ЧАСТЬ I. СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ГЛАВА 1 ОСНОВНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

Иммунология - наука об иммунитете. Официальная медицинская специальность - «аллергология и иммунология» - изучает строение и функции иммунной системы организма человека как в условиях нормы, так и при различных патологических состояниях, в том числе и при сбоях в самой иммунной системе. В более широком смысле иммунология изучает защиту организма от генетически чужеродных факторов, реализуемую при помощи иммунной системы.

Защитные системы организма

Существует несколько биологических механизмов (способов) защиты многоклеточных организмов от патогенов внешней среды (рис. 1.1). К ним относятся:

•  Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

•  Микробицидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бактерицидные компоненты слюны, литические пищеварительные ферменты кишечника и т.п.).

•  Сосудистые реакции, призванные не пропустить во внутреннюю среду внешние факторы (быстрый локальный отёк в очаге повреждения).

Рис. 1.1. Защита внутренней среды многоклеточного организма от факторов внешней среды. Многоклеточному организму необходимо защищать свою внутреннюю среду от проникновения и деструктивного воздействия множества веществ и объектов из внешней среды: 1 - инфекции; 2 - нерасщеплённые пищевые вещества; 3 - ингаляторные и аппликаторные вещества; 4 - лимфоциты - специализированные клетки иммунной системы.

•  Белки острой фазы - C-реактивный белок (СРБ) и связывающий маннозу лектин (СМЛ). Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью связывать широко распространённые бактерии, вирусы и одноклеточные грибы, попавшие в кровь. На фагоцитах есть специальные рецепторы (Рц), связывающие комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, т.е. белки острой фазы являются опсонинами.

•  Доиммунный (или первичный) фагоцитоз микробных тел нейтрофилами и макрофагами. Этот способ клеточной защиты происходит от пищеварительной функции одноклеточных организмов. Одна и та же клетка - фагоцит будет пытаться поглотить с целью переваривания разные предложенные ей объекты.

•  Лимфоцитарный иммунитет.

•  Ментальная поведенческая защита (избегать контактов с зара- жёнными, мыть руки, правильно стерилизовать медицинские инструменты, одеваться по погоде и т.п.).

Из множества защитных механизмов лишь один является иммунитетом (точнее, лимфоцитарным иммунитетом). Другими словами, защиту организма реализуют 2 системы: неспецифическая (так называемая сопротивляемость организма и в том числе доиммунные механизмы защиты) и специфическая, а именно иммунная система.

Предмет иммунологии как отдельной науки включает не все перечисленные способы защиты организма от инфекций, а в первую очередь лимфоцитарный иммунитет и тесно связанные с ним филогенетически, онтогенетически и морфологически фагоцитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совместно осуществляют такую объединенную защитную реакцию, как воспаление. Каждый отдельный способ защиты от инфекций является предметом изучения других наук (психологии, психиатрии, социологии, педагогики, юриспруденции, дерматологии, гастроэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело с конкретным пациентом, врачу следует твёрдо помнить, что организм един и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходим, а подчас и единственно возможен только системный анализ.

Ключевое понятие иммунной защиты организма - иммунитет.

Понятие об иммунитете

Латинское слово immunis имеет порядка 10 значений. В медицинском смысле этот термин употребляли ещё до нашей эры в значениях: неприкосновенный, чистый, не затронутый болезнью, не-

вредимый, находящийся под хорошей защитой, устойчивый к заразной болезни. Значение глагола immunio - укреплять, защищать. Защита от инфекций - главное природное предназначение иммунитета и в нашем понимании. Иммунитет - эволюционно самое новое и наиболее тонко настраивающееся свойство из защитных реакций многоклеточных организмов. Носителем этого нового защитного свойства стали иммунокомпетентные клетки, в том числе по-разному дифференцированные клетки - лимфоциты. Поэтому собственно иммунитет - это только и исключительно те защитные процессы, которые реализуются с участием лимфоцитов. Появившись последним, иммунитет опирается и вписывается, сопрягается со всеми остальными защитными системами многоклеточных, работает не отдельно от них, а исключительно вместе с ними.

Ключевое понятие иммунитета - способность иммунной системы идентифицировать чужое и применять по отношению к «чужому» меры нейтрализации и уничтожения, а именно - конкретные иммунные реакции. Идентификация «чужого» происходит на основе огромного разнообразия образующихся в тимусе клонов T-лимфоцитов (отбор клонов) и при помощи комплекса генов гистосовместимости (MHC классов I и II). Нейтрализацию «чужого» осуществляют циркулирующие в жидкостях организма антитела - АТ (гуморальный иммунитет) и цитотоксические лимфоциты (клеточный иммунитет). Иммунитет бывает врождённым и приобретённым.

