ЧАСТЬ 5 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРЕ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ, ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ, КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ И ЛЕЧЕНИИ РЕТИНОБЛАСТОМЫ

СВ. Саакян

От злокачественных новообразований в мире ежегодно умирает 6 млн человек, одну треть из которых составляют дети Пачес А.И., 1980; Дурнов Л.А., 2000. История детской онкологии (вернее фиксирование опухоли у детей и подростков) насчитывает примерно 5 тыс. лет. Именно тогда в Египте была диагностирована остеогенная саркома, или опухоль Юинга. Первые публикации об опухолях у детей встречаются у Гиппократа в 40 г. до н. э. Первому случаю ретинобластомы, описанному в литературе уже 410 лет. Petraus Pawins в 1597 г. описал случай генерализованной ретинобластомы у ребенка 3 лет. В 1767 г. был описан случай бинокулярной ретинобластомы у 15-месячного ребенка. J. Wardrop в 1809 г. описал злокачественные опухоли глаз у 20 детей младше 12 лет. Beer в 1817 г. вводит понятие «амавротический (слепой) кошачий глаз», которое превращается в патогномоничный признак заболевания. Первое исследование опухоли под микроскопом проводит B. Langenbeck в 1836 г. и устанавливает ее связь с сетчаткой. Название ретинобластомы было предложено в 1926 г. Верльгофом, так как опухоль развивается из наиболее недифференцированных клеток оптической части сетчатки - ретинобластов.

С развитием педиатрии было выявлено, что клиническая картина и течение заболевания в детском возрасте сильно отличаются от таковых у взрослого человека. Одной из особенностей распространения опухолей у детей является высокий уровень заболеваемости в младшем возрасте, при этом пик заболеваемости приходится на первые 3-5 лет. Высокая частота злокачественных опухолей у детей до 3 лет объясняется их антенатальным происхождением, т.е. большинство из них имеет врожденный характер. Еще одной отличительной чертой является одновременное сочетание опухолей и пороков развития. Как правило, такое поражение детей объясняется генными и хромосомными мутациями. Многие исследователи обратили внимание на краткость латентного периода от момента возникновения опухоли и появления первых симптомов, что связано с врожденным характером заболевания и развитием ее во внутриутробном периоде.

Следует отметить, что около 1600 заболеваний человека являются врожденными. К ним относится и ретинобластома. По данным различных авторов, ее удельный вес в структуре врожденных заболеваний глаз составляет примерно 0,7%, а среди всех злокачественных опухолей детского возраста от 1,1 до 3,8% (Аветисов Э.С., 1987). Среди всех внутриглазных опухолей у детей частота ретинобластомы достигает 31,7-35%, а среди злокачественных внутриглазных опухолей - 90-95% (Бровкина А.Ф., 2002; Поляков В.Г., 2004; Shields C.L., 2001-07). В последние годы отмечен рост заболеваемости. Если в 80-е гг. опухоль диагностировали у 1 из 34 тыс. новорожденных, то к середине 90-х гг. ретинобластома выявлялась от 1:10 000 до 1:17000 живых новорожденных (Саакян С.В., 2002; Moll A.C., 1997; Shields C.L., 2001; Khandekar R., 2004). D. Abramson (1998), при анализе заболеваемости ретинобластомы, констатировал ее у 250 новорожденных в год в масштабах США. В Швеции, по данным, опубликованным в 2000 г., регистрируется 6-7 новых случаев ретинобластомы ежегодно. Сопоставляя разноречивые данные исследований, можно предположить, что даже в хорошо развитых странах с четко налаженной регистрацией выявляемость всех случаев ретинобластомы остается недостоверной и сомнительной. Исследования, проведенные ранее в нашей стране (Котелянский Э.О., 1988; Пантелеева О.Г., 1997) и в странах СНГ, не дают оснований для оптимистических прогнозов. По данным Т.С. Телеуовой (1997, 2000), в Казахстане наблюдается стабильный рост заболеваемости ретинобластомой. Нет единого мнения по поводу увеличения частоты заболевания в индустриально-развитых регионах. По данным И.А. Попова (2004), изучившего эпидемиологию ретинобластомы в регионе Урала и

Западной Сибири, наибольшее количество детей было из Оренбургской и Челябинской областей (за 1986-1990 гг. 19 и 10 соответственно, за 1996-2000 гг. 9 и 8 детей соответственно). По данным того же автора, увеличилось количество билатеральных форм.

В отечественной литературе имеются указания на увеличение заболеваемости в регионах с повышенной радиоактивностью (Гавриленко С.И., 1999; Двойрин В.В., 1993; Малаян А.С., 1997). Ретинобластома одинаково часто поражает как мальчиков, так и девочек с небольшим преобладанием мальчиков при спорадических билатеральных формах (Попов И.А.,2005; Саакян С.В., 2002; Akang E.E., 2000; Abramson D.H., 1999), при этом заболеваемость несколько больше у городского населения, что может быть связано с большей рождаемостью в городах. Зарубежные авторы не отмечают особых различий в расовой принадлежности, эндемичности по определенным регионам и странам, городам и деревням (Brinkert A.W., 1998; Mateu E., 1997).

Именно потому, что процент заболевших ретинобластомой среди детей невелик, а клиническая картина, особенно в развитых стадиях, полиморфна, обычный врач-педиатр, редко сталкивающийся в своей практике с опухолями глаз, допускает ошибки в диагностике, следствием чего является позднее установление диагноза опухоли и высокая смертность. В то же время при своевременной диагностике и правильном лечении примерно 90% детей в настоящее время выздоравливают (Бровкина А.Ф., 2001; Abramson D.H., 1985, 1988, 1998; Der Kinderer D.J., 1989; Shields C.L., 2001).

