ГЛАВА 4 ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Не всегда доиммунные механизмы резистентности оказываются достаточными для защиты организма. В таких случаях начинается развитие иммунного ответа.

Иммунный ответ - воспалительный процесс с обязательным участием лимфоцитов.

Иммунный ответ более активен и агрессивен по сравнению с доиммунным воспалением, которое, впрочем, является для иммунного ответа необходимым условием.

Основные «задачи» иммунного ответа: - распознавание патогена и повреждённых патогеном клеток и тканей организма лимфоцитами; - деструкция патогена и повреждённых тканей; - выведение продуктов деструкции из организма.

Признаки иммунного ответа

•  Клоны лимфоцитов. Лимфоциты - единственный тип клеток в организме, при дифференцировке которых происходит обязательная соматическая рекомбинация ДНК в генах Рц для Аг. В результате в организме непрерывно генерируется беспрецедентное разнообразие клонов лимфоцитов по Рц для Аг - 1018 вариантов у T-лимфоцитов и 1016 вариантов у B-лимфоцитов.

•  Связывание Аг-распознающего Рц лимфоцита с лигандом необходимо, но ещё недостаточно для инициации иммунного ответа.

•  Корецепторы. Помимо Рц для Аг, на мембране лимфоцитов есть инвариантные, но строго необходимые для развития иммунного ответа корецепторы.

•  Для инициации иммунного ответа лимфоциту необходимо получить сигналы по «двум каналам» - с Рц для Аг и с корецепторов.

•  Сигналы от корецепторов поступают в лимфоциты от АПК, дополнительные активирующие сигналы - от клеток доиммунного воспаления (ДК, макрофагов, покровного эпителия) и их биоло-

гически активных продуктов.

•  Клетки доиммунного воспаления не имеют большого разнообразия Рц, их Рц инвариантны, консервативны, кодируются зародышевыми генами, но именно эти Рц первыми избирательно связывают продукты микроорганизмов, не характерные для макроорганизмов. Следовательно, именно Рц клеток доиммунного воспаления - «носители эволюционной памяти», именно они первыми отличают «чужое» от «своего» и информируют лимфоциты о факте проникновения «чужого» во внутреннюю среду.

•  Лимфоцит при инициации иммунного ответа распознает Аг и связывает лиганд в лимфоидных органах, под влиянием стимулирующих и костимулирующих сигналов активируется и обязательно пролиферирует. В-лимфоцит додифференцируется в лимфоидных органах и вырабатывает специфические к патогену антитела, либо мигрирует в кровь и затем в костный мозг, где происходят те же самые процессы. Активированный Т-лимфоцит, как и В-лимфоцит, мигрирует в кровь, в очаге поражения выходит из крови в ткань, где подвергает инфицированные клетки деструкции, либо выделяет цитокины, «нанимающие» на деструкцию макрофаги, эозинофилы, нормальные киллеры и другие лейкоциты.

Этапы развития иммунного ответа

•  Началом процесса служит проникновение Аг во внутреннюю среду организма. В природе это происходит при травмировании покровных тканей. При этом в них выделяются определённые вещества (стресc-протеины, белки теплового шока, цитокины кератиноцитов и клеток соединительной ткани) - медиаторы доиммунного воспаления, которые и «готовят почву» для развития лимфоцитарного иммунного воспаления (если это потребуется). Попадание Аг без значимой травмы покровов сразу во внутреннюю среду - событие редкое. Чаще это происходит при искусственных вмешательствах: парентеральном введении веществ или трансплантации тканей и органов.

•  Доиммунные защитные реакции в отношении Аг направлены на то, чтобы не пустить Аг глубже покровов. В первую очередь это сосудистые реакции: расширение сосудов микроциркуляторного русла, повышенный выпот из сосудов в ткани плазмы или сыворотки (соответственно всех сывороточных факторов доиммунной резистентности к инфекциям) и экстравазация лейкоцитов (в первую очередь - фагоцитов-нейтрофилов. Локальный отёк

препятствует всасыванию Аг в системную циркуляцию.

♦ Проникший в покровы патоген сорбируют и поглощают эндоцитозом ДК, фагоцитируют макрофаги. И те, и другие - профессиональные АПК, но только ДК обладают особыми способностями - мигрируют из покровов (вместе с Аг) в региональные лимфоидные органы. «По дороге» ДК процессируют Аг, экспрессируют на мембране комплексы пептидов с молекулами MHC-I и MHC-II и необходимые корецепторные молекулы, с помощью которых они смогут вступить в эффективное воздействие с T-лимфоцитами в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов.

