ГЛАВА 12 ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунная система - часть организма и растёт только тогда, когда растёт организм как целое, т.е. в детстве и до пубертатного возраста - в среднем до 15 лет. Накопленное к 15 годам количество клонов лимфоцитов в течение оставшейся жизни лишь поддерживается «фоновой» пролиферацией и расходуется в процессе продуктивных иммунных ответов на патогены, проникающие во внутреннюю среду организма. То, что генерация новых клонов лимфоцитов не происходит у взрослых организмов, следует из фактов невозможности восстановления разнообразия репертуара антигенраспознающих Рц, а часто и количества лимфоцитов после воздействий на организм, приводящих к уничтожению больших количеств лимфоцитов (облучение, лимфотропные вирусные инфекции и др.). То есть после ампутации лимфоцитов тем или иным способом они не «отрастают» как новые (как не «отрастает» заново ампутированная нога или любой паренхиматозный орган). То, что каждый лимфоцит запрограммирован на пролиферацию клона при иммунном ответе, не означает пожизненную неограниченность потенциала лимфопоэза: он ограничен возрастом - 15 лет. Поэтому существуют приобретён- ные - вторичные иммунодефициты (ВИД).

•  Если от рождения здоровый организм со здоровой иммунной системой в постнатальном возрасте подвергается определённым патогенным воздействиям, которые физически повреждают большое количество лимфоцитов, в результате возникает вторичный иммунодефицит.

•  Есть системные патологические состояния, которые вызывают не столько физическую гибель лимфоцитов, сколько функциональный «парез» иммунной системы. Это тоже ВИД. В отличие от ВИД с физическим повреждением лимфоцитов функциональный «парез», или дисфункция иммунной системы, может быть обратим, если причинное заболевание излечимо и продолжалось не слишком долго.

Исследование иммунной системы у человека при подозрении на ВИД предполагает определение ряда лабораторных показателей в периферической крови, как и при врождённых иммунодефицитах [анализ на ВИЧ-инфекцию; формула крови; уровень IgG, IgA, IgM в сыворотке; кожные пробы ГЗТ на широко распространённые микробные Аг; если надо - подсчёт субпопуляций T- и Б-лимфоцитов; по специальным показаниям - анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего); по специальным клиническим показаниям - анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с C3 и C4) или иные анализы (в зависимости от характера клинических симптомов).

Этиологические факторы

Здесь (полный спектр этиологических факторов приведён в главе 15) мы рассмотрим только повреждения иммунной системы при инфекциях, потому что инфекции - естественные и главные «парт- нёры» иммунной системы, она против них создавалась, поэтому инфекты направленно эволюционируют в сторону приобретения самых разных способностей к выведению из строя именно иммунной системы. Поэтому при всякой патогенной инфекции в организме идёт борьба между системами резистентности, в том числе иммунной, и патогеном. Инфекций, не повреждающих так или иначе иммунную систему, не бывает.

•  Распространённый механизм повреждения иммунной системы патогенами - гиперстимуляция иммунной системы суперантигенами патогенов и массовая поликлональная гибель (апоптозом) активированных лимфоцитов. Своими иммунодепрессивными свойствами известны герпесвирусы: вирус Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловирусы (CMV), герпесвирусы человека типов 6 и 7 (HHV-6, HHV-7) и др. У вирусов существует много приёмов иммунодепрессии.

•  Вирусные белки обладают прямым сродством к молекулам MHC клеток человека и, «залипая» на молекулах MHC, препятствуют и распознаванию Аг T-лимфоцитами, и эффекторной работе ЦТЛ и NK. Более того, CMV и EBV значительно подавляют продукцию цитокинов активированными T-лимфоцитами, и иммунный ответ не развивается.

