ГЛАВА 13 АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ

Аллергические реакции (как безвредные, так и опасные) - реакции гиперчувствительности иммунной системы, не имеющие защитного значения для организма и развивающиеся в ответ на внешние воздействия. Аг, вызывающие развитие аллергических реакций - аллергены. Острое и сильно выраженное проявление гиперчувствительности - анафилаксия. Аллергические реакции лежат в основе патогенеза аллергических болезней.

Аллергены

Хотя в некоторых контекстах термины «аллерген» и «Аг» употребляют как синонимы, следует иметь в виду, что не всякий Аг может вызвать аллергическую реакцию. Аллергены отличаются некоторыми физическими и химическими свойствами, а также особенностями поступления в организм. Ниже названы некоторые свойства аллергенов:

•  Относительно невысокая молекулярная масса.

•  Способность сорбироваться или агрегироваться в мелкие частицы и в таком виде проникать (диффундировать) в слизистые секреты и покровные ткани, без видимого травмирования покровных тканей.

•  Высокая растворимость и способность легко элюировать в жидкие среды организма.

•  Химическая стабильность in vivo (аллергены не метаболизируются, по крайней мере быстро).

•  Среди белков аллергенами чаще всего становятся ферменты протеазы. Небелковые аллергены отличает способность вступать в химические соединения с собственными белками организма.

•  Аллергены проявляют своё действие в крайне малых дозах. Например, патогенно значимая суммарная доза аллергенов амброзии может составлять всего 1 мкг за год.

• Классификация. Аллергены классифицируют по разным принципам. В практической работе удобно группировать их либо по

происхождению (аллергены пыльцы растений, яды насекомых, эпидермис или выделения животных, пищевые продукты, ЛС и т.п.), либо по «входным воротам» поступления в организм (ингаляционные, или аэроаллергены; контактные, пероральные), либо по встречаемости в тех или иных условиях (бытовые, профессиональные) и т.п. Ниже перечислены относящиеся к разным химическим группам вещества, на которые у людей чаще, чем на другие, развиваются аллергические реакции.

♦ Белки: - пищевые компоненты (яйца, молоко, орехи, ракообразные, моллюски, бобовые); - яды пчёл, ос; - компоненты вакцин (кори, гриппа, столбнячного анатоксина); - гормоны (инсулин, АКТГ, ТТГ); - сыворотки и препараты крови; - ферментные препараты (стрептокиназа); - латекс (хирургические перчатки, эндотрахеальные трубки, презервативы и др.); - белковые компоненты клещей домашней пыли, пыльцы трав и деревьев, выделений животных.

♦ Гаптены: - антибиотики (пенициллины, цефалоспорины); - миорелаксанты; - витамины (тиамин и др.); - цитостатики (цисплатин, циклофосфамид, цитарабин); - опиаты.

♦ Полисахариды: g декстраны; g декстран-железо.

• Номенклатура аллергенов. Подкомитет по номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ [IUIS - International Union of Immunological Societies (Allergen Nomenclature Sub-Committee)] постоянно пополняет официальный список аллергенов и изоаллергенов (http://www.allergen.org). Ниже (табл. 13.1) приведено начало таблицы аллергенов и изоаллергенов (полностью таблица воспроизведена на CD-диске, приложенном к учебнику). Первые три буквы в имени аллергена обозначают род, следующая за ними буква - вид, арабские цифры указывают порядок открытия, последующие цифры - код изоаллергена. Так, Amb a 8.0101 кодирует изоаллерген 0101 восьмого из очищенных аллергенов, полученных из Ambrosia artemisifolia.

Таблица 13.1. Номенклатура аллергенов подкомитета по номенклатуре аллергенов Международного союза иммунологических обществ (IUIS)

Продолжение табл. 13.1.

Терминология

•  Аллергия. Смысл, вкладываемый в настоящее время в термин

«аллергия», существенным образом отличается от того, который соответствовал этому термину в начале XX века. Фон Пирке (С. von Pirquet, 1906 г.) ввёл термин «аллергия» для обозначения состояния «изменённой реактивности» (к антигенной стимуляции) безотносительно к тому, проявляется ли эта «изменённая» реактивность иммунитетом или повышенной чувствительностью к Аг. Сейчас термин «аллергия» применяют в значении синонима реакций повышенной чувствительности вообще и даже в узком смысле - тех реакций, которые опосредуются IgE.

•  Гиперчувствительность. Термин «(специфическая) гиперчувствительность» применяют для обозначения нежелательных клинических реакций на Аг (аллергены). Сложилась ситуация, при которой термины «аллергия» и «гиперчувствительность» взаимозаменяемо

применяют для описания нежелательной «преувеличенной» ответной реакции «системы иммунитета» на антигенные или аллергенные продукты. В этом легко заметить явное противоречие в дефинициях терминов «иммунитет» и «система иммунитета», так как функцией последней может быть формирование «иммунитета» («невосприимчивости», «устойчивости», «защиты»), а не повышение чувствительности к Аг. «Аллергический энцефаломиелит» никак нельзя определить как «иммунный энцефаломиелит». Равным образом, состояние гиперчувствительности к аутоантигенам куда более оправданно обозначать как аутоаллергическое, а не «аутоиммунное», коль скоро в данном случае речь не идёт о формировании иммунитета к собственным Аг (например, не аутоиммунный тиреоидит, а аутоаллергический тиреоидит).

•  Аллергические болезни. Из упомянутого выше противоречия вытекает

невозможность использования вместо термина «аллергия» (в современном понимании) термина «аллергические болезни»: за термином «аллергия» остаётся обозначение биологического ответа организма с изменённой реактивностью на Аг, не реализованного («некомментированного» ответа) в то или иное клиническое состояние (в состояние иммунитета или гиперчувствительности). У конкретного индивида такой некомментированный ответ может привести либо к иммунитету, либо к гиперчувствительности (к аллергическому заболеванию). Таким образом, предлагают под аллергией (аллергическим ответом) понимать состояние, характеризующееся образованием АТ и специфически реагирующих лимфоцитов и обеспечивающее «вооруженность» организма либо для реакций иммунитета, либо для гиперчувствительности (аллергических болезней).

•  Сенсибилизация. Организм, ткани и клетки, способные реагировать реакциями гиперчувствительности, принято называть сенсибилизированными, т.е. имеющими подготовленную чувствительность к данному агенту.

•  Аллергическая реакция. Поскольку в основе аллергической реакции

лежит иммунологический механизм, то эта реакция является высокоспецифичной. Такой сенсибилизированный организм реагирует ответной реакцией исключительно лишь на те антигенные структуры (детерминанты), которые были использованы для иммунизации (сенсибилизации), или же на родственные структуры.

•  Реакции гиперчувствительности. Все реакции гиперчувствительности можно разделить на три типа в зависимости от временного интервала между моментом контакта сенсибилизированного ор-

ганизма с Аг и возникновением внешних (клинических) проявлений аллергической реакции. Это реакции немедленные, поздние (отсроченные) и замедленные.

♦ Немедленные реакции возникают через несколько минут (или ранее) после контакта с Аг. К немедленным реакциям относятся гладкомышечные и сосудистые реакции, обусловленные выбросом в ограниченный участок тканей (при местном процессе) или в кровь (при системном процессе) биологически активных медиаторов тучных клеток и базофилов при их активации и дегрануляции. Факторы, приводящие к дегрануляции тучных клеток и базофилов. Приведём примеры реакций (и соответствующих нозологий) гиперчувствительности немедленного и замедленного типов (табл. 13.2).

Таблица 13.2. Примеры IgE-опосредованных аллергических болезней

♦ Поздние реакции (отсроченные реакции) развиваются через несколько часов.

♦ Замедленные реакции - через 2-3-е суток. Замедленные реакции гиперчувствительности проявляются иммунным воспалением: ГЗТ (Th1/макрофаги); ЦТЛ (CD8+); АЗКЦТ и др. (типы II, III и IV по Джеллу и Кумбсу, см. ниже).

Столь существенные временные различия внешних проявлений реакций гиперчувствительности должны быть обусловлены различными механизмами.

- Реакции немедленного и позднего типа могут быть воспроизведены различными видами АТ, присутствующими в сыворотке крови, и, соответственно, могут быть перенесены от одного (сенсибилизированного) организма другому (несенсибилизированному) сывороткой, содержащей такие АТ. - Реакции замедленного типа связаны с присутствием сенсибилизированных клеток и потому перенос их осуществим не сывороткой крови, а только клетками.

•  Адоптивность. Пассивный перенос состояния иммунитета клетками

принято называть адоптивным (от англ. adopt - принимать, усыновлять) переносом иммунитета - адоптивная иммунизация, так как реципиент принимает клетки донора, вовлёченные в иммунный ответ в другом организме. Пассивная передача состояния гиперчувствительности посредством клеток - адоптивная сенсибилизация.