♦ Кроме АПК, в покровных тканях Аг встречают внутриэпителиальные лимфоциты, среди которых много Tγδ, распознающих непептидные Аг без предварительного процессинга и презентации АПК. Под покровами, в плевральной и брюшной полостях, для перехвата широко распространённых микробных Аг присутствуют АТ с широкой перекрёстной реактивностью - продукты B₁-лимфоцитов.

♦ Не «перехваченный» в барьерных тканях и всосавшийся в системную циркуляцию Аг, если он опасен для организма, сразу начнёт приносить вред. Тем не менее иммунный ответ на него ещё может развиться, поскольку АПК (ДК и макрофаги) присутствуют и в синусоидах селезёнки, через которую за цикл циркуляции проходит весь объём крови.

•  В T-зависимых зонах лимфатических узлов ДК представляют Аг (в комплексе с MHC-II) для «рассмотрения» интенсивно мигрирующим T-лимфоцитам. Среди T-лимфоцитов рано или поздно найдётся клетка с Рц, комплементарным данному Аг. Если при этом состоятся все необходимые и достаточные корецепторные взаимодействия с АПК, то T-лимфоцит получит активационный сигнал, и с этого момента начнётся собственно иммунный - лимфоцитарный - ответ.

♦ Двойное распознавание - процесс распознавания Т-хелпером фрагментов пептидного Аг, в комплексе с МНС-I/II. При этом Т-лимфоциты инициируют иммунный ответ против распознанного антигена, представленного АПК в комплексе со «своими» молекулами MHC-II или против клеток собственного организма, несущих вирусные или свои, но изменённые пептиды в комплексе с MHC-I.

•  Распознавший Аг T-лимфоцит начинает пролиферировать и диф-

ференцироваться. В результате образуется клон антигенспецифичных дифференцированных T-лимфоцитов. Такие T-лимфоциты называют иммунными лимфоцитами, лимфоцитами-эффекторами. В процессе дифференцировки T-лимфоцит экспрессирует в надлежащем количестве мембранные молекулы и секретирует цитокины, необходимые для взаимодействия с B-лимфоцитами, лейкоцитами или для атаки на клетки-мишени.

•  В T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов происходит взаимодействие активированных Аг T-лимфоцитов с активированными Аг B-лимфоцитами.

•  Провзаимодействовавший с Аг и с T-лимфоцитами B-лимфоцит мигрирует в зону фолликула, где пролиферирует и дифференцируется в антителопродуцента - плазматическую клетку.

♦ Первые плазматические клетки остаются в лимфатическом узле. Секретируемые ими АТ в значительном количестве фиксируются на Рц для Fc-фрагмента АТ (FcR) фолликулярных дендритных клеток (ФДК) и в таком виде способны в течение продолжительного времени удерживать Аг на территории лимфоидного фолликула.

♦ Остальные плазматические клетки уходят из фолликулов лимфоидных органов и мигрируют преимущественно в костный мозг или слизистые оболочки, где и осуществляют массовую продукцию АТ, секретируя их в кровь или во внешнюю среду.

•  Иммунные Т-лимфоциты (ЦТЛ, Th1, Th2) выходят из региональных лимфатических узлов через эфферентные лимфатические сосуды, попадают в системную циркуляцию, а оттуда - в очаг воспаления в месте проникновения или диссеминации патогена.

•  Если T-лимфоцит в очаге воспаления находит и связывает свой Аг, то он начинает усиленно синтезировать и секретировать эффекторные молекулы - цитотоксины, непосредственно обеспечивающие убийство клеток-мишеней, или цитокины, «нанимающие» для деструкции Аг те или иные лейкоциты (макрофаги, эозинофилы, тучные клетки, базофилы, нейтрофилы).

•  В эффекторной фазе иммунного ответа связанный Аг подвергается фагоцитозу и разрушению гидролитическими ферментами, кислородными радикалами, радикалами оксида азота до мелких метаболитов, которые экскретируются из организма через системы выделения (почки, ЖКТ).

•  Организм санирован от патогена/Аг - первый результат достигнут. После этого в норме происходит остановка продуктивного иммун-

ного ответа - так называемая супрессия иммунного ответа.