С целью разработки единого протокола диагностики и лечения ретинобластомы в 1989-1991 гг. начала функционировать международная группа по изучению ретинобластомы RISC с центром в Филадельфии (США). Отделение офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней им. Гельмгольца является регионарным центром этого общества и головным центром по офтальмоонкологии в нашей стране. Выделение офтальмоонкологической службы в отдельные центры не только у нас, но и во всем мире, связано со специфичностью офтальмоонкологии, первичной обращаемостью больных к офтальмологам, применением специальных диагностических методик для выявления патологии органа зрения.

Известно, что у подавляющего большинства детей ретинобластома развивается в возрасте до 3 лет (Дыбов С., 1975; Ковалевский Е.И.,1985).

Ретинобластома у взрослых, т.е. лиц старше 15 лет, считается раритетом. Первый случай РБ у 20-летней девушки был описан Maghy в 1919 г. Спустя 20 лет появились аналогичные изменения в парном

глазу. Это наблюдение было расценено автором как билатеральная РБ (глиома сетчатки) у взрослой, однако существует мнение, что столь позднее появление опухоли в парном глазу следует рассматривать как метастаз опухоли. В 1929 г. Verhoeff описал ретинобластому у 48-лет- него мужчины, и этот случай позднее стали расценивать как первый. Под нашим наблюдением находятся двое взрослых людей (мужчина и женщина) 19 и 22 лет соответственно. В настоящее время всего в мире насчитывается 23 случая ретинобластомы у людей старше 20 лет.

Вопросы этиопатогенеза ретинобластомы

До 70-х гг. прошлого века не существовало единой точки зрения на этиологию и патогенез ретинобластомы. Развитие опухоли связывали с наличием травм, внутриутробных инфекций, пытались выявить расовую принадлежность. Но все эти попытки не дали положительного результата и были признаны недостоверными.

Интерес к ретинобластоме как к генетическому заболеванию возник в результате обнаружения у больного с РБ хромосомной патологии. Это был первый случай установления для опухоли специфической связи с презиготной хромосомной мутацией - делецией хромосомы 13 (Lel et al., 1963). В 1976 г. U. Francke и др. установили тип мутации, а в 1983 г. был выявлен «критический» хромосомный сегмент - 13q14, мутация в котором присутствовала у больных с ретинобластомой. Частота выявления цитогенетических форм РБ значительно увеличилась с развитием методов анализа хромосом и составила 6-10% (Залетаев Д.В., 1989).

Современные представления о возникновении ретинобластомы основаны на двухударной модели канцерогенеза, представленной Knudson в 1971 г. Теория предполагает, что для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимо два последовательных мутационных события-удара. Первым событием является мутация, приводящая к образованию клетки с повышенным риском возникновения опухоли. Такие мутации могут возникать как в соматических, так и в половых клетках. При локализации первой мутации в клетках сетчатки возникает доброкачественное новообразование - ретинома. Вторая мутация возникает в неповрежденном аллеле гена и приводит к трансформации клетки в раковую, так как теряется контроль над клеточной пролиферацией, и она начинает безостановочно делиться, превращаясь в ретинобластому. Теория Кнудсона была блестяще подтверждена при выделении, клонировании и характеризации непосредственно гена ретинобластомы - гена RB1. Ген RB1 открыт в 1986-1989 гг.

Friend и Mc Gee и относится к классу генов - супрессоров опухолевого роста. Было выявлено, что этот ген функционирует в нормальных тканях и в далеких от ретинобластомы опухолях. Но во всех ретинобластомах ген был изменен, что позволило считать его геном-кандидатом, ответственным за развитие ретинобластомы. Инактивация гена в клетке приводит к ее злокачественной трансформации. Ген RВ1 расположен в проксимальном отделе длинного плеча хромосомы 13q14.1, занимает 180 тыс. пар нуклеотидов геномной ДНК, состоит из 27 экзонов и экспрессируется в норме во всех клетках организма.

Наследственный тип ретинобластомы обусловлен наличием герминальной мутации в одном из аллелей гена RB1, передающейся потомству по аутосомно-доминантному типу наследования с варьированием экспрессивности и неполной пенетрантностью, и выявляется, по данным D.R. Lohmann, в 40% случаев. Неполная пенетрантность заболевания является результатом остаточной функции белка рRB в клетках предшественниках и зависит от природы и локализации мутации. Как правило, наследственный тип представлен билатеральной формой заболевания (60-70%) с мультицентричным характером роста. Опухоль развивается в результате инактивации неповрежденного аллеля гена, происходящей в клетках сетчатки у детей в раннем возрасте. Она может диагностироваться при рождении ребенка, но в основном возникает в возрасте до года. В связи с тем, что поражаются половые клетки, мишенью возникновения второй мутации могут быть и другие соматические клетки, поэтому увеличивается риск развития вторых злокачественных опухолей, таких как остеосаркома, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, рак половых органов, лимфолейкоз. Классическим представителем наследственной РБ являются семейные формы. Большой удельный вес семейных форм среди новорожденных детей отмечен многими авторами. По данным Halperin и соавт. (2000), ретинобластома была выявлена у 17% новорожденных, из них 75% представлены семейными формами.