•  Атопия, или истинная аллергия. В классической аллергологии истинной аллергией (или атопией) принято называть Аг-зависимую дегрануляцию тучных клеток и базофилов и её патофизиологические последствия. При истинной аллергии (IgE-oпoсредованной) происходит перекрестная сшивка FcεRI комплексами «IgE-Аг».

•  Псевдоаллергия. Аг-независимую дегрануляцию с теми же патофизиологическими последствиями, что и при истинной аллергии (атопии), называют псевдоаллергией. При псевдоаллергиях (IgE-независимая реакция гиперчувствительности) происходит перекрестная сшивка FcεRI аутоантителами к этому Рц или перекрестная сшивка FcγRIII агрегированными IgG. Эти IgE- независимые реакции гиперчувствительности могут возникать под влиянием вещества P, продуктов деградации коллагена, хемокинов (ИЛ-8, MCP-1, MIP-1a, RANTES), цитокинов (ИЛ-3, GM-CSF), продуктов активированного комплемента - анафилатоксинов - C5a, C3a; ЛС (опиаты, ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства, цитостатики, радиоконтрастные вещества); физических факторов (физические нагрузки, переохлаждение, инсоляция).

Типы реакций гиперчувствительности

Наиболее широко используемой в настоящее время классификацией реакций гиперчувствительности является классификация

• Джелла и Кумбса, которая предусматривает четыре типа реакций гиперчувствительности. Позже был выделен пятый тип. В основе механизма типов I, II, III и V гиперчувствительности лежит взаимодействие Аг с АТ. Тип IV гиперчувствительности зависит от присутствия сенсибилизированных лимфоцитов, несущих на своей поверхности структуры, специфически распознающие Аг. Этот тип реакции относится к замедленной гиперчувствительности. Ниже приведена краткая характеристика разных типов реакций гиперчувствительности по упомянутой классификации (рис. 13.1). Тип I (анафилактический, IgE-зависимый) определяется образованием особого типа АТ, имеющих высокое сродство (аффинность) к определённым клеткам (тучным клеткам, базофилам и к некоторым другим типам клеток). Эти АТ называют гомоцитотропными (к ним относятся и реагины человека), поскольку у них выражена тропность к клеткам (тканям) того же вида животного, от которого они получены. Аг вступает во взаимосвязь с фиксированными на тучных клетках или базофилах гомоцитотропными АТ (см. рис. 8.1), что приводит к активации клеток и секреции из них разнообразных предсуществующих и вновь образуемых биологически активных веществ (медиаторов аллергии). Эти медиаторы, воздействуя на периферические ткани, вызывают повышение проницаемости сосудов, отёк ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизи из слизистых желёз, раздражение периферических

Рис. 13.1. Типы реакций гиперчувствительности. ГЦА - гомоцитотропные АТ (реагины); БАВ - биологически активные вещества; Мф - макрофаг; ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит.

чувствительных нервных Рц, что в целом приводит к клиническим проявлениям аллергии. Типичными примерами этого вида реакций является аллергическая бронхиальная астма, вызываемая экзоаллергенами, а также аллергические риниты, конъюнктивиты:, аллергическая крапивница, анафилактический шок и др.

•  Тип II (цитотоксический, или цитолитический) - АТ-зависимая цитотоксическая гиперчувствительность. При этом виде реакции АТ взаимодействуют с естественными Аг клеточных поверхностей или же с Аг, вторично сорбированными на клеточной поверхности. Повреждение и лизис клеток возникает вследствие активации образующимся комплексом «Аг-АТ» системы комплемента. Примером такого типа цитотоксической реакции являются гемотрансфузионные реакции, возникающие вследствие несовместимости групп крови. В этом случае в качестве Аг, с которыми взаимодействуют АТ, выступают естественные клеточные структуры. Аг, являющиеся мишенью для АТ, могут быть представлены внеклеточными структурами. Такая ситуация возникает при нефротоксическом нефрите, когда АТ взаимодействуют с Аг базальной мембраны почечных клубочков. В других случаях (например, при лекарственной тромбоцитопенической пурпуре) АТ взаимодействует с Аг (ЛС или с продуктом его метаболизма), включённым в состав клеточной поверхности.

♦ К этому же типу гиперчувствительности могут быть отнесены реакции, при которых в результате взаимодействия Аг с АТ опсонизируется клеточная поверхность (Fc-фрагментом АТ, ориентированным наружу) или формируется иммунное прилипание (за счёт фиксации СЗ-компонента комплемента), что подготавливает фагоцитоз.

♦ Наконец, к типу II гиперчувствительности может быть отнесена и АЗКЦ - АТ-зависимая опосредованная клетками цитотоксичность. В этом случае лизис клеток наступает в результате действия на них клеток-киллеров (К-клетки, например), вступающих в реакцию за счёт молекулы АТ, которая Аг-связывающим участком соединена с поверхностью клетки-мишени, а Fc-фрагментом - с Рц клетки-киллера. Лизис осуществляется в этом случае без участия комплемента.

•  Тип III гиперчувствительности - образование иммунных комплексов. При этом типе реакции растворимые Аг взаимодействуют с АТ (преципитирующие АТ) не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах, в результате чего образуются иммунные

комплексы, что ведёт к активации комплемента и к агрегации тромбоцитов со всеми последующими событиями, приводящими к повреждению тканей. Примером таких реакций является сывороточная болезнь и феномен Артюса.

•  Тип IV - опосредованная клетками гиперчувствительность (замедленная, туберкулиновая). В основе этого типа гиперчувствительности лежит взаимодействие T-лимфоцитов, несущих на своей поверхности специфические Рц (сенсибилизированные Т-лимфоциты), с представленным на макрофаге Аг, что стимулирует Т-клетку и вызывает высвобождение из нее цитокинов, опосредующих внешние проявления замедленной гиперчувствительности. Классическим примером таких реакций является туберкулиновая реакция, контактная аллергия. В том случае, если действие лимфоцитов направлено против вирусов, инфицирующих клетки, или против трансплантационных Аг, стимулированные лимфоциты трансформируются в бластные клетки, обладающие свойствами клеток-киллеров по отношению к клеткам-мишеням, несущим данный Аг. К этим реакциям принадлежит аллергия, формирующаяся при некоторых инфекционных заболеваниях, реакция отторжения трансплантата, некоторые виды аутоиммунных поражений. Невозможность элиминации Аг приводит к скоплению в ткани макрофагов и к образованию характерных гранулем.

•  Тип V гиперчувствительности - стимулирующий. В этих реакциях участвуют АТ, не обладающие комплемент-связывающей активностью. Если эти АТ направлены против тех или иных компонентов клеточной поверхности, участвующих в физиологической активации клетки, то можно ожидать, что АТ будут вызывать стимуляцию данного типа клеток со всеми вытекающими отсюда последствиями. Такие реакции наступают при воздействии на клетку АТ, направленных против Рц физиологических медиаторов. Примером могут быть АТ, взаимодействующие с антигенными структурами, расположенными вблизи или в самом Рц тиреотропного гормона (ТТГ). Воздействие таких АТ на тиреоидные клетки приводит к реакции, аналогичной действию самого ТТГ: к активации аденилатциклазы клеточной мембраны и затем - к стимуляции цАМФ тиреоидных клеток.

В клинических проявлениях аллергии и в механизме развития отдельных нозологических форм принимает участие, как правило, не один, а несколько типов гиперчувствительности. Например, в анафилактических реакциях (помимо основного, ведущего типа I)

может участвовать и тип II, а при лекарственной аллергии удаётся находить признаки 4 типов гиперчувствительности.

аллергический ринит

Аллергический ринит - воспаление слизистой оболочки носа, обусловленное IgE, специфичными к тем или иным ингаляционным аллергенам, и медиаторами тучных клеток. Чаще всего причинными бывают аллергены пыльцы трав и деревьев (сезонный ринит), но могут быть и аллергены домашней пыли, споры грибов и др. (риниты круглогодичного течения). Диагностика. Клинические симптомы: заложенность носа вследствие отёка слизистой, зуд, ринорея. Дифференцировать аллергический ринит от ринита инфекционной этиологии (например, риновирусного) помогают лабораторные анализы на содержание триптазы тучных клеток в носовом секрете и обнаружение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови. Лечение. В случае точного выявления причинного(ых) аллергена(ов) эффективное и долгосрочное лечение состоит в курсах иммунизации причинным аллергеном - специфическая иммунотерапия (СИТ) в периоды ремиссии. Для купирования острых симптомов патогенетически обоснованная медикаментозная терапия заключается в назначении антигистаминных препаратов, сосудосуживающих капель в нос, препаратов кромоглициевой кислоты, топических (назальных) ГКС.

бронхиальная астма

Бронхиальная астма (БА) - хроническое заболевание дыхательных путей, основным патогенетическим механизмом которого является гиперреактивность бронхов, обусловленная воспалением, а основным клиническим проявлением - приступ удушья (преимущественно экспираторного характера) вследствие бронхоспазма, гиперсекреции и отёка слизистой оболочки бронхов. Приступы удушья, а также характерные для БА кашель, чувство «заложенности» в груди, эпизоды свистящих дистанционных хрипов возникают преимущественно в ночные или утренние часы и сопровождаются частично или полностью обратимой (спонтанно или вследствие лечения) бронхиальной обструкцией.