•  Второй результат лимфоцитарной иммунной реакции - иммунологическая память. По современным представлениям, лимфоцитами иммунологической памяти становится некая часть иммунных лимфоцитов (вероятно, порядка единиц процентов), экспрессирующих особые ингибирующие активацию молекулярные структуры.

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ КЛЕТОК В ИММУННОМ ОТВЕТЕ

В ходе развития иммунного ответа разные клетки взаимодействуют друг с другом. Известно как минимум 2 механизма такого взаимодействия:

•  адгезия клеток: мембранные молекулы одной клетки комплементарно связываются с мембранными молекулами другой клетки;

•  взаимодействие при помощи медиаторов: клетка секретирует особые растворимые молекулы (медиаторы), Рц к которым присутствуют на мембранах других клеток; при связывании Рц с лигандом индуцируется тот или иной биологический эффект. Медиаторы, участвующие в развитии иммунного ответа, называют цитокинами и хемокинами.

Молекулы межклеточной адгезии

К молекулам межклеточной адгезии относятся селектины, адрессины, интегрины, вещества надсемейства иммуноглобулинов и ряд других.

•  Селектины - трансмембранные белки на поверхности лимфоцитов, лейкоцитов и эндотелиоцитов. Общим для них является наличие во внеклеточной части лектиноподобного домена, способного комплементарно связывать сахара.

•  Адрессины - муциноподобные молекулы на мембране эндотелиоцитов - лиганды для селектинов.

Селектины и адрессины обеспечивают селективную адгезию клеток у стенки сосуда, необходимую для их дальнейшего проникновения в очаг поражения.

•  Интегрины - гетеродимерные белки, состоящие из крупной α-цепи и меньшей по размеру β-цепи.

LFA-1 (Lymphocyte Function-Associated antigen - Аг, ассоциированный с функцией лимфоцитов) - наиболее важный

интегрин для активации любого T-лимфоцита, так как АТ к LFA-1 способны блокировать активацию как неиммунных, так и иммунных T-лимфоцитов. Однако анализ врождённых генетических дефектов молекул адгезии показывает, что другие интегрины (например, CD2) способны компенсировать отсутствие LFA-1.

• VLA (Very Late Activation antigens) - очень поздние Аг активации. Эти интегрины экспрессируются на T-лимфоцитах на 2-4-е сутки от начала активации и имеют наибольшее функциональное значение для проникновения уже иммунного T-лимфоцита в очаг воспаления, где ему надлежит организовать санацию от Аг. ICAM (Intercellular Adhesion Molecules - молекулы межклеточной

адгезии) относятся к надсемейству иммуноглобулинов.

♦ Взаимодействие молекул адгезии LFA-3 и ICAM-1 на клетках эпителия тимуса с комплементарными им молекулами CD2 и LFA-1 на тимоцитах необходимо для удержания последних в тимусе на период их дифференцировки.

♦ Неиммунные T-лимфоциты в T-зависимых зонах периферических лимфоидных органов «прилипают» к АПК благодаря взаимодействиям LFA-1, CD2 и ICAM-3 на T-лимфоците с ICAM-1, ICAM-2, LFA-1 и LFA-3 на АПК. Эта связь поддерживается несколько дней, за это время происходит пролиферация клона T-лимфоцитов и дифференцировка их в лимфоцитыэффекторы.

Сведения об отдельных молекулах адгезии приведены в табл. 4.1.

Таблица 4.1. Молекулы адгезии клеток

Продолжение табл. 4.1.

Цитокины

Взаимодействия, опосредованные цитокинами, более динамичны и оперативны, чем адгезивные.

• Для цитокинов характерны следующие общие свойства. Разные типы клеток могут продуцировать одноимённые цитокины

и экспрессировать Рц для них.

•  Действие цитокинов избыточно, «многословно», «чрезмерно».

С одной стороны, разные цитокины могут вызывать внешне одинаковые реакции клеток, с другой - каждый цитокин индуцирует в разных клетках (и даже в одной) различные биологические эффекты.

•  Цитокины в подавляющем большинстве случаев - близкодействующие медиаторы локальных взаимодействий клеток в очагах тех или иных процессов в тканях.

♦ В зависимости от точки приложения выделяют аутокринные эффекты (на саму клетку, секретировавшую цитокин) и паракринные эффекты (на рядом расположенные клетки) цитокинов.

