ГЛАВА 2 КОМПОНЕНТЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Иммунную (лимфоидную) систему образуют разные компоненты - органы, ткани и клетки, отнесённые к этой системе на основании функционального критерия (выполнение иммунным путём защиты организма) и анатомо-физиологического принципа организации (органно-циркуляторный принцип). С этой точки зрения к иммунной системе относят красный костный мозг и вилочковую железу (центральные органы), а также периферические органы и системы (лимфатические узлы, селезёнку, печень, лимфоидные скопления в разных органах) и наконец - пути циркуляции иммунокомпетентных клеток.

•  Лимфоидная система. Анатомический эквивалент и синоним иммунной системы - лимфоидная система. Для системы важны взаимосвязи с другими системами организма (по крайней мере, с системой клеток крови и кровеносных сосудов, а также покровными тканями - слизистыми оболочками и кожей). Названные системы - ближайшие партнёры, на которые в своей работе опирается система лимфоцитарного иммунитета.

•  Органно-циркуляторный принцип организации. В организме взрослого здорового человека содержится около 1013 лимфоцитов, т.е. примерно каждая десятая клетка тела - лимфоцит. Анатомо-физиологический принцип устройства иммунной системы - органно-циркуляторный. Это означает, что лимфоциты не постоянно «сидят» в органах лимфоидной системы, а интенсивно рециркулируют между лимфоидными органами и нелимфоидными тканями через лимфатические сосуды и кровь. Так, через каждый лимфатический узел за один час проходит «109 лимфоцитов. Механизм миграции лимфоцитов определяют специфические взаимодействия конкретных молекул на мембранах лимфоцитов и клеток эндотелия стенки сосудов [такие молекулы называют адгезинами, селектинами, интегринами, хоминг-Рц (от англ.

• home - «дом», «место прописки» лимфоцита)]. В результате каждый орган обладает специфичным спектром лимфоцитов и их клеток-партнёров по иммунному ответу. Состав иммунной системы. Выделяют следующие органы и ткани иммунной системы (рис. 2.1).

♦ Кроветворный костный мозг - место обитания стволовых кроветворных клеток (СКК).

♦ Инкапсулированные органы: тимус, селезёнка, лимфатические узлы, печень.

♦ Неинкапсулированная лимфоидная ткань.

- Лимфоидная ткань слизистых оболочек (MALT - Mucosal-

Associated Lymphoid Tissue). В том числе:

- Лимфоидная ткань, ассоциированная с ЖКТ (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) - миндалины, аппендикс, пейеровы бляшки, а также субпопуляция внутриэпителиальных лимфоцитов слизистой оболочки ЖКТ.

- Лимфоидная ткань, ассоциированная с бронхами и бронхиолами (BALT - Bronchus-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты слизистой оболочки дыхательной системы.

Рис. 2.1. Компоненты иммунной (лимфоидной) системы.

1 - кроветворный костный мозг; 2 - тимус; 3 - неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек; 4 - лимфатические узлы; 5 - сосуды лимфодренажа покровных тканей (афферентные лимфатические сосуды); 6 - грудной лимфатический проток (впадает в системную циркуляцию через верхнюю полую вену); 7 - селезёнка; 8 - печень; 9 - внутриэпителиальные лимфоциты.

- Лимфоидная ткань, ассоциированная с женскими половыми путями (VALT - Vulvovaginal-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты их слизистой оболочки.

- Лимфоидная ткань, ассоциированная с носоглоткой (NALT - Nose-Associated Lymphoid Tissue), а также внутриэпителиальные лимфоциты её слизистой оболочки. - Субпопуляции лимфоцитов печени, которая в качестве

лимфоидного барьера «обслуживает» кровь воротной вены,

несущей все всосавшиеся в кишечнике вещества. - Лимфоидная подсистема кожи (SALT - Skin-Associated

Lymphoid Tissue) - диссеминированные внутриэпители-

альные лимфоциты и региональные лимфатические узлы и

сосуды лимфодренажа.

♦ Периферическая кровь - транспортно-коммуникационный компонент иммунной системы.

• Центральные и периферические органы иммунной системы

♦ Центральные органы. Кроветворный костный мозг и тимус - центральные органы иммунной системы, именно в них начинается лимфопоэз - дифференцировка лимфоцитов от СКК до зрелого неиммунного лимфоцита.