Эпидемиология. В мире БА страдают 5% взрослого населения. У детей заболеваемость варьирует в разных странах от 0 до 30%. В России БА - самое распространённое аллергическое заболевание. Заболеваемость варьирует от 2,6 до 20,3%.

Механизм развития хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при атопической БА состоит в патологической продукции аллерген-специфических IgE (по неизвестным причинам), фиксации их в тканях слизистой оболочки дыхательных путей и индукции там иммунного воспаления с участием тучных клеток и эозинофилов, поддерживаемого так долго (или с такой периодичностью), как продолжается (или возобновляется) поступление в дыхательные пути специфического аллергена (рис.13.2).

Рис. 13.2. Иммунопатогенез атопической (аллергической) бронхиальной астмы. При аллергической астме первыми встречают аллерген (в виде аллергенной частицы или в составе иммунного комплекса с IgE) альвеолярные макрофаги и дендритные клетки; (a): макрофаги (M) активируются и продуцируют провоспалительные цитокины (в т.ч. фактор некроза опухоли - TNFa и ИЛ-1). Образование комплексов аллерген-IgE и последующее высвобождение из альвеолярных макрофагов, эозинофилов (Е) и базофилов/тучных клеток (не показаны) провдспалительныж медиаторов прямо или опосредованно (через ИЛ-1, TNFa, GM-CSF, кислородные радикалы, лейкотриены и др.) индуцирует «первую волну» (b) экспрессии хемокинов. (с) Активированные лимфоциты (L), эозинофилы и базофилы/тучные клетки, экспрессирующие рецепторы хемокинов, поступают из кровеносных сосудов и выделяют дополнительные порции провоспалительных медиаторов, что поддерживает выброс дополнительный: количеств хемокинов разного типа. (d) Альвеолярные макрофаги и дендритные клетки (DC) мигрируют в лимфатические узлы, где (e) они представляют Аг T-клеткам и индуцируют клональную экспансию Аг-специфических T-лимфоцитов. Эти клетки, на поверхности которых появляются рецепторы хемокинов (CCR3, а также, возможно, CCR4 и CCR8), (f) рециркулируют и (g) - двигаясь по градиенту хемокинов - оказываются в очаге воспаления, где снова встречаются со специфическим Аг, дифференцируются и (h) секретируют Th2-воспалительные цитокины (ИЛ-4 и ИЛ-13), что потенцирует выброс хемокинов фибробластами, гладкомышечными (ГМК) и эпителиальными клетками стенки бронха. Таким образом, последовательные циклы взаимодействий между провоспалительными цитокинами и хемоаттрактантами формируют порочный круг, что немаловажно для развития хронического течения бронхиальной астмы. По: Homey В., Zlotnik A. Chemokines in allergy. Current Opinion in Immunology 1999, 11: 626-634.

•  При попадании специфического аллергена в дыхательные пути у

больного уже через 5-10 мин (с пиком через 15-20 мин) развивается ответ ранней фазы - спазм крупных дыхательных путей, опосредованный медиаторами гранул тучных клеток (в первую очередь гистамином), выбрасываемыми немедленно после связывания аллергена с IgE на FcεPJ. Ответ ранней фазы разрешается через 1-2 ч.

•  Через 3-9 ч (с пиком в среднем на 5-м часу) может развиться ответ

поздней фазы - закупорка множества мелких дыхательных путей, обусловленная действием метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, простагландины, ФАТ) и цитокинов (интерлейкины 4, 13, 8, 1, 5, 6 и 3; TNF; GM-CSF), для синтеза и секреции которых требуется несколько часов. Липидные медиаторы ответственны за длительную обструкцию дыхательных путей с элементами как бронхоспазма, так и закупорки слизью. Цитокины ответственны за хемотаксис, экстравазацию, активацию лимфоцитов (в первую очередь Тh2), эозинофилов и нейтрофилов (табл. 13.3).

Таблица 13.3. Вклад медиаторов тучных клеток в формирование патологических симптомов приступа бронхиальной астмы

Примечания. LT - лейкотриен, ФАТ - фактор активации тромбоцитов, Пг - простагландин, Гис - гистамин

Классификация

По клинико-патогенетическим критериям принято выделять атопическую, инфекционно-аллергическую формы и так называемую аспириновую астму. Возможно сочетание нескольких патогенетических механизмов. Ниже рассмотрена классификация БА по клинической картине (формы заболевания), тяжести течения и фазам заболевания.

•  Формы заболевания

♦ Атопическая форма обусловлена сенсибилизацией к аллергенам домашней пыли (особенно пылевым клещам), библиотечной пыли, инсектным аллергенам (тараканы), также эпидермису домашних животных и птиц, плесневым грибам, пыльце растений, реже - к пищевым и лекарственным аллергенам.

♦ Инфекционно-аллергическая форма. Формирование инфекционно-аллергической формы БА обусловлено наличием сенсибилизации к инфекционным аллергенам (нейссерии, стафилококки и др.).

♦ Аспириновая форма. Происхождение аспиринового варианта БА

связывают с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты и повышением выработки лейкотриенов. В этом случае у 4,2% больных с БА формируется так называемая аспириновая триада, включающая БА, полипоз носа (околоносовых пазух), непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств.

•  Тяжесть заболевания. Различают три степени тяжести течения БА.

♦ Лёгкое течение: симптомы от 1 раза в неделю до 1 раза в день, приступы могут нарушать сон, ночные симптомы чаще 2-х раз в месяц. Пиковая скорость выдоха или объём форсированного выдоха в течение первой секунды - 80% должных величин или более, суточные колебания 20-30%.

♦ Средняя тяжесть: ежедневные симптомы, нарушающие активность и сон, ночные приступы чаще 1 раза в неделю, потребность в ежедневном применении β₂-адреноагонистов короткого действия, физическая активность и другие неспецифические факторы могут провоцировать приступы БА. Пиковая скорость выдоха или объем форсированного выдоха в течение первой секунды - 60-80% должных величин, суточные колебания более 30%.

♦ Тяжёлое течение (постоянные симптомы: приступы удушья, не всегда полностью купирующиеся, частые ночные приступы). Физическая нагрузка, эмоциональное напряжение, изменение температуры окружающей среды, химические агенты и другие раздражающие факторы провоцируют приступы удушья. Пиковая скорость выдоха или объём форсированного выдоха в течение первой секунды менее 60% должных величин, разброс показателей более 20-30%.

♦ Астматический статус (status asthmaticus) - тяжёлое и опасное для жизни состояние - затянувшийся приступ экспираторного

удушья, не купирующийся обычными противоастматическими ЛС в течение нескольких часов.

•  Фазы течения бронхиальной астмы. Выделены следующие фазы течения БА: обострение, стихающее обострение и ремиссия.

Диагноз

Диагностика БА предполагает диагностику БА как нозологической единицы, специфическую диагностику с целью выявления этиологии и по возможности определения патогенетических механизмов.

•  Анамнез

♦ жалобы: - приступы удушья (как правило, с затруднением выдоха) - кратковременные, быстро купирующиеся или затяжные, плохо поддающиеся лечению; - приступам удушья могут предшествовать предвестники: зуд в носоглотке, першение в горле, чиханье, заложенность носа или ринорея, зуд кожи и др.; - кашель продуктивный или малопродуктивный; приступообразный кашель расценивается как эквивалент приступа удушья (кашлевой вариант астмы) при наличии данных обследования, подтверждающих этот диагноз; - шумное, свистящее дыхание; - одышка; - сердцебиение; - снижение работоспособности.

♦ Аллергологический анамнез. - История появления первых симптомов заболевания (в каком возрасте, в какое время года; условия, в которых находился пациент в тот момент). - Сезонность заболевания. - Кратность и тяжесть симптомов заболевания. - Время суток, когда беспокоят симптомы заболевания. - Факторы, провоцирующие развитие симптомов: - контакт с аллергенами; - приём ЛС (антибактериальных, нестероидных противовоспалительных средств, β-адреноблокаторов и др.); - употребление некоторых пищевых продуктов; - воздействие неспецифических раздражителей - резких запахов, парфюмерии, лаков, краски, холодного воздуха, химических веществ, а также физической и психоэмоциональной нагрузки, ОРВИ и других воспалительных заболеваний респираторного тракта (бронхита, пневмонии и др.). - Наличие профессиональной вредности. - Жилищно-бытовые условия (наличие домашних животных, птиц и др.). - Наличие аллергических заболеваний у пациента и его родственников. - Анализ истории болезни пациента за предыдущий период. Обращаемость за медицинской помощью, госпитализации, перенесённые заболевания (пневмония, бронхит, полипоз носа и гайморовых пазух и др.).

•  Физикальное обследование. Выраженность изменений, выявляемых при физикальном обследовании, зависит от степени тяжести БА и фазы заболевания.