•  Врождённый иммунитет - генетически закреплённая невосприимчивость к инфекции, присущая каждому виду.

•  Приобретённый иммунитет (активный и пассивный) формируется в течение жизни индивидуума.

♦ Активно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции после перенесённого инфекционного заболевания или после вакцинации (сам организм вырабатывает соответствующие АТ).

♦ Пассивно приобретённый иммунитет - состояние невосприимчивости к инфекции в результате поступления в организм уже готовых АТ (сам организм не вырабатывает эти АТ).

•  Признаки специфического иммунного ответа: умение различать «своё» и «чужое», специфичность, иммунологическая память.

♦ Различение «своего» и «чужого» выражается в распознавании компонентов собственных тканей организма и чужеродных продуктов. Специфическая невосприимчивость к своим тканям обозначается как иммунологическая толерантность. Если же

организм воспринимает собственные компоненты как чужеродные, развивается аутоиммунный ответ.

♦ Специфичность проявляется в том, что инфекция, вызванная каким-либо возбудителем, приводит к развитию защиты только против этого возбудителя или близкородственного агента.

♦ Память возникает после реализации иммунного ответа на конкретный возбудитель и сохраняется, как правило, в течение всей последующей жизни в качестве защиты от повторной инфекции, вызываемой этим же возбудителем. Такой механизм обеспечивается способностью иммунной системы к запоминанию антигенных детерминант патогенного возбудителя. Механизм иммунологической памяти обусловливает ускоренный и сильный ответ (вторичный иммунный ответ) при повторной инфекции. Он является основой развития иммунизации, т.е. естественной или искусственно созданной иммунологической защиты против такой инфекции.

Таким образом, термином «иммунитет» обозначают:

•  состояние невосприимчивости организма к воздействию носителя чужеродной генетической или антигенной информации (бактерии, вирусы, риккетсии, паразиты, грибы, клетки чужеродного трансплантата, опухолей и др.);

•  реакции иммунобиологической защиты организма против чужеродных антигенов (Аг);

•  физиологическую форму иммуногенной реактивности организма, наблюдающейся при контакте клеток иммунной системы с генетически или антигенно чужеродной структурой. Такая структура блокируется и разрушается.

Содержание понятия «иммунитет»

Иммунитет - особое биологическое свойство многоклеточных организмов, в норме предназначенное для защиты от генетически чужеродных факторов, включая инфекционные агенты и иные внешние патогены, способных при попадании во внутреннюю среду вступать в прочные связи с клетками и/или межклеточным веществом. Носителями этого свойства служат специализированные клетки - лимфоциты. Уникальным и отличительным свойством лимфоцитов как множества клеток является способность распознавать множество (≈10¹⁸) разнообразных молекулярных объектов -Аг. После распознавания лимфоцит инициирует и мобилизует как собственные, так и общевоспалительные механизмы деструкции

патогена и повреждённых патогеном тканей, после чего наступает их элиминация из организма. Таким образом, кратко:

иммунитет = распознавание + деструкция патогена и повреждённых им тканей.

Совокупность этих событий известна как иммунный ответ. Иммунный ответ

Процесс иммунного ответа можно определить и представить следующей схемой (рис. 1.2). Содержание отдельных этапов иммунного ответа намечено ниже.

Рис. 1.2. Схема основных этапов иммунного ответа. В послесловии приведена расширенная схема (рис. 16.1), что отражает прогрессивное развитие наших знаний в области иммунологии.

•  Доиммунное воспаление: выделяются цитокины и хемокины, активирующие поглощающие Аг клетки, в частности дендритные (ДК), и эндотелиальные.

•  Распознавание Аг происходит в периферических лимфоидных органах (начало иммунного ответа - пролиферация и дифференцировка эффекторных и регуляторных лимфоцитов).

•  Деструкция Аг и тканей, повреждённых патогеном (иммунное воспаление, при котором одни лимфоциты (регуляторные) «нанимают» для деструкции другие лимфоциты (эффекторные) и/или лейкоциты общевоспалительного назначения - нейтрофилы, моноциты, базофилы, тучные клетки, эозинофилы или гуморальные литические системы типа комплемента).

•  Выведение продуктов распада общеорганизменными системами выделения.

Иммунокомпетентные клетки

Сложившиеся к последней четверти XX века представления об исполнителях иммунных защитных реакций (их можно назвать классическими представлениями) были сформулированы следующим образом.

