некоторые выжившие нейроны всех классов образуют новые отростки, большинство из которых формируют пучки, которые проходят сотни микронов через сетчатку, ниже глиальной ограничивающей мембраны, формируя новые синаптические микронейромы в оставшемся внутреннем нуклеарном слое.

Ремоделирование сетчатки приводит к аномальной самосигнализации через новообразованные сети, образованию замкнутых синаптических сетей - микроневрином, генерирующих патологические импульсы, что, в свою очередь, объясняет невосстановление зрения при различных формах лечения сетчатки при дистрофии. Нейрональное ремоделирование и формирование глиальной мембраны объясняет неэффективность проводимой терапии.

В настоящее время идентификация патологического гена является основой понимания патогенеза заболеваний и поисков путей рациональной терапии. Открытия молекулярной генетики предполагают генетическое программирование патогенеза заболевания в натальном периоде. Результаты поисков, экспериментов и предположений покажет будущее.

Список литературы

1. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные исследования в офтальмологии. - М.: Медицина, 2005. - 415 с.

2. Зрительные функции и их коррекция у детей / Под ред. С.Э. Аветисова, Т.П. Кащенко, А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2006. - 976 с.

3. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. А.М. Шамшинова. - М.: Медицина, 2000. - 526 с.

4. Acland G.M., Aguirre G.D., Ray J. et al. Gene therapy restores vision in a canine model of childhood blindness. - Nat Genet. May 2001; 28(1): 92-5.

5. Bennett J. Gene therapy for retinitis pigmentosa. Curr Opin Mol

Ther. Aug 2000; 2(4): 420-5.

6. Berson E.L. Hereditary retinal diseases // Albert D.M., Jakobiec F.A., eds. Principles and Practices of Ophthalmology. Philadelphia: WB Saunders - 1994. - Р. 1181-1262.

7. Bok D. Ciliary neurotrophic factor therapy for inherited retinal diseases:

pros and cons. Retina. Dec 2005; 25(8 Suppl): S. 27-S28.

8. Hollyfield J.G. et al., eds: Retinal Degeneration. Plenum Press, N. Y.,

1993.

9. Berson E.L. Retinitis pigmentosa and allied diseases: applications of electroretinographic testing // Int. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 4. - P. 7-22.

10. Berson E.L. Retinitis Pigmentosa:some observations on the course // Principles and Practice of Clinical Electrophyssiology of Vision. - Mosby Year Book: St. Louis, 1991. - Р. 501-509.

11. Berson E.L. (2007). Long-term visual prognoses in patients with retinitis pigmentosa: the Ludwig von Sallmann lecture. Exp. Eye Res. - 85 (1). -

Р. 7-14.

12. Deutman A.F. The hereditary dystrophies of the posterior pole of the eye. - Springfild, III.: Charles C. Thomas, 1971. - 457 p.

13. Dryja T.P., VcGee T.L., Reichel E. et al. A point mutation of the rhodopsin gene in one form of retinitis pigmentosa // Nature. - 1990. - Vol. 343. -

P. 364-366.

14. Duke-Elder S. Diseases of the retina. System of ophthalmology. - Vol. 10. - St. Louis: C.V. Mosby, 1967.

15. Eagle R.C. Eye pathology - an atlas and basic text. - W.B. Saunders Company. - Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 1999. -

305 p.

16. Electrophysiologic Testing. - Second edition Fishman G.A., Birch D.G., Holder G.E., Brigell Mitchell G / The Foundation of the American Academy of Ophthalmology. - Singapore, 2001. - 308 р. (Kemp 1992).

17. Fishman G.A., Birch. D., Holder G.E., Brigel M.G. Electrophysiologic Testing . - sec ed. The Foundation of the American Academy of Ophthalmology. -

2001. - р. 307.

18. Franceschetti A., Francois J., Babel J. Les Heredodegenerescences Chorioretiniennes (degenerescence tapeto-retinienne) // Paris, Masson et Cie. - 1963. - Vol. 1. - P. 1246.

19. Francois J. Importance of electrophysiology in ophthalmogenetics //

Ophthalmol. - 1984. - Vol. 188. - P. 14-27.

20. Francois J., De Rouck A., Fernandez-Sasso D. Electroretinography and electro-oculography in diseases of the posterior pole of the eye // Adv. Ophthal. - 1969. - Vol. 21. P. 132-163.

21. Fraunfelder F.T., Roy F.H. Current ocular therapy. - W.B. Saunders Company. - Philadelphia, London, Sydney, Toronto, Tokyo. - 2000. - 749 p.

22. Gass J.D.M. Stereoscopic Atlas of Macular Diseases. St. Louis, Mosby, 2000. - Gold D.H., Levis R.A. Clinical eye atlas. AMA press Housten. - texas,

2002. - 1464 р.

23. Guyer D.R., Yannuzzi L.A., Chang S. et al. Retina-Vitreous-Macula. - Saunders company. - Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo. - 1999. - 1502 p.

24. Grant C.A., Berson E.L. Treatable forms of retinitis pigmentosa associated with systemic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin. 2001; 41(1): 103-10.

25. Herse P. Retinitis pigmentosa: visual function and multidisciplinary management. Clin Exp Optom. Sep 2005; 88(5): 335-50.

26. Hankins M.W., Ikeda H. Dopamine pathways in the outer mammalian retina and abnormalities expressed in hereditary retinal distrophy // Zdrav. Vestn. - 1993. - Vol. 62, Suppl. 1. - P. 33-38.