•  Разные вирусы, оказавшись в одной клетке, способны к активной генетической рекомбинации между собой, что увеличивает шансы

каждого из них в борьбе за выживание с организмом. Ещё один сильный биологический приём вирусов - образование псевдовирионов. Псевдовирионы - это вирионы, содержащие геном одного вируса, а оболочку другого. Оболочка обеспечивает тропизм инфекта к тем или иным клеткам. Поэтому, «одевшись» в чужую оболочку, инфекционное начало вируса - геном проникает в новые для себя (но характерные для оболочки) клетки-мишени.

Синдром хронической усталости

Каждый знает, что после инфекционных болезней, особенно тяжёлых, организм ослаблен. У многих после вирусных инфекций (EBV, краснуха, паротит, энтеровирусные), а также в исходе острого периода токсоплазмоза, бруцеллёза и других инфекций развивается синдром хронической усталости (СХУ). Этот синдром может продолжаться до 6 мес и более. Он выражается в резкой утомляемости от минимальных нагрузок (например, от 2-3 простых гимнастических упражнений), ощущении потери трудоспособности уже с утра, нарушенном сне; сне, не приносящем ощущения отдыха; заметном ухудшении памяти и способности концентрировать внимание. Инфузии препаратов донорских Ig способны заметно (но временно) улучшить состояние пациента с СХУ. Этот метод, однако, ни в коем случае не может быть рекомендован для лечения СХУ в связи с риском заражения ВИЧ и другими кровяными инфекциями. О влиянии факторов иммунной системы на состояние ЦНС свидетельствует также существенно повышенная частота атопии у людей с СХУ - 50-80% (по сравнению с 20-30% в общей популяции). Принятая тактика лечения СХУ заключается в дозированных систематических нагрузках, оптимальной диете, применении ЛС - антидепрессантов (амитриптилин и др.), мягких снотворных, поддерживающей психологической терапии.

Синдром приобретённого иммунодефицита

ВИЧ-инфекция и СПИД. В 1981 г. в июне в Центр по контролю за заболеваемостью (CDCP) в Атланте (США) поступило два сообщения от двух разных врачей из различных городов о 5 пациентах с заболеванием, которое поразило специалистов в CDCP новизной клинической картины и исхода настолько, что по 5 случаям была введена новая нозология, названная синдромом приобретённого иммунодефицита

(СПИД). Заболевшие были мужчинами-гомосексуалистами, имевшими половые контакты (это навело на мысль об инфекционности болезни). Они умерли от грибковой пневмонии (возбудитель Pneumocystis carinii). При анализе крови у них было выявлено практически полное отсутствие CD4⁺ T-лимфоцитов, но при этом ничто в анамнезе не указывало на врождённый иммунодефицит. По 5 случаям CDCP объявил национальную готовность в отношении нового инфекционного заболевания. К августу 1981 г. в CDCP поступила информация ещё о 111 подобных больных. Стало ясно, что началась эпидемия СПИДа, к 1990 г. оценённая как пандемия. Заболевание имеет 100% летальность. Здорового вирусоносительства за 25 лет наблюдения за эпидемией обнаружено не было, в связи с чем название нозологической единицы ВОЗ заменила со СПИД на ВИЧ-инфекцию. СПИД - клиническое проявление терминальной фазы ВИЧ-инфекции.

Этиология

Этиология заболевания как пандемической инфекции человека включает два компонента: 1) вирус-возбудитель; 2) антропогенные факторы эпидемии.

• Вирус-возбудитель был выделен в 1983 г. в США коллективом лаборатории Роберта Галло и параллельно их французскими коллегами. Это ретровирус, его геном - две цепи РНК (рис. 12.1). Вирус имеет специальный фермент - обратную транскриптазу (RT - Reverse Transcriptase), который после проникновения вируса в клетку-мишень синтезирует ДНК по матрице вирусной РНК (т.е. RT - это ДНК-полимераза, использующая РНК в качестве матрицы и «затравки»). Другой вирусный фермент - интеграза - катализирует ковалентную интеграцию вирусной ДНК в несколько разных мест в геном человека (интегрированная ДНК вируса - провирус). С этой ДНК происходит транскрипция мРНК для трансляции белков вируса и синтез геномной РНК вируса. Оболочка вируса - мембрана клетки человека, «инкрустированная» оболочечными белками вируса gp120 (самый наружный) и gp41 (трансмембранный). Фосфолипидная мембрана легко повреждается, что объясняет заблуждение: «лёгкая» инактивация вируса происходит под действием разных факторов во внешней среде. Мембрана действительно повреждается легко, но инфекционный потенциал заключается в РНК, а РНК устойчива к дезинфицирующим обработкам и способна к восстановлению после термоденатурации.