♦ В период ремиссии и при отсутствии осложнений БА никаких отклонений от нормы не отмечается.

♦ При нескомпенсированном течении заболевания могут отмечаться следующие изменения состояния: - учащение частоты дыхания и частоты сердечных сокращений; - повышение артериального давления; - участие в акте дыхания вспомогательных мышц грудной клетки; - уменьшение подвижности нижнего края лёгких; - при перкуссии может отмечаться коробочный перкуторный звук; - при аускультации - жёсткое дыхание, разнотональные сухие свистящие хрипы, преимущественно на выдохе. Могут выслушиваться разнокалиберные влажные хрипы; - бронхиальный секрет носит слизистый или слизисто-гнойный характер, может быть обильным водянистым или вязким, вплоть до образования слепков.

♦ При астматическом статусе: - положение пациента - ортопноэ; - кашель с отделением скудного вязкого секрета; - потливость; - цианоз; - при аускультации - резкое ослабление дыхания преимущественно в нижних отделах лёгких, хрипы; в более тяжёлых случаях - полное отсутствие бронхиальной проводимости и хрипов («немое лёгкое»); - может регистрироваться резкое повышение артериального давления, частоты сердечных сокращений и парадоксальный пульс.

•  Лабораторные и инструментальные исследования

♦ Клинический анализ крови (возможно наличие эозинофилии в период обострения).

♦ Общий анализ мокроты (возможно наличие эозинофилии, спиралей Куршманна, кристаллов Шарко-Лейдена).

♦ Бактериологическое исследование мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам.

♦ Дополнительные лабораторные исследования: - определение белковых фракций в сыворотке крови; - определение уровня IgA, IgM, IgG в сыворотке крови; - анализ крови: кортизол, АКТГ - для больных, получающих ГКС системного действия.

♦ Обязательное аллергологическое обследование: кожные тесты с атопическими и инфекционными аллергенами.

♦ Дополнительное аллергологическое обследование: - провокационные ингаляционные тесты с аллергенами; - тесты на наличие

лекарственной непереносимости: тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов, провокационный подъязычный тест; - определение уровня общего IgE в сыворотке крови (ИФА); - определение уровня специфических IgE в сыворотке крови (радиоаллергосорбентный тест); - аллергологические провокационные тесты проводятся только аллергологом в условиях специализированного стационара или кабинета!

♦ Обязательные инструментальные исследования: - рентгенография органов грудной клетки; - рентгенография придаточных пазух носа; - ЭКГ; - Функция внешнего дыхания.

♦ Дополнительные инструментальные исследования

- Диагностическая бронхоскопия.

- Бронхомоторные тесты: - Тест с бронхолитиками (β₂-адреноагонистами - сальбутамолом, фенотеролом; холинолитиками - ипратропия бромидом) на обратимость бронхиальной обструкции. Сравнительная оценка форсированной жизненной ёмкости лёгких и пиковой скорости выдоха проводится до и через 5-20 мин после воздействия. Прирост этих показателей более чем на 29% свидетельствует о наличии положительного теста и обратимости бронхиальной обструкции; - Тест с бронхоконстрикторами (метахолином, гистамином). Регистрируется скорость нарастания бронхиальной обструкции, отражающая степень реактивности бронхов - Тест с дозированной физической нагрузкой. Проводится оценка состояния пациента (наличие бронхоспазма) через 2-3 мин после прекращения нагрузки.

•  Дифференциальная диагностика

♦ Дифференциальную диагностику БА (вне зависимости от её фор-

мы) проводят со следующими заболеваниями: - хроническая обструктивная болезнь легких; - сердечная недостаточность; - респираторные вирусные инфекции; - бронхиолит; - аллергический бронхолёгочный аспергиллёз и другие лёгочные эозинофилии; - опухоли; - инородное тело; - рекуррентные эмболии мелких сосудов лёгких; - гипервентиляционный синдром; - экзогенный аллергический альвеолит.

♦ Дифференциальный диагноз различных форм БА

•  Атопическая БА. - Дебют заболевания, как правило, до 20-30 лет.

- Связь симптомов заболевания с воздействием атопических аллергенов (домашней пыли, пыльцы и т.д.). Чёткий эффект элиминации - уменьшение выраженности симптомов при уменьшении

аллергенной нагрузки. - Положительные кожные и ингаляционные тесты с атопическими аллергенами. - Повышение уровня общего и специфических IgE. - Эозинофилия в периферической крови и мокроте. - Сопутствующие аллергические заболевания (аллергический ринит, конъюнктивит, атопический дерматит). - Аллергические заболевания в семейном анамнезе.

•  Инфекционно-аллергическая БА. - Дебют заболевания в 30-40 лет. - Положительные кожные тесты с инфекционными аллергенами. - Положительные ингаляционные тесты с инфекционными аллергенами в 48% случаев. - Положительные результаты лабораторных исследований на наличие гиперчувствительности к инфекционным аллергенам. - Отягощённость аллергологического семейного анамнеза реже, чем при атопической БА. - Течение средней степени тяжести или тяжёлое. - Формирование эмфиземы и пневмосклероза чаще, чем при атонической БА. - Наличие эффекта элиминации не характерно. - Патология придаточных пазух носа: чаще, чем при атопической БА.

•  Аспириновая БА. - Дебют заболевания после 30-40 лет. -Наличие

«аспириновой триады»: БА, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств, рецидивирующий полипоз носа (гайморовых пазух). В 6,5% случаев полипоз отсутствует, но при этой форме БА он встречается чаще, чем при других формах заболевания. - Развитие приступов удушья на фоне приёма ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств. - Может выявляться сенсибилизация к атопическим и инфекционным аллергенам. - Течение, как правило, средней тяжести или тяжёлое.

Лечение

•  Программа лечения складывается из 4 основных направлений:

♦ элиминационные мероприятия - устранение или снижение воздействия аллергена, если его удалось выявить;

♦ медикаментозное лечение, направленное на улучшение функции внешнего дыхания (купирование острых приступов бронхоспазма и их профилактика), снижение неспецифической реактивности бронхов за счёт направленной интенсивной противовоспалительной терапии в отношении дыхательных путей;

♦ аллерген-специфическая иммунотерапия в периоды ремиссии;

♦ активная просветительская работа врачей с пациентом с целью выработки у него понимания необходимости строгого самокон-

троля за своим поведением (избегание контактов с аллергеном, а также с неспецифическими факторами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, острые запахи, запылённость и т.д.). Поскольку заболевание БА чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного в сознании и на бумаге должен быть разработанный врачом план экстренных мер по спасению жизни (кризис-план), которые можно попытаться реализовать вне стационара (там, где случится приступ).

•  Цели лечения: - купирование обострения; - подбор адекватной базисной терапии, применение которой приведёт к минимизации или полному исчезновению симптомов заболевания; - информирование и обучение пациентов, «самоконтроль» на основании пикфлоуметрии.

•  Показания к госпитализации: - обострение БА; - проведение аллерген-специфической иммунотерапии (при невозможности исключения контакта с причинно-значимым аллергеном на период проведения иммунотерапии).

•  Немедикаментозное лечение

♦ Исключить контакт с причинным аллергеном.

♦ Пациентам с «аспириновой» формой БА запрещается приём ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств.

♦ Запретить приём β-адреноблокаторов (вне зависимости от формы БА).

♦ Исключить (или максимально ограничить) влияние неспецифических раздражителей: курения, профессиональной вредности, поллютантов, резких запахов и др. При необходимости - лимитировать физическую и психоэмоциональную нагрузку.

♦ ЛФК. Физическая нагрузка должна быть адекватной и подобрана индивидуально для каждого пациента.

♦ Физиотерапевтические методы лечения.

♦ Массаж (после купирования обострения БА).

♦ Климатотерапия (санаторно-курортное лечение). Наилучшими климатическими условиями считается среднегорье (900-1000 м над уровнем моря) с мягким тёплым сухим климатом без резких смен погоды. Также показаны приморские курорты с низким уровнем влажности.

•  Медикаментозное лечение БА включает терапию, направленную на купирование обострения заболевания, а также базисную (повседневную) терапию. При атопической форме БА применяется

также патогенетическое лечение - аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ).

♦ Купирование приступов

- β₂-Агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол).

- β₂-Агонисты длительного действия с быстрым началом действия (формотерол).

- Комбинированные ЛС, включающие холинолитики и β₂-агонисты (ипратропия бромид и фенотерол).

- Метилксантины короткого действия (аминофиллин).

- Системные ГКС (преднизолон, дексаметазон).

♦ Купирование обострения

- Терапевтическая нагрузка зависит от объективных данных обследования пациента.

- Предпочтительнее использовать инфузионные формы ЛС. Основные преимущества: достижение быстрого эффекта, возможность корректировки дозы в соответствии с объективным состоянием пациента, исключение непосредственного негативного воздействия на ЖКТ.