27. Heckenlively J., Arden G.B. The principles and practice of Clinical Electrophysiology of Vision 1991. St. Louis: Mosby. Yearbook Med.

pub. 680 p.

28. Heckenlively J., Weleber R.G., Arden G.B. The principles and practice of Clinical Electrophysiology of Vision 1991. St. Louis: Mosby. Yearbook Med.

pub. 680 p.

29. Heckenlively J., Arden G.B. The principles and practice of Clinical Electrophysiology of Vision 2006. St. Louis: Mosby. Yearbook Med.

pub. 680.

30. Hims M.M., Diager S.P., Inglehearn C.F. Retinitis pigmentosa: genes, proteins, and prospects. Dev Ophthalmol. 2003; 37: 109-25.

31. Hollyfield J.G. et al. Retinal Degeneration. - N.Y.: Plenum Press, 1993.

32. Humayun M.S., Weiland J.D., Fujii G.Y., et al. Visual perception in a blind subject with a chronic microelectronic retinal prosthesis. Vision Res Nov.

2003; 43(24): 2573-81.

33. Krieglstein G.K., Jonescu-Cuypers C.P., Severin M., Vobig M.A. Atlas of Ophthalmology. - Springer. - 2000.

34. Krill A.E. Hereditary Retinal and Choroidal Diseases // New York: Harper & Row, 1977. - Vol. 2. - P. 824.

35. Krill A.E. Krill's hereditary retinal and choroidal disease. Vol. 11: Clinical characteristics. - Hagerstown-Naryland-New York-San Francisco-London: Harper Row Publ., Copyring, 1977.

36. Lang G.K. Ophthalmology. A Pocket Textbook/Atlas/ Thieme. - Shtuttgart-new York. - 2000. - 586 p.

37. MacLaren R.E., Pearson R.A., MacNeil A., Douglas R.H., Salt T.E., Akimoto M., Swaroop A., Sowden J.C., Ali R.R. Retinal repair by transplantation of photoreceptor precursors. 444 (7116): Р. 203-207.

38. Merin S. Inherited eye diseases, Beker New York: Raven Press, 1993. -

520 p.

39. Miggiano G.A., Falsini B. [Diet and management of degenerative diseases of the retina (retinitis pigmentosa)]. Clin Ter. Jul-Aug 2004; 155(7-8):

347-51.

40. Miyake Y. Electrodiagnosis of Retinal Diseases. - Sprinder-Verlag Tokyo. - 2006. - 234 p.

41. Marc R.E., Jones B.W. Neural Remodeling in Retinal Degeneration Progress in Retinal and Eye Research 2003. Vol. 4. - 2003. - 0326.

42. Marc R.E., Jones B.W., Yang J.H., Shaw M.V., Milam A.H. 2001. Molecular phenotyping of the neural retina in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 42: S117.

43. Marquez M.F., Shamshinova A.I. Value of electroretinogram (ERG) in pigmentary retinosis // Revista Cubana Ophthalmol. - Cuba. - 1988. - ? 1. - P. 33-41.

44. Merin S. Inherited eye diseases, Beker New York: Raven Press, 1993. -

520 p.

45. Moosajee M. Genes and the eye. J R Soc Med. May 2005; 98(5): 206-7.

46. Newman E.A., Frishman L. 1991 In Heckenlively J., Arden G.B. The principles and practice of Clinical Electrophysiology of Vision 1991. St. Louis: Mosby. Yearbook Med. pub. P 101-111.

47. Newsome D.A. Retinal Dystrophies and Degeneration // Raven Press, New York. - 1988. - 480 p.

48. Paediatric Ophthalmology / Ed D. Taylor. Blackwell Science 1997. - 1137 р.

49. Spaide R.F. Diseases of the Retina and Vitreous. - W.B. Saunders Company, New York, Philadelphia, London, Toronto, Sydney, 1999. - 366 p.

50. Phelan J.K., Bok D. A brief review of retinitis pigmentosa and the identified retinitis pigmentosa genes. Mol Vis. Jul 8 2000; 6: 116-24.

51. Radtke N.D., Aramant R.B., Seiler M.J., et al. Vision change after sheet transplant of fetal retina with retinal pigment epithelium to a patient with retinitis

pigmentosa. Arch Ophthalmol. Aug 2004; 122(8): 1159-65.

52. Rivolta C., Sharon D., DeAngelis M.M., Dryja T.P. Retinitis pigmentosa and allied diseases: numerous diseases, genes, and inheritance patterns. Hum Mol Genet. May 15 2002; 11(10): 1219-27.

53. David G. Telander Anthony de Beus, Acland G.M., Aguirre G.D., Bennett J., et al. Long-term restoration of rod and cone vision by single dose rAAV-mediated gene transfer to the retina in a canine model of childhood

blindness. Mol Ther. Dec 2005; 12(6): 1072-82.

54. Wang D.Y., Chan W.M., Tam P.O. et al. Genetic markers for retinitis pigmentosa. Hong Kong Med J. Aug 2005; 11(4): 281-8.

55. Weiland J.D., Liu W., Humayun M.S. Retinal prosthesis. Annu Rev

Biomed Eng. 2005; 7: 361-401.

56. Weleber R.G., Gregory-Evans K. Retinitis pigmentosa and allied disorders // Ryan SJ, ed. Retina. Vol I. 4th ed. Philadelphia: Elsevier/Mosby. -

2006. - Р. 395-498.