Спорадическая форма ретинобластомы проявляется в основном как односторонняя монофокальная опухоль, диагностируется в 60% случаев, возникает в первые три года жизни ребенка. Эта форма обусловлена мутацией в обеих аллелях гена RB1, но только в клетках сетчатки. Развитие двустороннего поражения может быть объяснено наличием непроявившейся мутации в половых клетках родителей, которые передали ее ребенку, или возникновением мутации de novo на ранних стадиях эмбриогенеза. Таким образом, билатеральные формы РБ при спорадическом типе должны быть отнесены к врожденным формам РБ.

Некоторые авторы считают, что от 2 до 15% монолатеральных спорадических форм, могут иметь скрытый наследственный характер, т.е. при генетическом анализе выявляются точковые мутации в гене RB1.

При изучении механизма развития ретинобластомы ученые обратили внимание на то, что ретинобластома развивается и при отсутствии структурных нарушений гена RB1. Оказалось, что определенное значение в возникновении ретинобластомы могут иметь функциональные нарушения (метилирование промоторной области гена).

В связи с тем, что механизмы развития ретинобластомы остаются не до конца изученными, а ретинобластома может возникать при отсутствии изменений непосредственно в гене RB1, имеется много работ, посвященных роли других генов в возникновении и проявлении ретинобластомы. Дело в том, что развитие РБ может спровоцировать инактивация не только гена РБ, но и других соседних с ним генов. К одним из них относится ген р53. В настоящее время выделяют два типа гена р53: нормальный (или дикий) и мутантный. Нормальный белок супрессирует многие онкогены и гены факторов роста и активирует некоторые гены факторов дифференцировки (Ярилин и соавт., 1998). Главная функция белка р53 - охрана целостности генома клетки. При нарушении баланса ген р53 опосредованно может активировать рRB, который дает возможность вступить в фазу митоза клеткам с закончившей репликацию ДНК. Нормальный ген р53 фенотипически доминантен по отношению к мутантному, но высокий уровень мутантного может подавлять действие нормального. Мутантный белок р53, в отличие от нормального, проявляет свойства онкобелков. Он не обладает способностью останавливать клетки с поврежденной ДНК в профазе, и они начинают репликацию ДНК на поврежденной матрице, что увеличивает возможность их злокачественной трансформации и роста. В литературе имеются сведения о возможном влиянии на инактивацию гена RB1 другого ядерного белка р16, который в норме также обладает супрессорными функциями и является одним из основных регуляторов активности белка RB1. Нарушение его функции также может способствовать развитию ретинобластомы, однако конкретного механизма влияния эпигенетических нарушений на инактивацию гена RB1 не выявлено (Залетаев Д.В., 2000).

Проведенные в нашем отделе фундаментальные исследования по изучению молекулярной структуры гена RВ1 позволили нам значительно дополнить картину структурных нарушений в гене (47 из них описано впервые) и доказать наличие функциональных изменений не только в гене RВ1, но и соседних. Эти изменения блокируют

функцию гена и приводят к неконтролируемому росту опухолевых клеток. Кроме этого, нами проведен корреляционный анализ между наличием определенных мутаций и их связи с клиническим проявлением заболевания, его прогнозом (Саакян С.В., Залетаев Д.В., 2002). С помощью разработанного совместно с МГНЦ РАМН молекулярногенетического диагностического протокола выявлено наличие герминальной мутации у 24% детей со спорадической формой заболевания. В соответствии с полученными данными определены группы риска. Разработанный протокол направлен на своевременное выявление герминальной мутации и предотвращения рождения больного ребенка. В последних исследованиях подчеркивается, что наличие герминальной мутации, особенно при билатеральных формах опухоли, повышает риск развития вторых злокачественных неглазных опухолей, особенно в случае проведения этим больным телегамматерапии.

Масштабные исследования, направленные на изучение генома человека и, в частности на изучение роли генетических факторов при опухолевых поражениях человека, позволили раскрыть механизм возникновения ретинобластомы. Однако в настоящее время невозможно объяснить патогенез заболевания, не учитывая роли иммунной системы организма. Иммунологические исследования при опухолях используются в течение 30 лет. Не является исключением и ретинобластома.

Иммунная система организма направлена на сохранение тканевой индивидуальности человека и осуществляет иммунобиологическую защиту организма от чужеродных белков, независимо от их происхождения. Основными органами иммунной системы являются костный мозг, вилочковая железа, лимфоидная ткань, селезенка. Общепринятым является подразделение иммунного ответа на специфический и неспецифический, а также клеточный и гуморальный. Ведущую роль в иммунной защите организма играют Т-лимфоциты, NK-клетки, фагоциты, иммуноглобулины и комплемент.

Макрофаги представлены циркулирующими в периферической крови моноцитами и блуждающими тканевыми макрофагами. Их роль заключается в распознавании, полном или частичном уничтожении чужеродных для организма клеток, происходящем в процессе фагоцитоза. В связи с этим их еще называют фагоцитами. Функцию фагоцитоза выполняют также нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, клетки эндотелия и тканевых макрофагов. Как правило, фагоцитоз представляет собой первую фазу иммунной реакции, подготавливая чужеродные антигены к распознаванию Т-лимфоцитами и вызывая антигенспецифическую активацию Т-лимфоцитов.

Лимфоциты делятся на две различные в функциональном отношении группы: Т-лимфоциты и В-лимфоциты.