Иммунокомпетентные клетки. К иммунокомпетентным клеткам, непосредственно обеспечивающим выполнение функций им-

мунной системы, относятся антигенпредставляющие клетки (АПК), T- и B-лимфоциты и NK-клетки. Цитокины. Многие иммунокомпетентные клетки, а также разные типы клеток, не включённых в состав иммунной системы, принимают участие в синтезе и секреции во внутреннюю среду организма многочисленных биологически активных веществ (в общем виде их именуют цитокинами), регулирующих разные стороны многообразных взаимоотношений, складывающихся между разными иммунокомпетентными клетками и другими клетками, прямо или опосредованно принимающими участие в защите организма. В настоящее время эти классические представления, не подвергаясь ревизии in toto, существенно расширяются и углубляются, особенно в связи с лавинообразным нарастанием суммы фактов, характеризующих молекулярные механизмы функционирования и идентификации типов и подтипов, популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток. Ниже в самом общем виде суммированы классические представления об иммунокомпетентных клетках, что поможет читателю в усвоении изложенного в книге материала.

•  Антигенпредставляющие клетки. К АПК относятся макрофаги, отростчатые (дендритные) клетки лимфатических узлов, селезён- ки и других тканей, включая клетки Лангерганса эпидермиса, М-клетки лимфатических фолликулов пищеварительного тракта и других слизистых оболочек, дендритные эпителиальные клетки вилочковой железы. Эти клетки захватывают, обрабатывают (процессируют) и представляют Аг на своей поверхности Т-лимфоцитам-хелперам (рис. 1.3).

•  T-лимфоциты ответственны за так называемый клеточный иммунный ответ, а также помогают реагировать на Аг B-лимфоцитам при гуморальном иммунном ответе. Каждый Т-лимфоцит содержит Ig-подобный интегральный мембранный гликопротеин (см. рис. 5.1В и рис. 6.1) - Рц T-лимфоцитов (TCR - Т Cell Receptor) строго одной специфичности, т.е. взаимодействующий только с одним Аг. T-клетки по экспрессии маркерных Аг CD подразделяют на CD4+ и CD8+.

♦ CD4⁺-лимфоциты. T-клетки, содержащие мембранные маркеры CD4, подразделяют на регуляторные (T-хелперы, или Th2-хел- перы) и эффекторные Th1-хелперы, или T_r3T). - T-хелперы при взаимодействии с АПК специфически распознают Аг; Th2 при взаимодействии с B-клетками индуцируют

Рис. 1.3. Взаимодействие клеток в ходе гуморального иммунного ответа. Рецептор T-хелпера (TCR) распознаёт Аг-детерминанту (эпитоп), экспрессированную на поверхности АПК вместе с молекулой класса II MHC. Во взаимодействии участвует маркёрный Аг T-хелпера - CD4. В результате подобного взаимодействия АПК секретирует интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулирующий в T-хелпере синтез и секрецию ИЛ-2, а также синтез и встраивание в плазматическую мембрану того же T-хелпера рецепторов для ИЛ-2 (ИЛ-2 также стимулирует пролиферацию T-хелперов). Отбор B-лимфоцитов проводится при взаимодействии Аг с Fab-фрагментами АТ (Ig) на поверхности этих клеток (правая часть рисунка). Эпитоп этого Аг в комплексе с молекулой MHC класса II распознаёт рецептор T-хелпера, после чего T-лимфоцит секретирует цитокины, стимулирующие пролиферацию B-лимфоцитов и их дифференцировку в плазматические клетки, синтезирующие АТ к данному Аг.

гуморальный иммунный ответ (см. рис. 1.3), а Th1 - при взаимодействии с цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) - клеточный иммунный ответ.

- T_ГЗТ (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) опосредуют реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). ♦ CD8⁺-лимфоциты. Субпопуляции T-клеток, экспрессирующие

мембранные молекулы CD8, также подразделяют на регулятор-

ные (супрессоры) и эффекторные (ЦТЛ).

о T-супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность CD4⁺-клеток.

о Цитотоксические T-лимфоциты (ЦТЛ) или T-киллеры лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные Аг или видоиз- менённые собственные Аг - аутоантигены (например, клетки опухолей, трансплантатов, инфицированные вирусами; клетки, несущие поверхностные вирусные Аг). Цитотоксический эффект T-киллеров реализуется через образование в клетках-мишенях пор (под действием особых белков - перфоринов) и секреции в поры специализированных сериновых протеаз - гранзимов. Нарушение осмотического баланса с внеклеточной средой приводит к гибели клетки (рис. 1.4). Под влиянием гранзимов индуцируются процессы запрограммированной гибели клетки - апоптоза. ♦ Т-клетки памяти - долгоживущие рециркулирующие малые

лимфоциты, формируются при первичном иммунном ответе,

Рис. 1.4. Уничтожение клетки-мишени цитотоксическим T-лимфоцитом (ЦТЛ). При сближении T-лимфоцита с клеткой-мишенью после специфического взаимодействия мембранных молекул клеток-партнёров T-лимфоцит убивает клетку-мишень.