- Другие ветви дифференцировки общей лимфоидной клеткипредшественника для прохождения лимфопоэза «выселяются» из костного мозга в другие органы и ткани, а именно: предшественники T-лимфоцитов - в тимус и слизистую оболочку ЖКТ, предшественники В₁-субпопуляции B-лим- фоцитов - в брюшную и плевральную полости.

- В костном мозгу происходят полные «курсы» эритропоэза (заканчивается эритроцитами), миелопоэза (заканчивается нейтрофилами, моноцитами, эозинофилами, базофилами), мегакариоцитопоэза (заканчивается тромбоцитами), а также начинается дифференцировка ДК, и вероятно, NK- и В₂-лимфоцитов. В₂-лимфоциты, пройдя «курс» иммуногенеза в периферических лимфоидных органах на пути превращения в плазматические клетки оседают in situ и в разных частях внутренней среды организма (например, в рыхлой волокнистой соединительной ткани, в красном костном мозгу и так далее), где и выполняют свою функцию, вырабатывая большие количества АТ за период от нескольких дней до месяца.

♦ Периферические органы. В периферических лимфоидных органах

(селезёнка, лимфатические узлы, неинкапсулированная лимфоидная ткань) зрелые неиммунные лимфоциты вступают в контакты с АПК. Если Аг-распознающий Рц лимфоцита связывает комплементарный Аг в периферическом лимфоидном органе, то лимфоцит вступает на путь дальнейшей дифференцировки в режиме иммунного ответа, т.е. начинает пролиферировать и продуцировать эффекторные молекулы (цитокины, перфорин, гранзимы и др.). Такую додифференцировку лимфоцитов на периферии называют иммуногенезом. В результате иммуногенеза формируются клоны иммунных (эффекторных) лимфоцитов, которые распознают Аг и организуют деструкцию как Аг, так и тех периферических тканей организма, где этот Аг присутствует.

•  Клетки иммунной системы. В состав иммунной системы входят клетки различного генеза - мезенхимного, экто- и энтодермального.

♦ Мезенхимного генеза клетки. К ним относятся собственно иммуноциты - все разновидности лимфоцитов - T, B и NK. Непосредственными «сотрудниками» лимфоцитов являются различные лейкоциты - моноциты/макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, а также ДК, тучные клетки и эндотелий сосудов. Даже эритроциты вносят свой вклад в деструктивное завершение иммунного ответа - транспортируют иммунные комплексы «Аг+АТ+комплемент» в печень и селёзенку для фагоцитоза и разрушения.

♦ Эпителий. В состав некоторых лимфоидных органов (тимус, некоторые неинкапсулированные лимфоидные ткани) входят эпителиальные клетки эктодермального и энтодермального происхождения.

•  Гуморальные факторы. Помимо клеток, «иммунологическая материя» представлена растворимыми молекулами - гуморальными факторами. Это продукты B-лимфоцитов - антитела (они же иммуноглобулины) и растворимые медиаторы межклеточных взаимодействий - цитокины.

Тимус

В тимусе (thymus) проходит лимфопоэз значительной части T-лимфоцитов (аббревиатура «Т» происходит от «Thymus»). В каждой дольке тимуса (рис. 2.2) различимы две зоны: по периферии - корковая, в центре - мозговая. Объём органа заполнен

Рис. 2.2. Строение дольки тимуса.

эпителиальным каркасом (эпителий), в котором располагаются тимоциты (лимфоциты тимуса), ДК и макрофаги. ДК расположены преимущественно в зоне, переходной между корковой и мозговой. Макрофаги присутствуют во всех зонах.

•  Эпителиальные клетки своими отростками «обнимают и баюкают» лимфоциты тимуса (тимоциты), поэтому их называют «nurse cells» («клетки-сиделки», «нянечки»). Эти клетки не только поддерживают развивающиеся тимоциты, но также продуцируют цитокины ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-7, LIF, GM-CSF и экспрессируют молекулы адгезии LFA-3 и ICAM-1, комплементарные молекулам адгезии на поверхности тимоцитов (CD2 и LFA-1).

В мозговой зоне долек имеются плотные образования из скрученных эпителиальных клеток - тельца Гассаля (тельца вилочковой железы) - места компактного скопления дегенерирующих эпителиальных клеток.

•  Тимоциты дифференцируются из костномозговой СКК. На клетках-предшественниках тимоцитов ещё вне тимуса экспрессиро-

ваны молекулы CD7, CD2, CD34 и цитоплазматическая форма

CD3.