Т-лимфоциты, или тимусзависимые лимфоциты, составляют более 505 общего числа лимфоцитов периферической крови. Они образуются из стволовых клеток костного мозга, но их дифференцировка и созревание завершаются в вилочковой железе. Т-лимфоциты - регуляторы иммунной системы, отвечающие за сохранение антигенного постоянства собственных тканей организма. Именно от нестабильности этих функций зависит развитие различных заболеваний, в том числе и онкологических. Популяция Т-лимфоцитов неоднородна и различается в функциональном отношении. Большинство Т-лимфоцитов (70%) относят к хелперам или помощниками, так как, продуцируя интерлейкины они «помогают» В-лимфоцитам созреть, стать плазматической клеткой и начать секретировать иммуноглобулины. Около 20% Т-лимфоцитов имеют на мембранах эпитоп CD8. К ним относятся Т-супрессоры и цитотоксические лимфоциты. Т-супрессоры, в отличие от Т-хелперов, тормозят созревание В-лимфоцитов, и снижение их функции может привести к аутоиммунизации. В норме соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров колеблется от 1,5 до 2,5. Помимо Т-хелперов и Т-супрессоров, среди Т-лимфоцитов имеются эффекторные клетки, способные специфически уничтожать другие клетки. Это цитотоксические клетки-киллеры.

В-лимфоциты получили свое название от слова «бурса» - лимфоидного образования пищеварительного тракта птиц. Где они впервые были обнаружены. Основная функция этой разновидности Т-лимфоцитов - продукция иммуноглобулинов, специфических антител, т.е. обеспечение гуморальной защиты. В-лимфоциты, так же как Т-лимфоциты обладают иммунологической памятью. Превращаясь в плазматические клетки, они продуцируют антитела, принадлежащие к 5 классам иммуноглобулинов (Ig) - G, M, A, D, E. В офтальмоонкологии преимущественно исследуется роль иммуноглобулинов G, M, A.

Ig G включают антитела к широкому спектру антигенов и активно связывают комплемент в реакциях антиген-антитело. На долю этого иммуноглобулина приходится примерно 75% общего содержания иммуноглобулинов в крови. Это единственный иммуноглобулин, способный проникать через плацентарный барьер и обеспечивающий защиту новорожденного от инфекций.

Ig A -основной фактор гуморальной защиты слизистых оболочек в системе местного иммунитета. Их функция заключается в блокировании микробных антигенов, что предотвращает проникновение

вирусной инфекции во внутреннюю среду организма. В плазме крови содержание Ig A составляет около 20%. Секреторный Ig A содержится в секретах эпителиальных клеток слизистых оболочек, в том числе и в слезной жидкости.

Ig M играет большую роль в первичном иммунном ответе, являясь маркером свежей инфекции. Ig M - самый крупный иммуноглобулин (в отличие от Ig G), в связи с чем материнские иммуноглобулины не попадают к плоду (Каторгина Л.А., 2000).

Было изучено состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных с ретинобластомой, их значение в диагностике. Выявлено, что в I-II стадии роста РБ среднее значение Т-лимфоцитов, иммуноглобулинов (Ig) G, A, M в периферической крови и сыворотке не отличается существенно от возрастных норм. В то же время при третьей- четвертой стадии роста опухоли наблюдается снижение количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, нарушается продукция Ig. Изменение иммунологических показателей в некоторых случаях может служить прогностическим фактором в развитии заболевания, а также дифференциальной диагностике ретинобластомы.

Многочисленные работы последних лет, направленные на изучение апоптоза клетки, роли цитокинов в контроле роста опухолевой клетки, свидетельствуют о том, что патогенез многих болезней человека, в том числе и опухолевых, связан с утратой способности клеток подвергаться апоптозу. Апоптоз - это гибель клетки, инициированная как экзогенными, так и эндогенными факторами. Показано, что ослабление механизма апоптоза играет роль в прогрессировании и развитии опухолевой клетки. На молекулярном уровне процесс апоптоза представляет собой сложный каскад реакций с участием протеинкиназ, протеаз и эндонуклеаз, конечным результатом которого является деструкция клетки с образованием апоптических телец. Некоторые из генных продуктов, контролирующие клеточный цикл, также влияют на развитие апоптоза (в том числе р53, рRb). Роль р53 в апоптозе подтверждена многочисленными экспериментами. Оказалось, что клетки, в которых отсутствует нормальный (дикий), р53 являются резистентными практически ко всем формам индукции апоптоза. Получив сигнал о повреждении ДНК, белок р53 как фактор транскрипции активирует гены, необходимые для выживания клеток. Об этом свидетельствует резкое повышение экспрессии белка р53 в клетках.

Цитокины представляют собой иммунорегуляторные белки межклеточного взаимодействия. Они обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной, эндокринной и других систем.

В ходе иммунной реакции цитокины регулируют иммунный ответ: размножение и дифференциацировку иммуноцитов, представление антигена, дифференцировку В-лимфоцитов в антитело-продуцирующие клетки и т.д. Общепринятым является деление цитокинов на семейства: интерлейкины, колониестимулирующие факторы, интерфероны, фактор некроза опухоли, трансформирующие факторы. Цитокины контролируют рост, дифференцировку и функциональную активность опухолевых клеток.

Проведенные исследования показали, что иммунный и интерферонный статус у детей не является стабильным фактором и при ретинобластоме достоверно меняется только при далеко зашедших и генерализованных стадиях заболевания.

Таким образом, в патогенезе ретинобластомы основное значение имеют генетические и иммунные нарушения.