«запоминают» особенности детерминант Аг и при повторной стимуляции лимфоцитов этого организма теми же самыми Аг развивают быстрый и повышенный ответ, направленный против индуцирующих их образование Аг. Т-клетки памяти отличаются от неиммунных Т-лимфоцитов большей частотой, большей экспрессией мембранных молекул, меньшей потребностью в медиаторах доиммунного воспаления и корецепторных сигналах для развития эффекторной фазы иммунного ответа.

•  B-лимфоциты ответственны за так называемый гуморальный иммунный ответ. В мембране B-лимфоцитов присутствует рецептор Аг - мономер IgM. Продолжительность жизни большинства B-лимфоцитов (если они не активируются Аг!) не превышает десяти дней. Различают подгруппы B-клеток: антигенпредставляющие, эффекторные и клетки памяти.

♦ Эффекторные B-лимфоциты. Активированные B-лимфоциты размножаются и дифференцируются в плазматические клетки (см. рис. 5.9), вырабатывающие АТ - Ig всех известных классов.

♦ B-лимфоциты иммунологической памяти - долгоживущие рециркулирующие малые лимфоциты. Они не превращаются в плазматические клетки, но сохраняют иммунную «память» об Аг. Клетки памяти активируются при повторной их стимуляции тем же самым Аг. В этом случае B-лимфоциты памяти (при обязательном участии T-хелперов и ряда других факторов) обеспечивают быстрый синтез большого количества специфических АТ, взаимодействующих с чужеродным Аг, и развитие эффективного иммунного ответа.

•  NK-клетки (от англ. Natural Killer, естественные киллеры) - лимфоциты, лишённые характерных для T- и B-клеток поверхностных маркёрных CD-детерминант, а также антигенраспознающих Рц - TCR и BCR. Эти клетки играют важную роль в механизмах доиммунной резистентности организма (см. главу 3), уничтожают трансформированные, инфицированные вирусами и чужеродные клетки.

Задачи иммунологии

Существует ряд причин, в силу которых значение иммунологии всегда было велико, но стало особенно серьёзным в последнее время. Эти причины, по крайней мере, следующие.

•  Возникновение и эпидемическое распространение новых заразных

болезней. Ретровирусные инфекции, к которым относят ВИЧ, прионные инфекции (например, губчатая энцефалопатия), птичий грипп - примеры таких болезней. Эти болезни квалифицируют как не контролируемые медициной (т.е. неизлечимые), дебилитирующие (прогредиентно ослабляющие жизнеспособность) и смертельные. Понимание механизмов патогенеза этих болезней и возможностей их диагностики является непосредственным предметом иммунологии.

•  Заметное возрастание заболеваемости инфекционными болезнями, в том числе в развитых странах. К началу XXI века в мировом масштабе среди причин смертности от инфекций на первом месте был туберкулёз, на втором - лёгочные инфекции, на третьем - СПИД, на четвёртом - малярия и т.д. Почему? Не исключено, что массовое применение антибактериальных и иных противоинфекционных лекарств за последние десятилетия способствовало «уходу» организмов с ослабленной иммунной системой из-под давления отбора, и следовательно, накоплению в популяции большей доли иммунодефицитных генотипов. Более того, микроорганизмы эволюционируют много быстрее, чем люди синтезируют противоинфекционные препараты: поэтому микробы в целом выигрывают это соревнование.

•  Значительное возрастание заболеваемости аллергическими болезнями. В развитых странах, как и в больших городах России, до 20% населения (а местами и больше) страдают от аллергий. Аллергология - не синоним иммунологии, но родственная ей специальность; более того, понимание аллергологии немыслимо без опоры на знания, добытые фундаментальной иммунологией.

•  Упрощённое отношение к вакцинации, практически не изменившееся с XVII в., когда во всей Европе, включая Россию, начала распространяться практика противооспенной вакцинации. С тех пор принято думать, что от вакцинации одна только польза. Но это, к сожалению, не во всех случаях так, особенно в наше время, когда появились новые инфекции.

•  Неоправданно легкомысленное обращение с иммуностимуляторами и иммуномодуляторами. Современная иммунология не даёт оснований думать, что «чем больше иммунитета, тем лучше».

•  Нет медицинских специальностей, в которых бы не нашлось места иммунологическим идеям в понимании патогенеза конкретных нозологий или/и хотя бы иммунологическим методам в диагностике. Такое положение вполне объяснимо природной сутью иммунитета

и базисными функциями иммунной системы в организме: она одна из интегрирующих систем общеорганизменного значения (наряду с нервной, кровеносной и эндокринной системами) со своими особыми физиологическими задачами и способами их решения.