ГЛАВА 3 ДОИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

Доиммунная резистентность - наиболее ранний защитный механизм, как в эволюционном смысле (она существует практически у всех многоклеточных, от растений до человека), так и по времени ответа, возникающего в первые часы и дни после вторжения чужеродного материала во внутреннюю среду, т.е. задолго до развития лимфоцитарной иммунной реакции. Значительную часть микроорганизмов инактивируют именно доиммунные механизмы резистентности к инфекциям, не доводя процесс до развития иммунного воспаления с участием лимфоцитов. И лишь те инфекции и те дозы инфектов, с которыми не справляются доиммунные механизмы резистентности, «достаются» лимфоцитам. При этом лимфоцитарный ответ невозможен без процессов доиммунного воспаления.

В механизмах доиммунной сопротивляемости организма важнейшую роль играют первичные рецепторы для патогенов, система комплемента, фагоцитоз, эндогенные пептиды-антибиотики и факторы доиммунной защиты от вирусов - интерфероны.

рецепторы распознавания «чужого»

• На поверхности микроорганизмов присутствуют повторяющиеся молекулярные углеводные и липидные структуры, которых в подавляющем большинстве случаев нет на клетках организма хозяина. Особые Рц, распознающие этот «узор» на поверхности патогена, - PRR (Pattern Recognition Receptors) - позволяют клеткам доиммунной резистентности обнаруживать микробные клетки. На сегодня известно 2 типа PRR - растворимые и мембранные. Растворимые рецепторы для патогенов - белки сыворотки крови, синтезируемые печенью: липополисахаридсвязывающий белок (LBP - Lipopolysaccharide Binding Protein), компонент системы комплемента C1q, белки острой фазы (СМЛ и СРБ).

Они непосредственно связывают микробные продукты в жидких средах организма и обеспечивают возможность поглощения этих продуктов фагоцитами, т.е. являются опсонинами (от лат. opsonen - делающий вкусным). Кроме того, некоторые из них вызывают активацию системы комплемента.

♦ СРБ, связывая фосфорилхолин клеточных стенок ряда бактерий и одноклеточных грибов, опсонизирует их и активирует систему комплемента по классическому пути.

♦ СМЛ, имея сродство к остаткам маннозы, экспонированным на поверхности многих микробных клеток, запускает лектиновый путь активации комплемента.

♦ Белки сурфактанта лёгких - SP-A и SP-D принадлежат к тому же молекулярному семейству коллектинов, что и СМЛ. Они, вероятно, имеют значение в опсонизации (иммунном фагоцитозе, т.е. связывании АТ с клеточной стенкой микроорганизма) лёгочного патогена - одноклеточного гриба Pneumocystis carinii.

•  Рецепторы мембраны дендритных клеток и макрофагов. У млекопитающих эти Рц получили название Toll-подобных Рц - TLR (Toll-Like Receptor - Toll-подобный Рц; по аналогии с Toll-Рц плодовой мушки). Одни из них непосредственно связывают продукты патогенов (Рц для маннозы макрофагов, TLR-2, TLR-9 и TLR дендритных клеток), другие работают совместно с иными Рц (например, Рц CD14 макрофагов связывает комплексы бактериального липополисахарида (ЛПС) с LBP, a TLR-4 вступает во взаимодействие с CD14 и проводит соответствующий сигнал внутрь клетки).

Проведение сигналов с Toll-подобных рецепторов

Цитоплазматические участки молекул Toll-подобных Рц (а также Рц для ИЛ-1) содержат характерные последовательности остатков аминокислот (АК), названные TIR-доменом (Toll/Interleukin-1 receptor). При взаимодействии Рц с лигандом (рис. 3.1) этот домен связывает особый адаптерный белок - MyD88 (Myeloid Differentiation factor 88), который активирует серин/треониновую киназу IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase - киназа Рц для ИЛ-1). Последняя, в свою очередь, активирует две другие киназы - Ikkα и Ikkβ, освобождающие фактор транскрипции NFkB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) от ингибирующего его белка !κβ.

•  NFkB запускает транскрипцию генов провоспалительных цитокинов (TNFα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), хемокинов (ИЛ-8) и костимуляторных молекул B7.1 (CD80) и B7.2 (CD86), необходимых

Рис. 3.1. Проведение сигналов с Toll-подоб- ных рецепторов для патогенов и рецепторов для ИЛ-1 (схема). В проведении сигналов участвуют адаптерный белок MyD88, киназы IRAK, затем киназы Ikkα и Iκκβ, которые отщепляют от фактора транскрипции NFkB ингибиторный белок Iκβ. Фактор транскрипции NFkB мигрирует в ядро, где инициирует транскрипцию разных генов.