Классификация

Классификация ВОЗ, утвержденная Международным противораковым союзом в 1997 г., позволяет оценить стадию роста РБ по трем параметрам (Т - tumor, N - nodule, M - metastases): Т - первичная опухоль, Тх - недостаточно данных для оценки первичной опухоли; Т0 отсутствие первичной опухоли; Т1 - опухоль занимает менее 1/4 площади сетчатки; Т2 - опухоль занимает от 1/4 до 1/2 площади сетчатки; Т3 - опухоль занимает более 50% площади сетчатки и/или распространяется за пределы сетчатки, но не выходит за пределы глаза; Т3а - имеются клоны опухолевых клеток в стекловидном теле; Т3Ь - опухоль распространяется на ДЗН; Т3с - опухоль распространяется в переднюю камеру, прорастает сосудистую оболочку; Т4 - опухоль прорастает за пределы глаза; Т4а - опухоль прорастает в зрительный нерв, но не доходит до линии отсечения; Т4Ь - опухоль распространяется до линии отсечения или формируется экстрабульбарный узел. Символом m обозначается наличие мультицентричного роста, а символом n - семейную или наследственную форму.

В зарубежной практике наиболее распространена прогностическая классификация, основанная на клинической картине, размерах и локализации очага по Reese-Ellsworth, а также классификация АВС

(Murphree, 2005)

Диагноз ретинобластомы ставится на основании тщательного сбора анамнеза, жалоб и осмотра ребенка в условиях медикаментозного сна с максимальным мидриазом.

Клиническая картина и алгоритм обследования детей с ретинобластомой

Сбор анамнеза, тщательный опрос родителей проводится с целью выяснения возможной наследственной предрасположенности, состояние здоровья сибсов. Особое внимание уделяется течению беременности и родов, так как наличие гипоксии в родах и гипероксигенации ребенка в послеродовом периоде может привести к развитию заболевания. Некоторое значение имеет проживание в экологически неблагоприятной зоне.

Наиболее распространенной жалобой, встречающейся у 70% больных, является свечение зрачка, лейкокория или симптом «кошачьего глаза» - основная жалоба при ретинобластоме, свидетельствующая о поздней стадии заболевания. Свечение возникает в результате отражения света от поверхности белых опухолевых масс, достигающих передних отделов глаза. Косоглазие, на которое офтальмопедиатры, как правило, не обращают внимания, при РБ может быть ранним симптомом опухоли при локализации очага в центральной зоне и часто встречается у новорожденных. Покраснение и боль в глазу возникает при далеко зашедшем процессе, повышении ВГД. Экзофтальм - при экстрабульбарном росте опухоли.

Зрительные функции детей до 2 лет определяют по синхронному слежению за беззвучными игрушками разной величины. Острота зрения у детей старше 2 лет определяется стандартным образом. Дальнейшее обследование детей младше 5 лет проводится в условиях медикаментозного сна. Во время обследования больным проводится полное офтальмологическое обследование. Повышение ВГД при тонометрии наблюдается при III стадии заболевания. При биомикроскопии переднего отрезка глаза обращают внимание на степень сохранения структурности радужки, наличие опухолевых конгломератов на поверхности радужки и в УПК, симптом псевдогипопиона, при высоком ВГД может формироваться рубеоз радужки. Возможно ослабление реакции зрачка на свет - паралитический мидриаз. Далее проводится прямая и обратная офтальмоскопия при максимальном мидриазе с использованием склерокомпрессора для осмотра области зубчатой линии с целью выявления опухолевых очагов. Устанавливается, поражен один или оба глаза. На основании данных осмотра для каждого глаза определяется стадия заболевания (см. классификацию) и характер роста опухоли. Наряду со стандартным УЗИ в протокол обязательного обследования включен такой метод,

как и УЗДГ. Эти исследования позволяют даже при непрозрачных средах выявить опухоль, определить ее параметры, локализацию, просканировать структуру образования и подтвердить наличие таких осложнений, как гемофтальм, вторичная отслойка сетчатки, а также наличие или отсутствие кровотока в самой опухоли. В последнее время в практику офтальмоонколога прочно вошел метод осмотра глазного дна с помощью детской ретинальной камеры, большим преимуществом которой является возможность выявления начальных очажков опухоли на крайней периферии опухоли, точная топометрия опухоли и ее документированный мониторинг на фоне лечения, возможность обсуждения диагноза и тактики лечения в режиме консилиума. В арсенал обязательных методов инструментальной диагностики включена КТ орбит и головного мозга, которая проводится с целью выявления экстрабульбарного роста и распространения опухоли в головной мозг. Помимо этого дети проходят полное клиническое и инструментальное (рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, термография регионарных лимфоузлов) обследование у педиатра, невропатолога и онколога. В комплекс лабораторных исследований входит развернутый клинический анализ крови с акцентом на количество лейкоцитов и тромбоцитов, биохимический анализ с определением уровня креатинина и печеночные пробы.

Существуют две основные формы ретинобластомы: монокулярная и бинокулярная. Монокулярная форма, по данным большинства исследователей, встречается в 60% случаев. Средний возраст больных при одностороннем поражении - 32 месяца, при этом, как правило, выявляется солитарный очаг опухоли, в 92% случаев относящийся по классификации TNM к III стадии опухоли, т.е. проминенция ее не меньше 6 мм. Локализация ее в 59% постэкваториальная. Следует подчеркнуть, что билатеральная форма ретинобластомы совершенно естественно привлекает гораздо большее внимание исследователей. Это и понятно, так как именно эта форма является наиболее опасной как по тяжести течения, так и по прогнозу для жизни.