♦ Эндокринные (дистантные, или системные) эффекты, когда цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью, выявлены только для 4 цитокинов: TNFa, ИЛ-1, ИЛ-6 и M-CSF при тяжёлой системной патологии типа септического шока. У здоровых людей в крови удаётся обнаружить только два цитокина - ТФРβ и M-CSF. Физиологическое значение этих эффектов неизвестно.

•  Цитокины не депонируются в клетках, а синтезируются импульсно, «по запросу», начиная с транскрипции мРНК цитокина с соответствующего гена. Единственное известное исключение - депонирование небольших количеств TNFa в гранулах тучных клеток.

•  Матричная РНК цитокинов - короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой: они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию, но недолго.

•  Каскадность действия цитокинов выражается в том, что под влиянием

одного цитокина клетка может начать вырабатывать другие (или тот же самый). Это приводит к усилению биологических эффектов.

•  Каскад цитокинов саморегулируется - клетка, начавшая продуцировать активационные цитокины, через несколько часов или суток переключается на синтез супрессорных цитокинов и/или экспрессирует тормозные Рц, либо Рц для сигналов к апоптозу. По функциональному предназначению выделяют 5 основных

групп цитокинов.

1. Гемопоэтические цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку всех клеток кроветворной системы. К ним относят колониестимулирующие факторы - CSF (Colony-Stimulating Factors) для гранулоцитарно/моноцитарной клетки-предшественника (GMCSF), для предшественника моноцитов (M-CSF), для предшественника гранулоцитов (G-CSF); эритропоэтин, тромбопоэтин, ИЛ-3

(мульти-CSF), ИЛ-5 (CSF для эозинофилов), ИЛ-7 (CSF для лимфоцитов), стволовоклеточный фактор - SCF (Stem Cell Factor, его второе название «c-kit-лиганд»). К гемопоэтинам относят и ИЛ-1 под вторым названием - гемопоэтин-1, так как он поддерживает рост самых ранних клеток - предшественников кроветворения.

Негативные регуляторы гемопоэза - фактор некроза опухоли TNFa и трансформирующий фактор роста ТФРβ. Хемокин MIPα ингибирует ранние клетки-предшественницы гемопоэза.

2. Цитокины доиммунного воспаления (первичные провоспалительные цитокины) - «трио» ИЛ-1, TNFa, ИЛ-6. Они чрезвычайно плейотропны и активируют ткани вокруг себя. Их продуцируют главным образом макрофаги и лимфоидные дендритные клетки покровных структур в очаге внедрения патогена. ИЛ-1 и TNFa действуют преимущественно локально (если нет септического заражения крови), ИЛ-6 индуцирует биосинтез белков острой фазы в печени.

3. Цитокины - организаторы лимфоцитарного иммунного ответа регулируют пролиферацию и дифференцировку T- и B-лимфоцитов и NK в периферических лимфоидных органах и тканях. В первую очередь их продуцируют активированные профессиональные АПК (макрофаги и ДК) и сами лимфоциты. К этой группе относят ИЛ-2 (митоген для лимфоцитов), ИЛ-4, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФНγ.

4. Цитокины - медиаторы иммунного воспаления являются продуктами иммунных T-лимфоцитов и вызывают активацию лейкоцитов общевоспалительного назначения: ИФНу (активатор макрофагов и NK), ИЛ-5 (индуктор и активатор эозинофилов); лимфотоксины (активаторы нейтрофилов), в частности лимфотоксин-a, обеспечивающий образование воспалительных гранулем in vivo.

5. Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины. К ним относят ИЛ-10 (продуцируемый макрофагами и ингибирующий макрофаги) и ТФРβ (продуцируемый иммунными CD4-T-лимфоцитами и ингибирующий дальнейшую пролиферацию лимфоцитов). Кроме того, ИЛ-4 и ИЛ-13 - цитокины, оказывающие ингибирующее действие на макрофаги, также в конкретных процессах проявляют себя как противовоспалительные.