• для представления Аг T-лимфоцитам, и обеспечивает миграцию этих клеток из очага внедрения патогена в региональные лимфатические узлы, создавая необходимые условия для начала лимфоцитарного иммунного ответа. Одновременно NFkB инициирует транскрипцию гена своего белка-ингибитора Iκβ, что обеспечивает спонтанное затухание сигнала с Toll-подобных Рц.

Сравнительная характеристика «доиммунных» и лимфоцитарных механизмов резистентности приведена в табл. 3.1.

Таблица 3.1. Сравнение биологических свойств «доиммунных» и лимфоцитарных рецепторов распознавания патогенов и наступающих за распознаванием защитных процессов

Продолжение табл. 3.1.

Примечание. TCR - T-cell receptor - Рц Т-лимфоцита (для Аг); BCR - B-cell receptor - Рц B-лимфоцита (для Аг)

Существуют субпопуляции лимфоцитов со свойствами, «промежуточными» между таковыми неклонотипных доиммунных механизмов резистентности и клонотипных лимфоцитов с большим разнообразием Рц для Аг. Они не пролиферируют после связывания Аг (т.е. не происходит экспансии клонов), но в них сразу индуцируется

продукция эффекторных молекул. Ответ не слишком специфичен, наступает быстрее, чем «истинно лимфоцитарный», иммунологической памяти не остаётся. Примеры таких лимфоцитов следующие:

•  Внутриэпителиальные лимфоциты типа Tγδ с перестроенными генами TCR, но ограниченного разнообразия (связывают лиганды типа белков теплового шока, нетипичные нуклеотиды, фосфолипиды, MHC-IB);

•  B₁-лимфоциты брюшной и плевральной полостей имеют перестроенные BCR, но ограниченного разнообразия, с широкой перекрёстной реактивностью с микробными Аг.

К категории лимфоцитов с «промежуточными» свойствами относятся также NK-лимфоциты, или нормальные киллеры.

НОРМАЛЬНЫЕ КИЛЛЕРЫ

Особая субпопуляция лимфоцитов - так называемые нормальные киллеры (NK) дифференцируются из общей лимфоидной клетки-предшественника и in vitro способны спонтанно (т.е. без предварительной иммунизации) убивать некоторые опухолевые, а также инфицированные вирусами клетки. В циркулирующей крови нормальные киллеры составляют около 15% всех мононуклеарных клеток, а в тканях локализованы в печени (большинство), красной пульпе селезёнки, слизистых оболочках (особенно репродуктивных органов).

•  По эффекторным функциям NK близки к T-лимфоцитам: они проявляют цитотоксичность в отношении клеток-мишеней (по тому же перфорин-гранзимовому механизму, что и ЦТЛ, см. рис. 1.4 и 6.4) и продуцируют цитокины (ИФНγ, TNF, GM-CSF, ИЛ-5,

ИЛ-8).

•  Отличие NK от T-лимфоцитов состоит в том, что у них не перестраиваются гены TCR, и они распознают комплекс Аг-MHC иным (не вполне ясным) способом. Цитотоксическое действие NK-клеток происходит без ограничений со стороны белков МНС (главного комплекса гистосовместимости), как это имеет место в случае T-киллеров. NK не формируют клеток иммунологической памяти.

•  На NK есть Рц, способные связывать молекулы MHC-I собственных клеток, относящиеся к семейству KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors). Но эти Рц не активируют, а ингибируют киллерную функцию NK. Кроме того, на NK есть такие

иммунорецепторы, как FcyR и экспрессирована молекула CD8, имеющая сродство к MHC-I.

♦ На уровне ДНК гены KIR не перестраиваются, но на уровне первичного транскрипта происходит альтернативный сплайсинг, что обеспечивает определённую степень разнообразия вариантов этих Рц у каждого отдельного NK. На каждом NK экспрессировано более одного варианта KIR-Рц. - Если при контакте с какой-то клеткой эти Рц «не находят» достаточного количества своих лигандов (MHC-I), то ингибирующий сигнал с KIR-Рц также оказывается недостаточным, и NK развивает в отношении этой клетки цитотоксическую атаку и убивает клетку.