- Доза и длительность инфузионного введения ЛС зависят от скорости объективной стабилизации состояния пациента. Отмена системных ЛС - постепенная, ежедневное снижение дозы на 25-30% предыдущей. Уменьшая дозировку и кратность инфузионных форм, их необходимо постепенно замещать ингаляционными (при отсутствии выраженной бронхиальной обструкции) и таблетированными ЛС.

- При тяжёлых состояниях (астматический статус) показана оксигенация. Необходимо также осуществлять ЭКГ-мониторинг, учитывая возможные осложнения со стороны ССС. При угрозе острой дыхательной недостаточности - интубация.

- Для купирования обострения БА применяются следующие

ЛС.

- ГКС - препараты системные (в инфузионной форме):

преднизолон, дексаметазон. - Ингаляционные формы β₂-агонистов короткого действия

(фенотерол, сальбутамол). Не допускать передозировки

β₂-агонистов длительного действия (салметерол, формо-

терол).

- Ингаляционные формы холинолитиков (ипратропия бромид, тиотропия бромид). - Таблетированные формы метилксантинов короткого и

длительного действия (аминофиллин, теофиллин). Не допускать передозировки метилксантинов!

- Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей (перорально или ингаляционно - ацетилцистеин, бромгексин, амброксол).

- Применение антигистаминных ЛС (Н₁-блокаторов) в острый период нежелательно, так как они затрудняют дренаж бронхиального секрета.

- При наличии осложнений (пневмонии, бронхита, гайморита и др.) показано применение антибактериальных ЛС в сочетании с противогрибковой терапией. - Для облегчения ингаляций бронхолитических, отхаркивающих

и противовоспалительных ЛС предпочтительнее использовать

небулайзер.

• о В период лечения осуществляется наблюдение за газами крови, кислотно-щелочным равновесием, показателями функции внешнего дыхания и ЭКГ-мониторинг. Базисная терапия. Выбор ЛС базисной терапии осуществляют с учётом тяжести течения БА, переносимости противоаллергических средств и условий жизни пациента. ЛС, применяющиеся для базисной терапии БА различной степени тяжести, указаны ниже.

♦ Лёгкое течение заболевания. При интермиттирующем течении

базисная терапия не требуется. При персистирующем течении необходимо следующее: - ингаляционные ЛС кромоглициевой кислоты или недокромила; - комбинированные ЛС: β₂-агонистъi короткого действия + кромоглициевая кислота; - антигистаминные ЛС со стабилизирующим воздействием на мембраны тучных клеток; - теофиллины пролонгированного действия; - курсы антагонистов лейкотриеновых рецепторов; - небольшие дозы топических ГКС - при нестабильном течении и высокой аллергенной нагрузке.

♦ БА средней тяжести: g ингаляционные препаратах ГКС 200-

1000 мг (в перерасчёте на будесонида дипропионат) в зависимости от интенсивности клинических проявлений; - β₂-агонисты пролонгированного действия; возможно применение комбинированных ЛС: ГКС и β₂-агонисты длительного действия; - антигистаминные ЛС, обладающие стабилизирующим действием на мембраны тучных клеток, или антагонисты лейкотриеновых рецепторов; - холинолитики (ипратропия бромид, тиотропия бромид) при противопоказаниях к применению β-адреномиме-

тиков и метилксантинов или при их непереносимости.

♦ Тяжёлое течение: - ингаляционные ГКС-препараты: свыше

• 1000 мкг будесонида дипропионата или эквивалент; - β₂-агонисты длительного действия (ингаляционные или пероральные); - метилксантины длительного действия; - комбинированные ингаляционные ГКС + β₂-агонисты длительного действия; - антилейкотриеновые ЛС; - системные формы ГКС - при недостаточной эффективности вышеуказанной терапии. Перечень ЛС, применяемых при базисной терапии

♦ Глюкокортикоиды

♦ Системные формы применяются только при тяжёлом течении БА в случае недостаточной эффективности терапии, включающей ингаляционные формы ГКС. Расчёт дозы проводится по принципу наименьшей дозы, контролирующей симптомы БА. - Преднизолон (таблетки по 0,005 г, суточная доза 0,02- 0,04 г). - Метилпреднизолон (таблетки по 0,004 г, суточная доза 0,012-0,08 г). - Дексаметазон (таблетки по 0,0005 г, суточная доза 0,002-0,006 г) для купирования острого состояния). - Триамцинолон (таблетки по 0,004 г, суточная доза 0,008-0,016 г). - Бетаметазон (раствор для инъекций в ампулах по 1 мл: бетаметазона динатрия фосфат 0,002 г + бетаметазона дипропионат 0,005 г; 1 инъекция в 2-4 нед в/м).

♦ Ингаляционные формы ГКС при лёгком течении БА применяются в небольших дозах в случаях нестабильного течения заболевания и при высокой аллергенной нагрузке. - Беклометазон ί Течение средней тяжести: 600-1200 мкг/сут (на 4 приёма) ί Тяжёлое течение: 800-2000 мкг/сут (на 2- 4 приёма).- Будесонид ί Течение средней тяжести: 600- 1200 мкг/сут (на 2 приёма) ί Тяжёлое течение: 800-1600 мкг/ сут (на 2-4 приёма). - Флутиказон ί Течение средней тяжести: 500-1000 мкг/сут (на 2 приёма) ί Тяжёлое течение: 500- 1000 мкг/сут (на 2 приёма).

♦ Метилксантины:- короткого действия: аминофиллин (таблетки по 0,15 г); - длительного действия: теофиллин (таблетки продолжительного высвобождения).

♦ β₂-Агонисты короткого действия: - сальбутамол (дозированный аэрозоль, ингаляционная доза 100 мкг) по 2 дозы не более 6 раз в сутки; - фенотерол (дозированный аэрозоль, ингаляционная доза 100-200 мкг) по 2 дозы не более 6 раз в сутки.

♦ β₂-Агонисты длительного действия: - салметерол (дозирован-

ный аэрозоль, ингаляционная доза 50 мкг) по 2 дозы 2 раза в сутки; - формотерол (дозированный аэрозоль, ингаляционная доза 12 мкг) по 1-2 дозы 1-2 раза в сутки или порошок для ингаляций (ингаляционная доза 4,5-9 мкг) по 2 дозы 2 раза в сутки.

♦ Холинолитики: - ипратропия бромид (дозированный аэрозоль, доза 18 мкг) в среднем по 2 дозы 3-4 раза в сутки, но не более 12 ингаляций в сутки. - Фенотерол + ипратропия бромид (ипратропия бромид, ингаляционная доза 25 мкг + фенотерол, ингаляционная доза 50 мкг) ί Течение средней тяжести: по 1-2 дозы 3 раза в сутки (до 8 доз в сутки) ί Тяжёлое течение: по 1-2 дозы 3 раза в сутки (до 8 доз в сутки). - Тиотропия бромид (порошковый ингалятор) 18 мкг 1 раз в сутки.

♦ Кромоглициевая кислота применяется при лёгкой и средней тяжести течении БА: - кромоглициевая кислота (дозированный аэрозоль). При наличии приступов бронхоспазма, возникающих при физической нагрузке, 2-10 мг 4 раза в сутки. - Недокромил (дозированный аэрозоль) по 2 дозы (4 мг) 2-4 раза в сутки. При наличии приступов бронхоспазма, возникающих при физической нагрузке, по 4 мг за 15-60 мин до нагрузки.

♦ Антигистаминные ЛС со стабилизирующим действием на мембраны тучных клеток применяются для лечения атопической БА при лёгкой и средней тяжести течения: кетотифен (таблетки по 1 мг) по 1 мг 2 раза в сутки (2 мг 1 раз в сутки).

♦ Антагонисты лейкотриеновых рецепторов применяются преимущественно при персистирующей «аспириновой» астме. - Зафирлукаст (таблетки по 20 мг) 20 мг 2 раза в сутки. - Монтелукаст (таблетки по 10 мг) 10 мг 1-2-4 раза в сутки.

•  Патогенетическая терапия. Больным с атопической формой БА показано проведение аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) причинно-значимыми аллергенами.

•  Обучение пациента подразумевает проведение беседы: о природе заболевания, мерах профилактики обострения БА, методах лечения в период обострения и ремиссии, необходимости своевременного и правильного применения противоастматических средств (в том числе ингаляционных ЛС), обучение «самоконтролю» по показаниям пикфлоуметрии.

Прогноз

•  При наличии БА любой степени тяжести прогрессирование нару-

шений функций бронхолёгочной системы происходит быстрее, чем у здоровых.

•  При лёгком течении заболевания и адекватной терапии прогноз достаточно благоприятный. При отсутствии своевременной терапии заболевание может перейти в более тяжёлую форму.

•  При тяжёлой и средней степенях тяжести БА прогноз зависит от адекватности лечения и наличия осложнений. Сопутствующая патология может ухудшить прогноз заболевания.

•  Причины летальных исходов - тяжёлые осложнения и несвоевременность оказания медицинской помощи при обострении БА.