Как мы говорили, частота двусторонних поражений, по данным разных исследователей, колеблется от 30 до 50%, причем бинокулярные поражения представлены в основном семейными формами. В последнее время опубликованы интересные работы, посвященные срокам появления опухолевых очагов в семейных случаях. A.C. Moll, 1997 г. проанализировала 685 больных с ретинобластомой, наблюдавшихся с 1945 по 1998 г. 75 из них (10,9%) имели семейные формы. Показано, что максимальный срок развития патологического очага

у обследованных больных составляет от 1 дня до 48 месяцев. В литературе давно дискутируется вопрос о сроках появления опухоли в парном глазу. Одни авторы отмечают, что время до поражения второго глаза не превышает одного года. Другие указывают, что латентный период может достигать 10 лет. Механизм возникновения отсроченных очагов не выяснен. Анализируя случаи возникновения опухоли в парном глазу через несколько лет, исследователи пришли к выводу, что их можно отнести к метастатическим процессам, так как большинство из них возникали с интервалом в 3-5 лет и имели экзофитный характер роста с прорастанием в хориоидею. Факт прорастания опухоли в хориоидею, по мнению большинства авторов, следует признать фактором риска метастазирования (Левкоева Э.Ф., 1973).

РБ в своем клиническом развитии проходит несколько этапов. Некоторые авторы выделяют латентную стадию развития опухоли, при которой наблюдается изменение рефлекса глазного дна в зоне дальнейшего развития опухоли. В начальной стадии опухоль имеет вид ограниченного пятна сероватого цвета с неправильными, нерезко очерченными контурами. Нормальные сосуды сетчатки покрываются новообразованной тканью. Даже на этой стадии бывает различима собственная сосудистая сеть РБ.

Выделяют 4 клинические формы РБ по характеру роста опухоли.

1. Экзофитный характер роста. Опухоль возникает и растет между наружными слоями сетчатки и пигментным эпителием. По мере роста РБ отслаивает сетчатку и под ней просматривается белосерого цвета очаг неравномерной структуры (рис. 1, см. цв. вклейку). Поверхность опухоли гладкая, четко видны собственные сосуды сетчатки. Дальнейший рост приводит к развитию высокой субтотальной отслойки сетчатки, доходящей до хрусталика, при этом под ее куполом выявляется резко проминирующий узел опухоли нередко с очагами белой плотной ткани - кальцификатами. При гистологическом исследовании характерным признаком является инвазия опухоли в подлежащую хориоидею (62,5%) и выход опухоли за пределы глаза (89%).

2. Эндофитная опухоль (рис. 2, см. цв. вклейку) распространяется на внутреннюю поверхность сетчатки и проминирует в стекловидное тело. Поверхность опухоли бугристая, структура дольчатая, пронизана собственными новообразованными сосудами. При наличии кальцификатов окраска беловато-серая или розоватая, сосуды как бы исчезают в опухолевой ткани, которая быстро прорастает в стекловидное тело, образуя множество округлых разнокалиберных отсевов (рис. 3, см. цв. вклейку), которые плавают в стекловидном теле в виде

«стеариновых капель». Основным отличительным признаком эндофитного роста является наличие отсевов в стекловидном теле.

3. При смешанной форме опухоли наблюдается сочетание признаков первых двух форм.

4. Диффузная форма РБ (2%) инфильтрирует все слои сетчатки, не формируя крупных узлов и кальцификатов, прорастая в передние отделы глаза, симулируя воспалительные изменения и формируя псевдогипопион (рис. 4, см. цв. вклейку).

Особое значение место занимает диагностика РБ у детей старшего возраста и подростков.

В последние годы появилось многочисленные работы, посвященные ретинобластоме у детей старшего возраста (старше 5 лет). Оказалось, что проблемой во всем мире является большое число ошибок в диагностике этого заболевания, что приводит к проведению неадекватной терапии, включая полостные вмешательства. Это сопряжено с трудностью дифференциальной диагностики у больных старшего возраста, так как существует большое количество заболеваний как опухолевой, так и неопухолевой природы, требующих дифференциальной диагностики. По данным разных авторов, ретинобластома встречается у 4,5-8,5% детей старше 5 лет. Как показывают многие исследования, процесс протекает атипично, маскируется под разными внутриглазными процессами, такими как увеит, вторичная отслойка сетчатки и гемофтальм разной степени. При этом клиническая картина в связи с наличием псевдопреципитатов на эндотелии роговицы расценивается как увеит, и больные подвергаются активному противовоспалительному лечению, которое, однако, не дает эффекта. Особенно трудна диагностика в развитой стадии заболевания, при полупрозрачных средах, тотальной отслойке сетчатки и наличии кальцификатов, которые, являясь патогномоничным для РБ, встречаются и при ретините Коатса. Ретинит Коатса - это идеопатическое заболевание, характеризующееся полиморфным изменением сосудов сетчатки с формированием интра- и субретинальной экссудации, которая при фибротизации имитирует наличие экзофитно-растущего опухолевого узла. Ретинит Коатса является одним из наиболее частых заболеваний, с которым проводится дифдиагностика РБ. Помимо ретинита Коатса и увеита, дифференциальный диагноз проводится с такими заболеваниями, как врожденная катаракта, ретинопатия недоношенных, персистирующее стекловидное тело, фиброплазия стекловидного тела, астроцитома, миелиновые волокна, токсокариоз.