•  Гематотимический барьер. Тимус интенсивно васкуляризован. Стенки капилляров и венул образуют гематотимический барьер на входе в тимус и, возможно, на выходе из него, так как выход зрелых лимфоцитов из тимуса либо свободен (каждая долька имеет эфферентный лимфатический сосуд, выносящий лимфу в лимфатические узлы средостения), либо происходит путём экстравазации через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием в корково-мозговой области и/или через стенку обычных кровеносных капилляров.

•  Возрастные изменения. К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселён тимоцитами в течение всего детства и до момента полового созревания. После пубертата тимус начинает уменьшаться в размерах, сморщиваться. Тимэктомия у взрослых не приводит к серьёзным дефектам в иммунитете, как если бы в детстве и подростковом возрасте был создан необходимый и достаточный пул периферических T-лимфоцитов на всю оставшуюся жизнь.

Лимфатические узлы

Лимфатические узлы (рис. 2.3) - множественные, симметрично расположенные, инкапсулированные периферические лимфоидные органы бобовидной формы, размером от 0,5 до 1,5 см в длину (вне воспаления). Лимфатические узлы через афферентные лимфатические сосуды (их несколько на каждый узел) дренируют тканевую жидкость. Таким образом, лимфатические узлы - это «таможня» для всех веществ (в том числе Аг). Из анатомических ворот узла параллельно с артерией и веной выходит единственный эфферентный сосуд, несущий лимфу в конечном итоге в грудной лимфатический проток. Паренхима лимфатического узла состоит из T-клеточной, B-клеточной зон и мозговых тяжей.

•  B-клеточная зона. Корковое вещество разделено соединительнотканными трабекулами на радиальные секторы и содержит лимфоидные фолликулы, это B-лимфоцитарная зона. Строма фолликулов содержит фолликулярные ДК (ФДК), формирующие то особое микроокружение, в котором происходит уникальный для B-лимфоцитов процесс соматического гипермутагенеза вариабельных сегментов генов иммуноглобулинов и отбор наиболее аффинных вариантов АТ («созревание аффинности АТ»).

Рис. 2.3. Строение лимфатического узла. А. Корковая и мозговая части. В корковой части расположены лимфатические фолликулы, от которых в мозговую часть отходят мозговые тяжи. Тимусзависимая паракортикальная зона заштрихована. Б. Распределение Т- и B-лимфоцитов. Тимусзависимая зона - светлая. Тимуснезависимая зона заштрихована. Т-лимфоциты поступают в паренхиму узла из посткапиллярных венул и вступают в контакт с фолликулярными отростчатыми клетками и В-лимфоцитами.

Лимфоидные фолликулы проходят 3 стадии развития. Первичный фолликул - мелкий фолликул, состоящий из неиммунных B-лим- фоцитов. После того как B-лимфоциты вступают в иммуногенез, в лимфоидном фолликуле появляется герминативный (зародышевый) центр, содержащий интенсивно пролиферирующие B-лимфоциты (это происходит примерно через 1 нед после активной иммунизации). По завершении процесса иммуногенеза лимфоидный фолликул существенно уменьшается в размере, это вторичный фолликул.

•  T-клеточная зона. В паракортикальной (T-зависимой) зоне лимфатического узла расположены T-лимфоциты и интердигитирующие ДК (они отличаются от ФДК) костномозгового происхождения, которые представляют Аг для T-лимфоцитов. Через стенку посткапиллярных венул с высоким эндотелием происходит миграция лимфоцитов из крови в лимфатический узел.

•  Мозговые тяжи. Под паракортикальной зоной расположены содержащие макрофаги мозговые тяжи. При активном иммунном ответе в этих тяжах можно видеть множество зрелых B-лимфо- цитов (плазматических клеток). Тяжи впадают в синус мозгового вещества, из которого выходит эфферентный лимфатический сосуд.

Селезёнка

Селезёнка - относительно большой непарный орган с массой около 150 г. Лимфоидная ткань селезёнки - белая пульпа. Се- лезёнка - лимфоцитарная «таможня» для Аг, попавших в кровь. Лимфоциты селезёнки накапливаются вокруг артериол в виде так называемых периартериолярных муфт (рис. 2.4).

T-зависимая зона муфты непосредственно окружает артериолу. B-клеточные фолликулы расположены ближе к краю муфты. Артериолы селезёнки впадают в синусоиды (это уже красная пульпа). Синусоиды заканчиваются венулами, которые собираются в селезё- ночную вену, несущую кровь в воротную вену печени.