атопический дерматит

Атопический дерматит - хроническое воспалительное заболевание кожи, в патогенезе участвуют IgE. Причинными аллергенами чаще всего бывают клещи домашней пыли - Dermatophagoides pteronyssinus и D. farinae, микроскопический гриб Pytirosporum orbicularae и P. ovale, пищевые аллергены яйца, молока, орехов, рыбы, ракообразных, моллюсков и др. В западных странах атопический дерматит встречается достаточно часто - у 10% населения, преимущественно у детей до наступления пубертата. Клиническая картина. Воспалительный процесс часто локализуется на сгибательных поверхностях конечностей, но может охватывать и существенно большие области кожи. Отличительным симптомом заболевания является зуд в поражённых участках кожи, нередко весьма сильный. Атопический дерматит может сочетаться с крапивницей и ангионевротическими отёками, а также респираторными аллергическими заболеваниями. Лабораторные данные. Примерно у 80% пациентов с атопическим дерматитом значительно повышен уровень общего IgE (до десятков тысяч ME в 1 мл), у 20% он в пределах нормы. Атопический дерматит с высоким содержанием общего IgE в крови иногда называют тяжёлым атопическим синдромом. При гистологическом исследовании биоптатов кожи обнаруживают повышенное содержание в дерме инфильтрирующих её лимфоцитов. Лечение атопического дерматита состоит в назначении антигистаминных препаратов, ГКС наружного применения; ЛС, ингибирующих выброс медиаторов из тучных клеток (кетотифен и др.), гипоаллергенной диеты. В случае инфицирования расчёсов кожи показаны противомикробные препараты наружного применения. Нередко возникает необходимость в седативных ЛС, особенно на ночь (постоянный зуд мешает спать).

системная анафилаксия

Системная анафилаксия развивается в результате массивного высвобождения медиаторов из гранул тучных клеток и базофилов под действием комплексов «Аг-IgE». Чаще других аллергенов системную анафилаксию вызывают яды жалящих насекомых (пчёл и ос), пищевые аллергены и ЛС. Анафилаксия развивается через несколько минут после воздействия причинного аллергена и может привести к смерти через несколько минут. Но процесс может затянуться и на несколько часов и даже дней. Патологоанатомические изменения: - отёк верхних дыхательных путей (включая гортань), что может привести к острому удушью; - бронхоконстрикция, усиленная секреция слизи в нижних дыхательных путях, подслизистый отёк, застой крови, эозинофильная инфильтрация; - отёк лёгких, иногда геморрагии и ателектазы; - системная дилатация периферических сосудов, повышение проницаемости сосудов, отёки в тканях и уменьшение объёма крови внутри сосудов (соответственно резкое падение АД), «побледнение» сердечной мышцы (ухудшение кровоснабжения миокарда), ишемия почек и других внутренних органов; - застойные явления в печени, селёзенке, стенке кишечника; - отёк кожи; - спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей и кишечника.

Клиническая картина

•  Сыпь, часто в виде крапивницы; симптомы ринита и конъюнктивита; ангионевротический отёк, особенно в области лица и шеи, верхних дыхательных путей и конечностей; симптомы бронхиальной астмы; рвота, диарея и колики в животе; непроизвольное мочеиспускание, гипотензия. Могут наблюдаться также цианоз, нарушения сердечного ритма и потеря сознания.

•  Дыхательные нарушения превалируют в 70% случаев системной анафилаксии, проявления со стороны сердечно-сосудистой системы - в 25% случаев.

•  При анафилактической реакции на пищевые аллергены симптомы могут развиваться во времени двухфазно: после первичной манифестации наступает относительно бессимптомный период, а за ним вновь симптоматический и, как правило, более тяжёлый и продолжительный (поздняя фаза); в некоторых случаях больных поддерживают на искусственной вентиляции лёгких и на вазопрессорных препаратах в течение нескольких дней и даже недель.

•  IgE-независимые процессы, проявляющиеся теми же симптомами,

принято называть анафилактоидными. Клинически анафилаксия и анафилактоидные реакции не отличимы, но терапевтическая тактика одинакова только в острый период и различна в межприступные периоды.

Лечение

•  В остром периоде системная анафилаксия требует экстренных, часто реанимационных мер.

♦ Если ведущим симптомом является бронхоспазм, то в первую очередь применяют аэрозольные формы бронходилататоров (β₂-адреноагонистов).

♦ Если симптоматика тем не менее продолжает нарастать и присоединяются сосудистые явления, то применяют кислородную маску и эпинефрин (адреналин) внутримышечно [по 0,3-0,5 мл раствора 1:1000 (у детей по 0,01-0,015 мл/кг) с интервалами 5-10 мин под контролем ответа организма].

♦ Внутривенное введение эпинефрина показано в случае тяжёлого шока или респираторной асфиксии (кроме того, внутривенное введение эпинефрина может вызвать аритмию). Препарат вводят в разведении 1:10 тыс. со скоростью не больше 1 мл/мин. В тяжёлых случаях эпинефрин вливают с большим объёмом кровезаменителей (предпочтительны коллоидные растворы) в течение нескольких часов в дозе 5-15 мкг/мин.

♦ Для профилактики поздней фазы вводят ГКС.

•  В межприступном периоде (при удачной диагностике, выявившей этиологический фактор) главное - строго избегать контактов с аллергеном, холодом и другими провоцирующими воздействиями.

•  В случае анафилаксии на укусы перепончатокрылых насекомых эффективна специфическая иммунотерапия (СИТ) в течение 3-5 лет (иммунизация специфическим Аг в течение 4-6 нед 1 раз в 1 год).

пищевая аллергия

Пищевая аллергия встречается у 4-6% детей в возрасте до 3 лет, у 1-2% детей более старшего возраста и менее чем у 1% взрослых.

Склонность детей младшего возраста к пищевой аллергии объясняется тем, что у детей выше проницаемость кишечного барьера для нерасщеплённых пищевых веществ. Как правило, к подростковому возрасту человек «вырастает» из аллергии (укрепляется пищеварительный барьер и клинические симптомы аллергии исчезают).

Если аллергия проявляется у ребёнка после 3 лет, то вероятность спонтанного выздоровления ниже.

Наиболее распространённые пищевые аллергены - гликопротеины с молекулярной массой 18-36 тыс. Они устойчивы к термической обработке и кислой среде. Для 80-90% детей с пищевой аллергией причинные аллергены содержатся в небольшом числе продуктов - это яйца, молоко, арахис, соя, пшеница. Для большинства взрослых аллергенны арахис, ракообразные, рыба.

Клинические проявления пищевой аллергии у детей: чаще всего экзема и желудочно-кишечные расстройства. При высоком уровне аллерген-специфических IgE при попадании аллергена per os вероятны острые проявления: отёк губ, языка и горла; чувство жжения, затем рвота, спазмы в животе, боль и диарея. По мере всасывания аллергена и распространения его по организму могут развиться генерализованная крапивница, бронхоспазм, в тяжёлых случаях - системная анафилаксия.

•  Пищевую аллергию необходимо отличать от непереносимости тех или иных продуктов (в основе которой лежит дефицит пищеварительных ферментов или кофакторов пищеварения), а также от проявлений токсичности тех или иных компонентов пищи.

•  Непереносимость пищевых продуктов проявляется головной болью, недомоганием, вялостью, миалгией. Нередко отмечают симптомы, неотличимые от аллергии: крапивница и (реже) ангионевротический отёк.

•  Для исключения аллергической природы заболевания большое значение имеют отрицательные данные лабораторных анализов на IgE к пищевым аллергенам.

•  Для диагностики именно аллергии на пищу необходимо:

♦ чётко выявить воспроизводимость патологических симптомов в «слепых» провокационных тестах на инкапсулированные пищевые Аг;

♦ методами лабораторной диагностики показать наличие иммунных механизмов патогенеза.

Лечение. Элиминационная диета, причём исключают не только продукты, в которых выявлены специфические аллергены, но и довольно много продуктов, содержащих факторы неспецифической дегрануляции тучных клеток: природные салицилаты, консерванты (двуокись серы, метабисульфит), пищевые добавки (тартразин, красители и др.). В случае астматических проявлений пищевой аллергии применяют противоастматическое лечение, в случае общей

анафилаксии - интенсивную терапию, в случаях, когда ведущим проявлением служит крапивница, - соответствующее лечение.

•  При первой попытке применения элиминационной диеты исключают все коммерческие продукты длительного хранения (консервированные, сушёные) и составляют меню из свежеприготовленных продуктов (говядина, баранина, свинина, домашняя птица без кожи, крольчатина, свежая рыба, яйца, любая крупа, кроме кукурузы; свежее масло без антиоксидантов, бананы, груши, петрушка, чеснок и т.п.).

•  Если через 3-4 нед диагностически значимый результат не получен, то ещё на 2-3 нед назначают более «узкую» диету. Например, разрешены баранина, телятина, домашняя птица без кожи, яйца, подсолнечное масло без тепловой обработки и антиоксидантов, картофель, белый рис, саго, пшеничные хлопья, груша без кожуры, белый сахар, из приправ - соль, петрушка, лимонная кислота. Исключены все виды солёного и обработанного мяса (колбасы, ветчина и т.п.), сыры, все виды маргаринов и масел с антиоксидантами, все фрукты (кроме очищенной груши), другие крупы, мёд, заменители сахара, уксус, специи, натуральный лимонный сок.