Хемокины

Среди цитокинов особое значение для иммуногенеза и модуляции иммунного воспаления имеют так называемые хемокины - небольшие (66-76 АК-остатков) секреторные белки, регулирующие перемещения лейкоцитов. Кроме того, большинство хемокинов

поддерживает ангиогенез и продукцию коллагенов клетками соединительной ткани (регенерацию). В настоящее время идентифицировано не менее 50 хемокинов, в том числе многие факторы хемотаксиса моноцитов и ИЛ-8. Считают, что при соответствующих условиях любая клетка организма продуцирует те или иные хемокины. Хемокины обладают свойством связываться не только со своими лигандами на мембране клетки-мишени, но и с молекулами межклеточного матрикса, создавая в нём градиент концентрации по мере приближения к клетке-продуценту хемокина.

•  Эти хемоаттрактанты имеют структурное сходство, в т.ч. в расположении остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. На основании расположения первых двух цистеиновых остатков хемокины подразделяют на 4 семейства: CC, CXC, C и CX3C.

•  В табл. 4.2 приведена краткая характеристика некоторых известных на сегодняшний день хемокинов.

Таблица 4.2. Некоторые хемокины

Продолжение табл. 4.2

Примечания. л. - лимфоциты; фбл. - фибробласты; ДК - дендритные клетки; Мон. - моноциты; Мкф. - макрофаги; Нфл. - нейтрофилы; Кцт. - кератиноциты; Энд. - эндотелий; Эоз. - эозинофилы; GRO (a, β, γ) - Growth-Related Oncogene; IP-10 - Interferon γ inducible Protein 10; MIP (1a; 1β; 3a; 3β) - Macrophage Inflammatory Protein; RANTES - Regulated on Activation Normal T cell Expressed and Secreted; SDF - Stromal cell-Derived Factor. * ELR - триплет глутамат-лейцин-аргинин, который присутствует (+) или не присутствует (-) перед первым инвариантным остатком цистеина.

Рецепторы для цитокинов и хемокинов

Рецепторы для цитокинов входят в состав нескольких семейств.

•  Семейство Рц для гемопоэтических цитокинов. Представлено гетеродимерными молекулами и включает Рц для интерлейкинов-3, 4, 5, 6, 7, 9 и 15; Рц для GM-CSF; Рц для эритропоэтина; Рц для гормона роста. Рц для ИЛ-2 существует в двух формах, одна из которых (ИЛ-2Rβγ) является гетеродимером (как и все Рц этого семейства), другая же имеет в своём составе дополнительную пептидную цепь и обладает более высокой аффинностью.

•  Семейство для Рц интерферонов: гомодимерные трансмембранные молекулы. Помимо собственно Рц для ИФН, в семейство входит

Рц для ИЛ-10.

•  Семейство Рц для фактора некроза опухоли (TNFR) включает молекулы, состоящие из одной трансмембранной полипептидной цепи - TNFR-I и II, CD40, Fas (CD95), CD30, CD27, Рц для фактора роста нервов (NGFR).

Путь проведения сигналов от Рц для цитокинов (рис. 4.1) - самый короткий из известных, что соответствует физиологическим эффек-

Рис. 4.1. Проведение сигналов с рецепторов для цитокинов (схема). Пояснения в тексте.

там цитокинов (очень быстрым, но непродолжительным).

•  Цитоплазматические участки Рц для цитокинов ассоциированы с киназами семейства Janus, которые способны фосфорилировать эти участки по остатку тирозина после связывания Рц с цитокином. Известно 4 члена этого семейства: Jak1, Jak2, Jak3, Tyk2. Их молекулярная масса от 110 тыс. до 140 тыс. дальтон.

•  К фосфорилированным участкам Рц могут присоединяться молекулы из семейства STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription) - проводники сигналов и активаторы транскрипции. Описано 7 молекул STAT: 1, 2, 3, 4, 5а, 5b, 6. Их молекулярная масса составляет

от 84 тыс. до 113 тыс. дальтон.

♦ Те же киназы Janus фосфорилируют молекулы STAT по остатку тирозина в N-концевом домене и димеризуют их.

♦ Образовавшиеся гомоили гетеродимеры STAT отделяются от внутриклеточных цепей Рц и мигрируют в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют транскрипцию.

Рецепторы для хемокинов принадлежат к семейству семичленных трансмембранных «гармошек»; в это семейство входят также Рц для анафилатоксинов комплемента (C5a, C3a, C4a), фоторецепторы (родопсин и бактериородопсин) и множество других. Рц этого семейства передают сигнал внутрь клетки через G-белки (ГТФ/ГДФ- связывающие белки).