•  Поскольку субнормальная экспрессия MHC-I возникает при патологических процессах в клетках (при вирусных инфекциях, опухолевом перерождении), постольку и NK могут убивать инфицированные вирусами или перерождённые клетки собственного организма (в экспериментах in vitro).

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Комплемент - система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран, выполняющих три важных функции - опсонизацию микроорганизмов для дальнейшего их фагоцитоза, инициацию сосудистых реакций воспаления и перфорацию мембран бактериальных клеток. Компоненты комплемента (табл. 3.2 и 3.3) обозначают буквами латинского алфавита C, B и D с добавлением арабской цифры (номер компонента) и дополнительных строчных букв. Компоненты классического пути обозначают латинской буквой «С» и арабскими цифрами (C1, C2...C9), для субкомпонентов комплемента и продуктов расщепления к соответствующему обозначению добавляют строчные латинские буквы (C1q, C3b и т.д.). Активированные компоненты выделяют чертой над литерой, инактивированные компоненты - буквой «i» (например, iC3b).

•  Активация комплемента (рис. 3.2). В норме, когда внутренняя среда организма «стерильна» и нет патологического распада собственных тканей, уровень активности системы комплемента невысок. При появлении во внутренней среде микробных продуктов происходит ряд событий, называемый активацией комплемента. Она может происходить по трём путям: альтернативному, классическому и лектиновому.

Таблица 3.2. Компоненты системы комплемента

Таблица 3.3. Основные эффекты белков системы комплемента и фрагментов их расщепления

♦ Альтернативный путь активации. Его инициируют непосредственно клетки микроорганизмов [факторы альтернативного пути имеют буквенное обозначение: P (пропердин), B и D (ферменты системы комплемента)].

- Из всех белков системы комплемента в сыворотке крови больше всего C3: его концентрация в норме составляет 1,2 мг/мл. При этом всегда имеется небольшой, но значимый уровень спонтанного расщепления C3 с образованием C3b и C3a. Компонент C3b является опсонином, т.е. он способен ковалентно связываться одним «концом» с поверхностными молекулами некоторых микроорганизмов, а другим - с Рц на фагоцитах. Кроме того, «осев» на поверхности микробных клеток, C3b связывает фактор В. Тот, в свою очередь, становится

Рис. 3.2. Активация системы комплемента и образование мембраноповреждающего комплекса. Пояснения в тексте и в таблицах 3.2 и 3.3. Активированные компоненты, согласно международному соглашению, надчёркнуты.

субстратом для сывороточной сериновой протеазы - фактора D, который расщепляет его на фрагменты Ва и Bb. C3b и Bb образуют на поверхности микроба активный комплекс, стабилизируемый пропердином, или фактором Р. о Комплекс C3b/Bb является C3-конвертазой и значительно повышает уровень расщепления C3 по сравнению со спонтанным. Кроме того, он расщепляет C5 до фрагментов C5a и C5b. Малые фрагменты C5a (самый сильный) и C3a - анафилатоксины комплемента, т.е. медиаторы воспалительной реакции. Они создают условия для миграции фагоцитов в очаг воспаления, вызывают дегрануляцию тучных клеток,

сокращение гладких мышц. C5a также вызывает повышение экспрессии на фагоцитах CR1 и CR3. - С C5b начинается формирование «мембраноатакующего комплекса», вызывающего перфорацию мембраны микробных клеток и их лизис. Вначале образуется комплекс C5b/C6/C7, который встраивается в мембрану микробной клетки. Одна из субъединиц компонента C8 - C8β - присоединяется к C5b, а C8αγ тоже встраивается в мембрану и катализирует полимеризацию 10-16 молекул C9. Этот полимер и формирует неспадающуюся пору в мембране диаметром около 10 нм.

♦ Классический и лектиновый пути отличаются от альтернативного способом активации C3. Главной C3-конвертазой классического и лектинового пути является комплекс C4b/C2b, в котором протеазной активностью обладает C2b, а C4b ковалентно связывается с поверхностью микробных клеток. Примечательно, что белок C2 гомологичен фактору В, даже их гены локализованы рядом в области MHC-III.