Лечение ретинобластомы

На фоне отсутствия практики планового обследования новорожденного офтальмологом как педиатры, так и окулисты не обращают, а то и просто пренебрегают жалобами со стороны родителей на косоглазие и даже свечение зрачка у детей первых месяцев жизни. В результате потери времени больные попадают в специализированные клиники в далекозашедших стадиях, что резко ограничивает возможности выбора метода лечения.

В настоящее время основным направлением терапии больных с ретинобластомой является органосохраняющее лечение. Однако необходимо помнить и знать, что своевременное удаление полностью пораженного опухолью глаза спасает жизнь ребенку, в то время как промедление, особенно при наличии отягчающих факторов, катастрофически опасно, так как приводит к гибели ребенка.

Целью лечения детей с ретинобластомой является:

•  сохранение жизни ребенка;

•  сохранение глаза и его функций;

•  профилактика рецидивов и метастазирования;

•  динамическое обследование больного каждые 3 месяца с целью контроля течения заболевания в течение года после энуклеации при монокулярной форме и в течение 2 лет при органосохраняющем лечении и бинокулярной форме. Далее - по показаниям.

Лечение РБ комбинированное. Протокол лечения включает обязательное проведение ПХТ (рис. 5, см. цв. вклейку). Адъювантная ПХТ направлена на профилактику метастазирования и рецидивов опухоли. При монокулярной форме АПХТ проводится в течение 12 месяцев после ликвидационной операции каждые 3 недели внутривенно струйно или капельно с помощью цитостатиков Винкристин 0,05 мг/кг веса и Циклофосфан 30 мг/кг веса под контролем показателей периферической крови, анализа мочи и биохимических анализов. Неоадъювантная ПХТ направлена на разрушение первичной опухоли в глазу и используется как 1-й этап при планировании органосохраняющего лечения по разработанному нами протоколу: Карбоплатин 18,7 мг/кг веса и Винкристин 0,05 мг/кг веса ребенка 1 раз в 3 недели - 6 курсов (рис. 5, а, см. цв. вклейку). Основным действующим звеном используемого протокола является карбоплатин - цитостатик платинового ряда. Механизм действия этого препарата основан на воздействии на ДНК опухолевой клетки, что приводит к ее разрушению. Таким образом, достигается основная цель -

уменьшение параметров опухоли и создается предпосылка для проведения второго этапа лечения - органосохраняющего. При отсутствии эффекта НПХТ прерывается после 3-го курса. Как показывают отдаленные результаты, протокол НПХТ переносится детьми хорошо и вызывает минимум осложнений. Основным побочным действием ПХТ является возникновение рвоты и тошноты, однако применение антиэметика Зофран позволяет в преобладающем большинстве случаев контролировать и предотвращать рвоту и тошноту. Необходимо отметить, что, дети, получающие ПХТ, должны находиться под постоянным контролем педиатров, гематологов и онкологов с целью своевременной коррекции возникающих осложнений.

Хирургическое лечение РБ может быть ликвидационным и органосохраняющим. К ликвидационным методам относят энуклеацию и поднадкостничную экзентерацию орбиты

Энуклеация является методом выбора при далеко зашедших РБ.

Показания к энуклеации: массивное поражение сетчатки и стекловидного тела, вторичная глаукома, прорастание опухоли в переднюю камеру с формированием псевдогипопиона, гемофтальм, прорастание опухоли в зрительный нерв. При прорастании опухоли в орбиту с формированием крупного узла и инфильтрации окружающих тканей применяется калечащая экзентерациия орбиты, которая заключается в полном удалении всего содержимого орбиты вместе с веками.

Органосохраняющие методы лечения используются при стадии заболевания или при уменьшении опухоли на фоне предыдущего медикаментозного лечения (ПХТ). К ним относят следующие виды воздействия на опухолевый очаг.

•  Разрушающая лазеркоагуляция с помощью диодного лазера применяется при постэкваториальной локализации и проминенции опухолевого очага до 1,0-1,2 мм.

•  Криодеструкция (рис. 6, а, б, см. цв. вклейку) осуществляется при преэкваториальной локализации РБ жидким азотом с температурой на поверхности криоаппликатора - 196 °. Криоаппликации наносятся черепицеобразно с экспозицией 40-60 сек до появления ледяной сферы в зоне опухоли. Проминенция опухоли не должна превышать 3-4 мм.

•  Транспупиллярная термотерапия (рис. 5, б, см. цв. вклейку) основана на использовании ультразвукового, микроволнового или инфракрасного облучения. Цель метода довести температуру в опухоли до 41-47 ° с помощью диодного лазера. Продолжительность процедуры до 50 мин. Метод эффективен при пост-

экваториальной локализации опухоли с проминенцией не более 4 мм, особенно при поражении центральной и юкстапапиллярной зоны.

К лучевым методам лечения относят локальное и дистанционное разрушение опухоли.

Базовым методом разрушения РБ является брахитерапия (рис. 5, в, см. цв. вклейку) - локальное облучение опухоли с помощью подшивания к склере радиоактивного офтальмоаппликатора (стронций-96, рутений-106). Показания к брахитерапии: толщина опухоли не более 5-6 мм, диаметр - не более 12-14 мм. Противопоказания: наличие опухоли больших размеров, диссеминация опухолевых клеток в стекловидное тело, тотальная отслойка сетчатки, гемофтальм, вторичная глаукома. Условием успешной брахитерапии является правильный расчет дозы облучения, которая должна составлять 60-80 Гр на вершину опухоли.