•  Каждый G-белок состоит из трёх пептидных цепей - Ga, Gβ и Gγ. В покое Ga-цепь образует комплекс с ГДФ. При связывании Рц с лигандом ГДФ замещается на ГТФ и Ga-цепь диссоциирует от димера Gβ + Gγ (рис. 4.2).

•  Ga-цепи различных G-белков имеют разные функции: одни активируют фосфолипазу Cγ, другие - аденилатциклазу, катализирующую образование циклического аденозинмонофосфата

Рис. 4.2. Белок G. 1. Выключенное состояние: α-субъединица связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ) и не контактирует с рецептором; 2. При взаимодействии лиганда с рецептором ГДФ заменяется на ГТФ, G-белок активируется; 3. G-белок диссоциирует, несущая ГТФ α-субъединица перемещается в мембране, связывается с эффектором и активирует его; 4. α-Субъединица превращает ГТФ в ГДФ, инактивируется и объединяется с другими субъединицами G-белка.

• (цАМФ). Это приводит к разнообразным физиологическим эффектам, реализуемым посредством изменения режима функционирования ионных каналов, активации или блокирования разных биохимических реакций и так далее (рис. 4.3). Кроме того, Gα-цепь обладает ГТФ-азной активностью, что позволяет ей вновь объединиться с другими субъединицами G-белка и прекратить проведение сигнала.

иммунологическая память

Феномен иммунологической памяти проявляется в том, что - в случае успешного иммунного ответа при первом попадании патогена в организм - при его повторных попаданиях санация наступает существенно быстрее и эффективнее, и патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это состояние известно как протективный иммунитет, т.е. иммунитет, защищающий от болезни.

В основе феномена иммунологической памяти находится то обстоятельство, что часть лимфоцитов (единицы процентов) Аг-специфичного клона, пролиферировавшего при первом иммунном

Рис. 4.3. Проведение сигналов с рецепторов семейства семичленной «гармошки». Роль инозиттрифосфата и диацилглицерина в реализации действия лигандов на клеткумишень. Образование комплекса лиганда с рецептором стимулирует G-белок, который активирует фосфолипазу С. Фосфолипаза С катализирует расщепление инозит-4,5-бифосфата (PIP₂) на инозит-1,4,5-трифосфат (IP₃) и диацилглицерин (DAG). Инозиттрифосфат (IP₃) вызывает высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо. Ca²⁺-зависимая протеинкиназа С, активированная диацилглицерином (DAG), фосфорилирует белки клетки.

ответе, «замораживается» и персистирует в организме в течение не- определённого времени (для различных Аг время очень разное - от нуля до пожизненного).

Какие именно молекулы и взаимодействия и на каком точно этапе иммуногенеза определяют формирование популяции лимфоцитов памяти, неизвестно. Известна только феноменология отличий разных лимфоцитов памяти от других субпопуляций тех же лимфоцитов.

• B-лимфоциты. «Иммунные В-лимфоциты памяти» отличаются от плазматических клеток (терминальная стадия дифференцировки иммунных В-лимфоцитов) по ряду признаков. ♦ Покоящиеся иммунные B-лимфоциты памяти имеют поверхностные Ig, экспрессируют молекулы MHC-II, способны к пролиферации, переключению между изотипами Ig, гипермутациям гипервариабельных участков молекулы Ig - CDR V-Ig (см. главу 5), но не способны к интенсивной продукции Ig.

• ♦ Плазматические клетки, напротив, способны к интенсивной продукции Ig, но не имеют поверхностных Ig, не экспрессируют молекулы MHC-II, не способны к пролиферации, переключению между изотипами Ig, гипермутациям CDR V-Ig. T-лимфоциты памяти отличаются от зрелых неиммунных T-лим- фоцитов и по частоте встречаемости антигенспецифичного клона в лимфоидной ткани, и по экспрессии ряда мембранных молекул [LFA-3 (CD58); CD2; LFA-1 (CD11a/CD18); CD44; CD45RO] более чем в 10-100 раз. В отличие от неиммунных лимфоцитов, они существенно меньше нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и в костимулирующих сигналах, чтобы начать иммунный ответ на свой Аг, но могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления. В то же время, неиммунные T-клетки (в отличие от T-лимфоцитов памяти) экспрессируют на поверхности CD45RA и большие количества молекул L-селектина, обеспечивающие хоминг Т-лимфоцитов в лимфатические узлы.