• - При активации по лектиновому пути один из белков острой фазы - связывающий маннозу лектин (СМЛ) - взаимодействует с маннозой на поверхности микробных клеток, а СМЛ-ассоциированная сериновая протеаза катализирует активационное расщепление C4 и C2. - Сериновой протеазой классического пути является C1s, одна из 8 субъединиц молекулы C1. Она активируется, когда две из шести других - C1q - вступают в связь с комплексом Аг-АТ. Таким образом, классический путь активации комплемента связывает доиммунные механизмы резистентности с лимфоцитарным иммунитетом. Рецепторы компонентов комплемента. Известно 5 типов Рц для компонентов комплемента (CR - Complement Receptors) на различных клетках организма - фагоцитах, лимфоцитах, ФДК.

♦ CR1 экспрессирован на макрофагах, нейтрофилах и эритроцитах. Он связывает C3b и C4b и при наличии других стимулов к фагоцитозу (связывания комплексов Аг-АТ через FcγR или стимуляции ИФНγ - продукта иммунных T-лимфоцитов) оказывает пермиссивное действие на фагоциты. CR1 эритроцитов через C4b и C3b связывает растворимые иммунные комплексы и доставляет их к макрофагам селезёнки и печени, обеспечивая тем самым клиренс крови от иммунных комплексов. При нарушении этого механизма иммунные комплексы выпадают в

осадок - прежде всего в базальных мембранах сосудов клубочков почек (CR1 есть и на подоцитах клубочков почек), приводя к развитию гломерулонефрита.

♦ CR2 B-лимфоцитов связывает продукты деградации C3b - C3dg и C3bi. Это в 10-100 тыс. раз увеличивает восприимчивость B-лимфоцита к своему Аг. К сожалению, эту же мембранную молекулу - CR2 - «выбрал» в качестве своего Рц вирус Эпштей- на-Барр (EBV) - возбудитель инфекционного мононуклеоза.

♦ CR3 и CR4 также связывают C3bi, который, как и активная форма C3b, является опсонином. Однако связывание C3bi с CR3 само по себе достаточно для стимуляции фагоцитоза.

♦ C5aR состоит из 7 доменов, пенетрирующих мембрану клетки. Такая структура Рц характерна для Рц, связанных с G-белками (белки, способные связывать гуаниновые нуклеотиды).

• Защита собственных клеток. Собственные клетки организма защищены от деструктивных воздействий активного комплемента благодаря так называемым регуляторным белкам системы комплемента. К этим регуляторным белкам относятся:

♦ d-ингибитор (d_inh) отрывает C1s от C1q, тем самым ограничивая время, в течение которого C1s катализирует активационное расщепление C4 и C2. Кроме того, Clinh ограничивает спонтанную активацию C1 в плазме крови. При генетическом дефекте d_inh возникает наследственный ангионевротический отёк. Его патогенез состоит в хронически повышенной спонтанной активации системы комплемента и избыточном накоплении производных C2a, вызывающих отёки. Заболевание лечат заместительной терапией препаратом C1_inh.

♦ C4-связывающий белок - C4BP (C4-Binding Protein) и мембранный белок DAF (Decay-Accelerating Factor - фактор, ускоряющий деградацию) инактивируют C2b, вытесняя его из комплекса с C4b.

♦ Фактор H и мембранный CR1 вытесняют C2b из комплекса с

C3b.

♦ Мембранный белок MCP связывает C3b и делает его доступным для фактора I.

♦ Фактор I (сывороточная протеаза) расщепляет C3b на C3dg и

C3bi, а C4b - на C4c и C4d.

♦ CD59 и DAF. Активность белков комплекса атаки на мембрану сдерживается мембранными белками CD59 и DAF. При наследственном дефекте их связи с клеточной мембраной разви-

вается пароксизмальная ночная гемоглобинурия. У таких больных эпизодически возникают приступы внутрисосудистого лизиса собственных эритроцитов активированным комплементом и происходит экскреция гемоглобина почками.

ФАГОЦИТОЗ

Фагоцитоз - особый процесс поглощения клеткой крупных макромолекулярных комплексов или корпускулярных структур. «Профессиональные» фагоциты у млекопитающих - два типа дифференцированных клеток - нейтрофилы и макрофаги, которые созревают в костном мозгу из СКК и имеют общую промежуточную клетку-предшественника.