Наружное облучение глаза и орбиты (дистанционная гамматерапия, телегамматерапия ТГТ) в свое время совершило переворот в лечении ретинобластомы, позволив резко сократить смертность от этого опасного заболевания. В последние годы этот метод применяется все реже. Связано это с осложнениями, которые она вызывает. К ним относятся деформация орбиты и лицевого скелета, вторичная катаракта, симблефароны, атрофия и субатрофия глазного яблока. Однако наиболее грозным осложнением является развитие вторичных опухолей в зоне и вне зоны облучения, частота которых увеличивается прямо пропорционально времени, прошедшему после облучения в настоящее время. Показанием к наружному облучению орбиты является продолженный рост опухоли по зрительному нерву и рецидив опухоли в орбиту. Вопросу развития вторых и вторичных злокачественных опухолей и срокам их возникновения после проведенного наружного облучения посвящено большое количество работ. По последним данным, развитие таких опухолей четко связано с возрастом больного, во время которого проводится наружное облучение. Если ТГТ проведено до 12 мес жизни, то риск развития патологии составляет 14-34%, в зависимости от давности облучения, что обусловлено ранимостью ростовой зоны костной орбиты. При облучении ребенка в возрасте после года жизни возникновение вторичных злокачественных опухолей снижается до 13%, что коррелирует с частотой возникновения второй опухоли в группе детей с РБ, которым облучение не проводилось. D. Abramson (2001) исследовал возможность развития третьих-пятых опухолей среди 1500 больных, наблюдавшихся в

одном центре. Вторые опухоли развились в 14% случаев (211 больных), из них у 28 в среднем через 5,8 года развились третьи опухоли, причем у 13 - вне зоны облучения. У 6 из 9 выживших больных развились четвертые опухоли, а у 2 из 6 - пятые, локализованные вне зоны облучения. Следует отметить, что в своей публикации автор ко вторым злокачественным опухолям относит образования, развившиеся как в зоне облучения (область орбиты, головы), так и вне ее. Нам представляется подобное объединение некорректным, так как в зоне облучения развиваются наведенные, постлучевые злокачественные опухоли. Они локализуются в мягких и костных тканях головы. Что касается опухолей, локализующихся вне зоны головы, то это могут быть вторые и третьи злокачественные опухоли, которые развиваются в результате инактивации гена RB1 у больных с наследственной патологией. Мы не исключаем, что одной из причин может быть интенсивная полихимиотерапия, проводимая в детском возрасте. Таким образом, доказано, что выжившие после комбинированного лечения больные, имеют большой риск приобретения последующих злокачественных опухолей и погибнуть от них.

При бинокулярных ретинобластомах каждый глаз оценивается отдельно и тактика лечения определяется для каждого глаза. Как правило, заболевание развивается метахронно: один глаз находится в более запущенной стадии, а в другом опухоль меньших размеров. Однако мультицентричное поражение, встречающееся при бинокулярных формах в 70% случаев, значительно отягощает прогноз для глаза. Поэтому для достижения успеха применяется многофакторное воздействие на опухолевые очаги. С учетом того, что все очаги, количество которых может колебаться от 2 до 5, могут находиться на разных стадиях развития, возможно одномоментное использование различных, перечисленных ранее методов локального разрушения опухоли.

Прогноз

При отсутствии лечения - летальный исход. Смерть наступает в результате прорастания в головной мозг с разрушением его структур, а также гематогенного метастазирования в другие органы. Органамимишенями ретинобластомы являются головной мозг, легкие, кости, органы брюшной полости. При адекватном лечении в специализированных центрах с применением многофакторного комбинированного лечения выживаемость при монокулярной форме РБ составляет 95%, а при бинокулярной форме 85-90%.

Таким образом, можно констатировать, что ретинобластома более не является инакурабельным заболеванием. Залогом успеха лечения этого грозного заболевания является ранняя диагностика опухоли и многофакторное комбинированное локальное и системное воздействие на опухолевые очаги. Это позволяет сохранить не только жизнь ребенка, но и орган зрения. В свою очередь сохранение зрения позволяет гарантировать нормальное психофизиологическое развитие маленького человечка, избежать развития у него комплекса неполноценности, адаптироваться к окружающей среде.

Список литературы

1. Аветисов Э.С., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. - М.: Медицина, 1987. - 440 с.

2. Бровкина А.Ф. Офтальмоонкология: Руководство для врачей. - М.:

Медицина, 2002. - С. 315-328.

3. Дурнов Л.А. Руководство по детской онкологии. - М.: Миклош, 2003. - 504 с.

4. Дыбов С.Т. Ретинобластома. - София, 1975. - 126 с.

5. Залетаев Д.В. Современная молекулярная генетика в офтальмологии. Наследственные и врожденные заболевания сетчатки и зрительного нерва / Под ред. А.М. Шамшиновой. - М.: Медицина, 2001. - С. 14-23.

6. Саакян С.В. Ретинобластома (клиника, диагностика, лечение). - М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. - 200 с.

7. Balmer A., Zografos L., Munier F. Diagnosis and current management of retinoblastoma // Oncogene, 2006. - 25. - Р. 5341-5349.

8. Abramson D.H., Frank C.M. Second nonocular tumors in survivors of bilateral retinoblastoma: a possible age effect on radiation-related risk // Ophthalmology. - 1998 Apr. - vol. 105 ? 4. - Р. 573-579.

9. Shields J., Shields C. Intraocular diseases. - Рart 2, 1999.