Печень

Печень выполняет важные иммунные функции, что вытекает из следующих фактов: - Печень - мощный орган лимфопоэза в эмбриональном периоде и, возможно, у взрослых. о Аллогенные трансплантаты печени не отторгаются или почти не отторгаются. о Толерантность к вводимым перорально Аг можно индуцировать

Рис. 2.4. Селезёнка. Тимусзависимая и тимуснезависимая зоны селезёнки. Скопление T-лимфоцитов (светлые клетки) вокруг артерий, вышедших из трабекул, образует тимусзависимую зону. Лимфатический фолликул и окружающая его лимфоидная ткань белой пульпы - тимуснезависимая зона. Здесь присутствуют В-лимфоциты (тёмные клетки), макрофаги и фолликулярные отростчатые клетки.

только при нормальном физиологическом кровоснабжении печени и не удаётся индуцировать после операции по созданию портокавальных анастомозов. о Печень синтезирует белки острой фазы (C-реактивный белок и связывающий маннозу лектин), а также белки системы комплемента. о В печени содержатся разные субпопуляции лимфоцитов, в том числе уникальные лимфоциты, сочетающие признаки T- и NK-клеток.

Клеточный состав печени

•  Гепатоциты формируют паренхиму печени и содержат очень мало молекул MHC-I; молекул MHC-II в здоровой печени нет, но они могут экспрессироваться при заболеваниях этого органа.

•  Купферовские клетки - макрофаги печени - составляют около 15% от общего числа клеток печени и 80% всех макрофагов тела. Плотность макрофагов выше в перипортальных областях.

•  Эндотелиальные клетки синусоидов печени не имеют базальной мембраны.

•  Лимфоидная система печени, кроме лимфоцитов, содержит ана-

томический субстрат циркуляции лимфы - пространства Диссе. Эти пространства с одной стороны непосредственно контактируют с кровью синусоидов печени, с другой - с гепатоцитами. Лимфоток в печени значителен (не менее 15-20% всего лимфотока организма).

•  Звёздчатые клетки (клетки Ито) расположены в пространствах Диссе. Они содержат жировые вакуоли с витамином А, характерные для гладкомышечных клеток α-актин и десмин, могут трансформироваться в миофибробласты.

Лимфоидная ткань слизистых оболочек и кожи

Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек представлена глоточным лимфоидным кольцом Пирогова, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными фолликулами аппендикса, лимфоидной тканью слизистых оболочек желудка, кишечника, бронхов и бронхиол, органов мочеполовой системы и всех остальных слизистых оболочек.

•  Пейеровы бляшки (рис. 2.5) - групповые лимфатические фолликулы, расположенные в l. propria тонкой кишки. Фолликулы (точнее T-клетки фолликулов) примыкают к кишечному эпителию под так называемыми M-клетками («М» от Membranous, эти клетки

Рис. 2.5. Пейерова бляшка в стенке кишки. А. Общий вид. Б. Сильно упрощённая схема. 1 - энтероциты (эпителий кишки); 2 - М-клетки; 3 - T-клеточная зона; 4 - В-клеточная зона; 5 - фолликул. Масштаб между структурами не выдержан.

• не имеют микроворсинок), являющимися «входными воротами» пейеровой бляшки. Основная масса лимфоцитов находится в B-клеточных фолликулах с зародышевым центром. T-клеточные зоны окружают фолликул ближе к эпителию. B-лимфоциты составляют 50-70%, T-лимфоциты - 10-30% всех клеток пейеровой бляшки. Основная функция пейеровых бляшек - поддержание иммуногенеза B-лимфоцитов и их дифференцировка в плазмоциты, продуцирующие АТ - иммуноглобулины секреторных классов A и E (IgA и IgE). Продукция IgA в слизистой оболочке кишки составляет более 70% общей ежедневной продукции иммуноглобулинов в организме: у взрослого человека около 3 г IgA каждый день. Более 90% всего синтезируемого организмом IgE экскретируется через слизистую оболочку в просвет кишки. Внутриэпителиальные лимфоциты. Помимо организованной лимфоидной ткани в слизистых оболочках есть и одиночные внутриэпителиальные T-лимфоциты, диссеминированные среди эпителиальных клеток. На их поверхности экспрессирована особая молекула, обеспечивающая адгезию этих лимфоцитов к энтероцитам - HML-1. Не менее 10-50% внутриэпителиальных лимфоцитов составляют Tγδ/CD8αα+.