•  Нейтрофилы циркулируют в периферической крови и составляют значительную часть лейкоцитов крови - 60-70%, или 2,5-7,5х10⁹ клеток в 1 л крови. В норме нейтрофилы не выходят из сосудов в периферические ткани, но они первыми «бросаются» (т.е. подвергаются экстравазации) в очаг воспаления за счёт быстрой экспрессии молекул адгезии - VCAM-1 (лиганд на эндотелии VLA-4) и интегрина CD11b/CD18 (лиганд на эндотелии ICAM-1). На их наружной мембране идентифицированы эксклюзивные маркёры - CD66а и CD66d (раковоэмбриональные Аг).

•  Моноциты и макрофаги. Моноциты являются «промежуточной формой», в крови их 5-10% от общего числа лейкоцитов. Их предназначение - стать и быть оседлыми макрофагами в тканях. Макрофаги печени - купферовские клетки, мозга - микроглия, макрофаги лёгких - альвеолярные и интерстициальные, почек - мезангиальные.

♦ Рецепторы мембраны макрофагов.

- CD115 - Рц для колониестимулирующего фактора моноцитов (M-CSF). Присутствует также на мембране полипотентной клетки-предшественника гранулоцитов и моноцитов и унипотентного предшественника моноцитов.

- Известно 4 структуры - Рц на клеточной мембране макрофагов, связывающих то, что макрофаг потенциально способен поглотить по механизму фагоцитоза

- CD14 - Рц для комплексов бактериальных ЛПС со связывающими липополисахариды белками сыворотки (LBP), а также комплексов ЛПС с другими микробными продуктами (например, с эндотоксинами).

- Рц для связывания фрагментов фосфолипидных мембран и других компонентов собственных повреждённых и умирающих клеток (Рц для «мусора», scavenger receptors). Таков, например, CD163 - Рц для «старых» эритроцитов.

- Рц, связывающий маннозу. Присутствует только на мембране тканевых макрофагов.

- Рц для комплемента - CR3 (интегрин CD11b/CD18) и CR4 (интегрин CD11c/CD18). Помимо комплемента, они связывают и ряд бактериальных продуктов: липополисахариды, липофосфогликан Leishmania, гемагглютинин из филаментов Bordetella, поверхностные структуры дрожжевых клеток родов Candida и Histoplasma.

- CD64 - Рц для «хвостов» (Fc-фрагментов) IgG - FcγRI (Fcy-Рц первого типа), обеспечивающие возможность фагоцитоза макрофагами иммунных комплексов. Считаются мембранными маркёрами моноцитов/макрофагов, поскольку экспрессируются только на этих клетках. Подклассы IgG по силе связи с FcyRI располагаются в следующем порядке: IgG3 >IgG1 >IgG4 >IgG2. - Рецепторы, осуществляющие взаимодействие с лимфоцитарным

иммунитетом. Наряду с уже упомянутым CD64, к ним относят:

- Рц для цитокинов, вырабатываемых иммунными лимфоцитами. Связывание с лигандами Рц для ИФНу и для фактора некроза опухоли (TNF) ведёт к активации макрофага. Через Рц для ИЛ-10 макрофаг, напротив, инактивируется.

• - CD40, B7, MHC-I/II - мембранные молекулы для контактов с комплементарными мембранными молекулами лимфоцитов, т.е. для непосредственных межклеточных взаимодействий. У нейтрофилов таких рецепторов нет. Последствия фагоцитоза. После того, как фагоцит обхватывает своей мембраной поглощаемый объект и заключает его в мембранную везикулу, называемую фагосомой, происходят следующие события.

♦ Расщепление фагоцитированного материала. Этот процесс идёт по одинаковым биохимическим механизмам во всех фагоцитах. - Лизосомы - специальные внутриклеточные органеллы, содержащие набор гидролитических ферментов (кислых протеаз и гидролаз) с оптимумом pH примерно 4,0. В клетке лизосомы сливаются с фагосомами в фаголизосому, где и происходят реакции расщепления поглощённого материала.

- Ферментные системы: НАДФ-Н-оксидазы, супероксиддисмутаза, NO-синтазы, которые генерируют активные формы неорганических окислителей, - пероксид водорода (Н₂О₂), супероксид анион (О₂^-), синглетный кислород (¹O₂), радикал гидроксила (OH^-), гипохлорид (ОС1^-), оксид азота NО⁺). Эти радикалы также участвуют в деструкции фагоцитированного объекта.

♦ Секреция литических ферментов и окислительных радикалов в

межклеточное пространство, где они также оказывают бактерицидное действие (но при этом поражают и собственные ткани). Нейтрофилы, помимо уже названных веществ, продуцируют и секретируют коллагеназу, катепсин G, желатиназу, эластазу и фосфолипазу A2.