•  Если и в данном случае диагностически значимый результат не получен, пробуют элиминационные диеты с исключением какихлибо частных продуктов, если об этом есть данные в анамнезе больного.

•  Если причинный(е) продукт(ы) не выявлен(ы), то, вероятно, у больного не пищевая аллергия.

КРАПИВНИЦА И АНГИОНЕВРОТИЧЕСКИЙ ОТЁК

Крапивница и ангионевротический отёк обусловлены расширением сосудов микроциркуляции и повышением их проницаемости для жидких компонентов сыворотки крови под действием на них гистамина, гепарина и нейтральных протеаз, секретированных из тучных клеток. Эти заболевания в той или иной форме поражают не менее 15-25% всех людей.

Крапивница

Крапивница - чётко очерченный процесс в коже в виде зудящих папул или волдырей размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров на фоне эритемы, быстро развивающийся

после воздействия причинного аллергена. Вероятно, фактором, предрасполагающим к крапивнице, является дефицит биохимических механизмов распада гистамина в межклеточной соединительной ткани (клиренса гистамина).

Различают следующие патогенетические разновидности крапивницы: - истинно аллергическая (IgE-опосредованная, менее 30% случаев); - аутоиммунная; - вторичная преходящая при инфекциях (например, вызванных вирусами гепатита В и Эпштейна-Барр); - возникающая в ответ на физические воздействия внешней среды:, такие как инсоляция (солнечная крапивница), погружение в воду (аквагенная), охлаждение тела (холодовая), перегрев тела (тепловая), тактильные воздействия, особенно вибрации, физические нагрузки с повышенным потоотделением; - вызванная гистаминолибераторами - неспецифически высвобождающими гистамин веществами (цитрусовые, другие кислые фрукты и ягоды, шоколад).

Острая крапивница

•  Острая крапивница составляет около 30% всех случаев крапивницы и, как правило, имеет аллергическую природу, т.е. вызывает специфический(е) аллерген(ы). Различают крапивницу на пищевые аллергены (чаще других аллергены яиц, молока, орехов, ракообразных), контактные аллергены (латекс, растительные и животные продукты), ЛС (пенициллины, сульфаниламиды).

•  Некоторые ЛС способны напрямую (без участия IgE) вызвать дегрануляцию тучных клеток и, соответственно, лекарственную, но не аллергическую крапивницу: ацетилсалициловая кислота, нестероидные противовоспалительные средства (напроксен, индометацин и др.), радиоконтрастные препараты, местные анестетики.

•  Острая крапивница спонтанно разрешается в течение нескольких часов.

Хроническая крапивница

Более 70% всех случаев крапивницы являются хроническими или рекуррентными. Чаще всего это - псевдоаллергические реакции, вызванные аутоантителами к FcεRI. При отсутствии специальных методов лабораторного выявления таких аутоантител свидетельством их присутствия в крови больного может быть появление волдырей и покраснения кожи при внутрикожном введении небольших количеств собственной сыворотки больного.

•  При гистологическом исследовании биоптатов кожи больных хронической крапивницей в периваскулярной соединительной ткани выявляют в 10 раз больше тучных клеток и в 4 раза больше

T-лимфоцитов, чем в норме. При острой крапивнице клеточного периваскулярного инфильтрата нет.

•  У 20-30% больных с хронической крапивницей имеется васкулит.

В таких случаях кожные симптомы могут держаться более 24 ч, обычно 3-7 сут. Зуд может быть, но умеренный, превалирует чувство потепления или жжения в очагах. После исчезновения проявлений крапивницы как таковой на её месте остаются «синяки» или окрашенные пятна. У 70% таких пациентов имеются также симптомы артралгии и артрита, а также возможны боли в животе, тошнота, общая слабость или даже лихорадка. СОЭ обычно повышена, в сыворотке появляется C-реактивный белок. Лечение

Лечение острой крапивницы сводится к элиминации причинных факторов (аллергенов, физических провоцирующих воздействий, гистаминолибераторов и т.д.) и применению антигистаминных препаратов (подбирать их надо индивидуально). Более серьёзного терапевтического вмешательства требуют случаи хронической или рекуррентной крапивницы.

•  При подозрении на пищевое происхождение крапивницы хороших и стойких результатов иногда удаётся достичь, проводя лечение воспалительных процессов ЖКТ (если они есть), что способствует уменьшению всасывания недорасщеплённых пищевых веществ во внутреннюю среду. С той же целью назначают курс препаратов пищеварительных ферментов и препаратов кишечных бактерийсимбионтов (бифидобактерии, Escherichia coli и т.п.).

•  В случаях тяжёлого и среднетяжёлого течения крапивницы в течение 5-7 дней или больше может потребоваться парентеральное лечение в стационаре.

♦ Начинают с парентерального введения антигистаминных препаратов - внутримышечно или внутривенно капельно (например, 0,1% раствор клемастина 2 мл внутримышечно или 2,5% раствор хлоропирамина в изотоническом растворе NaCl внутривенно) в течение 2-7 дней в зависимости от результата.

♦ При неэффективности назначают ГКС парентерально (дексаметазон 4-12 мг внутримышечно или внутривенно, преднизолон 30-90 мг внутримышечно или внутривенно в течение 2-3 дней).

♦ В тяжёлых случаях добавляют процедуры дезинтоксикационной терапии (плазмозамещающие средства, например «Повидон + Натрия хлорид + Калия хлорид + Кальция хлорид + Магния

хлорид + Натрия гидрокарбонат» 200-400 мл внутривенно капельно в течение 3-4 дней).

•  По завершении курса парентерального лечения назначают пероральные антигистаминные препараты (фексофенадин, цетиризин, лоратадин, кетотифен и др. по выбору) длительностью до 1 мес.

•  Кетотифен проявляет также стабилизирующее действие на тучные клетки, и его назначают более длительным курсом - возможно до 6 мес. Также в трудных случаях к блокаторам H1 добавляют блокаторы Н2 (ранитидин, циметидин, фамотидин).

•  Если описанная выше лечебная стратегия оказалась неэффективной, то остаётся только попытка тотальной иммунодепрессивной терапии - ГКС пролонгированного действия (например, бетаметазон внутримышечно), а в очень тяжёлых случаях - цитостатики (циклоспорин, метотрексат).

Ангионевротический отёк

Ангионевротический отёк - отёк подкожных и подслизистых тканей, преимущественно в области головы, шеи, ладоней рук, подошв стоп и половых органов. В 45% случаев ангионевротический отёк сочетается с крапивницей, так как они имеют общий патогенез. Этиологическим фактором наследственного ангионевротического отёка без крапивницы может быть генетический дефект компонента системы комплемента - C1inh. Нормальные концентрации C1inh в сыворотке составляют 18-22 мг/л. C1inh является ингибитором сериновых протеаз, причём не только компонентов комплемента C1r и Cls (для них он единственный ингибитор), но также кининовой системы и фибринолиза (факторов ХПа, XIIf). При дефиците C1inh повышены активность системы комплемента в целом, а также продукция вазоактивного брадикинина. Именно брадикинин и ответствен за незудящий (т.е. без участия гистамина) ангионевротический отёк.

Лечение

•  Для профилактики и поддерживающей терапии назначают антиандрогены, которые, как оказалось, усиливают транскрипцию и трансляцию C1inh (даназол 400-600 мг/сут).

•  При острой атаке необходима заместительная терапия свежезамороженной плазмой или концентратом C1 C1inh. Инъекция такого концентрата показана и перед стоматологическими манипуляциями, операциями в области рта и гортани или перед интубацией трахеи.

•  Редко, но встречаются случаи ангионевротического отёка, в основе которого лежит не дефект гена Clinh, а появление в организме АТ, инактивирующих Clinh. В этой ситуации показана иммуносупрессирующая терапия.

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ И НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Практически все ЛС вызывают побочные эффекты, зачастую серьёзные, многие - просто токсичны. Тем не менее IgE-опосре- дованные (т.е. истинно аллергические) реакции на ЛС встречаются менее чем в 10% всех случаев неблагоприятных реакций на медикаменты.

•  Иммуноопосредованные реакции встречаются в отношении следующих ЛС: пенициллинов, сульфонамидов, тиазидов, цефалоспоринов, противотуберкулёзных средств, миорелаксантов, противосудорожных средств, тиопентала натрия, хинидина. Эти ЛС способны связываться с белками сыворотки или поверхности клеток и выступать в роли гаптенов. В качестве полных Аг иммунная система способна распознавать гормоны и ферменты (инсулин, АКТГ). Антибиотики из группы β-лактамов вызывают 40-50% всех случаев неблагоприятных реакций, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы) - 17-27%, психотропные препараты - 10-12%.