♦ Продукция и секреция цитокинов. Макрофаги и нейтрофилы, активированные микробными продуктами, начинают продуцировать цитокины и другие биологически активные медиаторы, создающие в очаге внедрения внешних субстанций доиммунное воспаление, которое подготавливает возможность развития лимфоцитарного иммунного ответа.

-Макрофаги продуцируют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12); фактор некроза опухоли α (TNFα); простагландины; лейкотриен В₄ (LTB₄); фактор, активирующий тромбоциты

(ФАТ).

о Нейтрофилы продуцируют TNFa, ИЛ-12, хемокин ИЛ-8,

LTB₄ и ФАТ.

♦ Процессинг и представление Аг - образование внутри клеток комплексов из продуктов расщепления фагоцитированного материала с собственными молекулами MHC-II и экспрессия этого комплекса на поверхность клетки с «целью» представления Аг для распознавания T-лимфоцитами. Этот процесс осуществляется только макрофагами.

ЭНДОГЕННЫЕ ПЕПТИДЫ-АНТИБИОТИКИ

Пептиды, обладающие активностью антибиотиков, обнаружены в клетках многих эукариот - от растений до человека. Они образуются путём процессинга более крупных белков-предшественников и содержат 13-80 аминокислотных остатков. В настоящее время это одно из самых новых направлений исследований. В базе данных о пептидах-антибиотиках содержится свыше 500 наименований.

•  Выделяют несколько групп пептидов-антибиотиков, из которых для человека важны так называемые дефензины - пептиды, содержащие несколько цистеинов, между которыми установлены 3 дисульфидные связи. α-Дефензины содержатся в гранулах нейтрофилов. Синтез β-дефензинов происходит в клетках покровных тканей - эпителия дыхательных путей и ЖКТ.

•  Генетические дефекты пептидов-антибиотиков или необходимых для их функционирования кофакторов (например, ионных каналов, так как активность пептидов-антибиотиков «высокочувствительна» к ионной силе), возможно, коррелируют с развитием прогредиентно текущей хронической патологии с инфекционными факторами в этиологии. Например, на сегодняшний день доказана связь развития муковисцидоза с мутацией гена регулятора мембранной проводимости CFTR, которая, возможно, определяет снижение активности β-дефензина в эпителии дыхательных путей.

ИНТЕРФЕРОНЫ ТИПА I

Существуют и факторы доиммунной защиты от вирусов - интерфероны (ИФН), а именно ИФНα и ИФНβ, или интерфероны типа I. Считается, что основным источником ИФН типа I в организме являются лимфоидные ДК. ИФН - небольшие белки, синтезируемые в инфицированных вирусом клетках. Индуктором синтеза ИФН служат молекулы двуспиральной РНК. Двуспиральная РНК может быть геномной РНК вирусов или промежуточным продуктом транскрипции у ДНК-содержащих вирусов. В клетках млекопитающих собственных двуспиральных РНК нет.

•  ИФН индуцируют биосинтез в клетке необычных ферментов, нарушающих репликативный цикл вирусов:

G олигоаденилат синтетаза, полимеризующая АТФ в 2'-5'-олиго- меры (в норме нуклеотиды в нуклеиновых кислотах связаны по 3'-5'). Аномальные 2'-5'-олигомеры активируют эндорибонуклеазу, которая расщепляет их и заодно вирусные нуклеиновые кислоты;

G серинтреониновая киназа Р1 фосфорилирует фактор инициации синтеза белка эукариот eIF-2, что приводит к подавлению трансляции, в том числе и вирусных белков;

G белок MX - клеточный белок, о котором известно, что он необходим для проявления резистентности клетки к размножению в ней вируса гриппа (по данным генетического нокаута гена mx).

• Сводная характеристика факторов доиммунной резистентности к инфекциям приведена в табл. 3.4.

факторы доиммунной резистентности к инфекциям

В табл. 3.4 перечислены различные факторы (молекулы) доиммунной резистентности, относящиеся к разным функциональным классам (лектины, ЛПС-реактивные белки, активаторы комплемента, цитокины, липидные медиаторы, реактанты острой фазы, пентраксины).

Таблица 3.4. Факторы доиммунной резистентности к инфекциям

Продолжение табл. 3.4