•  IgE-опосредованные анафилактические реакции развиваются чаще всего в ответ на антибиотики из группы β-лактамов, блокаторы нервно-мышечной передачи, а также, что ожидаемо, на продукты крови.

•  Анафилактоидные реакции в результате прямого воздействия ЛС на тучные клетки или базофилы развиваются на ацетилсалициловую кислоту, другие нестероидные противовоспалительные средства, радиоконтрастные препараты. Кроме того, некоторые препараты крови (например, Ig) при введении в кровь больного способны активировать систему комплемента, а образующиеся при этом анафилатоксины C5a и C3a могут вызвать дегрануляцию тучных клеток.

•  Вирусные инфекции. Важным кофактором для развития тяжёлых реакций на ЛС является наличие вирусной инфекции. Например, если обычно в ответ на ампициллин макулопапулёзная сыпь развивается

примерно у 5% пациентов, то у пациентов с инфекцией вирусом Эпштейна-Барр - в 70-100% случаев. При введении пенициллина иммунологические реакции разного рода возникают примерно в 8% случаев, но у инфицированных вирусом Эпштейна-Барр в 100% случаев появляется как минимум макулопапулёзная сыпь.

•  Аллергию с механизмом развития реакции гиперчувствительности типа I подозревают при наличии следующих признаков: - в анамнезе есть сведения о приёме данного (или перекрестно реагирующих) препарата в прошлом; - острая атака возникает при попадании в организм минимальных доз; - симптомы развиваются вскоре после приёма ЛС (в пределах 30-45 мин) и по проявлениям похожи на аллергию немедленного типа любой этиологии (на пищевые Аг, укусы насекомых).

•  Тип III повреждающих реакций - образование иммунных комплексов - развивается через 1-3 нед от начала приёма ЛС. Проявляется симптомами лихорадки, общей слабости, крапивницы, артралгии. Реакции такого рода бывают на ксеногенные сыворотки, антибиотики из группы β-лактамов, сульфонамиды, стрептомицин, пропилтиоурацил, фенитоин, аминосалициловую кислоту.

Органоспецифические проявления реакций на лекарственные средства

Кожа. Наиболее частые кожные проявления реакции организма на ЛС типа β-лактамов, сульфонамидов, антиконвульсантов выглядят как макулопапулёзная сыпь, эритематоз или кореподобная сыпь. Бывают и более травматичные проявления: многоформная эритема (erythema multiforme), эксфолиативный дерматит, везикулярная (в том числе крупноволдырная) сыпь; фотосенсибилизация. Зуд и крапивница с ангионевротическим отёком нередко развиваются не по иммунологическим механизмам, а в результате прямой дегрануляции тучных клеток под действием ЛС (ацетилсалициловая кислота, другие нестероидные противовоспалительные средства).

•  Синдром Стивенса-Джонсона. Редко патологический процесс в коже прогрессирует в сторону генерализации, в него вовлекаются слизистые оболочки - развивается фебрильный слизисто-кожный синдром - синдром Стивенса-Джонсона. Кроме значительно выраженной erythema multiforme на коже и слизистых оболочках, развиваются лихорадка и явления общей интоксикации.

•  Синдром Лайелла. В наиболее тяжёлых случаях, которые названы синдромом Лайелла, патологический процесс охватывает кожный

покров тотально, слизистые оболочки глаз, гениталий, развивается эпидермальный некролиз, эпидермис отслаивается. При синдроме Лайелла летальность составляет 35%. Чаще указанные проявления вызывают сульфонамиды, ко-тримоксазол, барбитураты, фенитоин, ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные средства. Иммунопатогенез заболевания мало изучен. Как правило, описанные клинические симптомы развиваются через 1-3 нед от начала приёма ЛС. В биопсийном материале из очагов поражения кожи находят в повышенном количестве T-лимфоциты. Предприняты исследования по клонированию лимфоцитов из кожи больных с синдромом Лайелла. Выделены сотни (более 400) клонов. Их анализ показал, что большая часть этих лимфоцитов - CD4+ перфорин-гранзимовые киллеры (CD4⁺-ЦТЛ), есть и CD8⁺-ЦТЛ и в небольшом проценте присутствуют другие субпопуляции иммунных лимфоцитов.

♦ Дифференцировать синдром Лайелла приходится с буллёзной

формой пемфигоида, герпетиформным дерматитом, генерализованным герпесом кожи и слизистых оболочек, генерализованными васкулитами, пустулёзной формой псориаза.

♦ Лечение проводят в режиме реанимации. Защитить обнажённую дерму от инфекции удаётся в условиях стерильных палаток (типа противоожоговых) и с помощью интенсивной противомикробной медикаментозной терапии. Вводят большие объёмы кровезаменителей, ГКС. Чрезвычайно важно местное противовоспалительное и эпителизирующее лечение кожи и слизистых оболочек.

Лёгкие. Наиболее известна реакция на нитрофурантоин, выражающаяся сначала в виде интерстициальных инфильтратов, которые затем могут прогрессировать в лёгочный фиброз. Сходные осложнения связаны с приёмом блеомицина, фенитоина, метотрексата.

Печень. Осложнения со стороны печени характерны при приёме эстрогенов, хлорпромазина, фенитоина, галотана, сульфонамидов, парацетамола.

Кровь. Гемолитическая анемия встречается в связи с приёмом пенициллинов, хинина, хинидина и нитрофурантоина. Тромбоцитопения возможна при приёме хинина и хинидина. Механизм известен: препараты или их дериваты сорбируются на поверхности клеток, в ответ на них (как на гаптены) организм вырабатывает АТ, которые связываются с Аг на поверхности клеток, активируют комплемент и фагоцитоз, что в свою очередь разрушает клетки.

Принципы лечения

•  Немедикаментозное лечение: гипоаллергенная диета, парентеральное питание у тяжёлых больных.

•  Медикаментозное лечение: элиминация ЛС, мероприятия для уменьшения всасывания ЛС (прекратить парентеральное введение ЛС; промыть желудок, если ЛС вводили внутрь; назначить очистительную клизму, энтеросорбенты). Если реакция наступила при в/в введении ЛС, немедленно прекращают его введение, а венепункцию используют для последующего купирования аллергической реакции (введение по показаниям ГКС, кардиотоников, бронхолитиков и др.).

алгоритм диагностики и лечения аллергических болезней

•  Дифференциальная диагностика аллергического патогенеза заболе-

вания - анамнез, поиск аллергена(ов) методами лабораторной диагностики (определение IgE in vitro) и провокационными тестами in vivo:

♦ кожные пробы - при подкожном введении малых доз аллергена происходит локальная дегрануляция тучных клеток и развивается локальная реакция - волдыри, покраснение;

♦ пероральные пробы с капсулированными пищевыми аллергенами - если аллерген всасывается в кровь, то типично развитие крапивницы; местно в ЖКТ реакция в виде сокращения гладких мышц приводит к рвоте и диарее;

♦ ингаляционные провокационные тесты - развиваются явления аллергического ринита (верхние дыхательные пути), астматический бронхоспазм, усиление секреции слизи и раздражение эпителия (нижние дыхательные пути).

•  Элиминация аллергена. Если выявлен(ы) аллерген(ы) экзогенного происхождения, то элиминация аллергена может стать радикальным методом лечения, если патологический процесс ещё не вышел в самоподдерживающиеся порочные круги или не наступили необратимые органические изменения.

•  Специфическая иммунотерапия (СИТ). При том же условии выявления этиологического(их) аллергена(ов), но невозможности элиминировать его(их) из среды обитания рекомендуется такой эмпирический метод, как СИТ. Она показана при IgE-опосредо- ванных аллергиях и состоит в осторожной курсовой иммунизации

больного в течение 3-5 лет или больше малыми дозами «причинного» аллергена вне периодов обострения. У многих больных при этом предположительно происходит либо иммунное отклонение в соотношении субпопуляций CD4+ T-лимфоцитов в сторону ТЫ, либо супрессия продукции IgE на уровне воздействия на ингибирующие Рц B-лимфоцита. Точные механизмы лечебного эффекта СИТ неизвестны.

•  Медикаментозная терапия показана во всех случаях атаки аллергического заболевания и не имеет альтернативы при невозможности элиминировать аллерген(ы) и неэффективности СИТ или наличии противопоказаний. Медикаментозная терапия описана ранее, в разделах о конкретных нозологических единицах. Наиболее широко применяют антигистаминные препараты; препараты, ингибирующие выброс медиаторов из тучных клеток и других лейкоцитов, антилейкотриеновые и ГКС. Выбор препаратов, доз и схем лечения зависят от нозологической формы, стадии и степени тяжести клинических проявлений заболевания.

•  Другие назначения зависят от конкретной нозологической формы

болезни, локализации ведущего и сопутствующих патологических процессов (при бронхиальной астме - бронходилататоры, при атопическом дерматите - средства, способствующие заживлению кожи, при пищевых аллергиях - препараты пищеварительных ферментов и т.д.).