Рис. 12.1. Строение ВИЧ (схема). 1 - мембрана вируса - это мембрана клетки человека; 2 - оболочечный белок gp120; 3 - трансмембранный компонент оболочечного белка gp41; 4 - матрикс (p17; циклофилин); 5 - оболочка нуклеоида (p24); 6 - геном ВИЧ - две молекулы одноцепной РНК. Ферменты ВИЧ: 7 - обратная транскриптаза (RT); 8 - интеграза и РНКаза Н; 9 - протеаза.

•  Геном ретровируса. Размер генома вируса около 10 тыс. нуклеотидов, частота точечных мутаций около 10^-4, т.е. каждый дочерний вирион несёт хотя бы одну мутацию. Столь высокая генетическая изменчивость характерна для РНК-содержащих вирусов. Ретровирусы - не главные лидеры по изменчивости, но по совокупности своих патогенных свойств они впереди других. Подсчитано, что в теле инфицированного больного на бессимптомной стадии развития болезни содержится до 106 генетических вариантов вируса (квазивидов), на стадии манифестировавшего СПИД - около 108 вариантов. Цикл репликации вируса занимает порядка 10 ч. Вирус цитопатогенен; это означает, что после выхода вирионов из клетки последняя разрушается.

•  Белки ВИЧ. Приведём неполный список белков ВИЧ-1: - gp120: самый наружный белок, обеспечивает связывание с клеткамимишенями; лиганды - молекула CD4; галактозилцерамиды; Рц для цитокинов; - gp41 обеспечивает интернализацию вириона в клетку; - p24: оболочка ядра вируса (нуклеокапсид); - p17: матриксное вещество вируса; - p9 и p7 связаны с геномной РНК; - p66: обратная транскриптаза (RT, синтез ДНК по матрице РНК); - p31: интеграза, встраивает ДНК вируса в клеточный геном; - p10: протеаза, расщепляет большие белковые трансляты на дефинитивные белки вируса; - p14 активирует транскрипцию с вирусных генов, стабилизирует вирусную мРНК, усиливает трансляцию с вирусной мРНК; - p19 существен для экспрессии белков оболочки (Env); - p27 может усиливать и ингибировать репликацию ВИЧ; - p23 необходим для выхода новорождённых вирусов из клетки-мишени (вероятно, участвует в фолдинге белков оболочки Env).

•  Инфицирование. Инфекция ВИЧ является генерализованной инфекцией всего организма, потому что разные квазивиды вируса со временем осваивают многие типы клеток в организме. У каждого

конкретного пациента в те или иные периоды развития болезни в клинической картине может преобладать преимущественное поражение вирусом той или иной ткани, но у большинства наблюдается сочетанное поражение разных тканей. Для внедрения в клетку ВИЧ использует молекулу мембран клеток человека CD4, а также Рц для хемокинов семейств СС (RANTES, MIP- 1α, MIP-1β) и CXC - CCR 1,3,5 и CXCR4. Весьма вероятно, что вирус способен инфицировать клетки и через другие молекулы клеточных мембран. ВИЧ инфицирует нейроны, CD4⁺ T-лим- фоциты, клетки эндотелия, ДК, моноциты/макрофаги, фибробласты, B-лимфоциты, CD8⁺ T-лимфоциты (по крайней мере при коинфекции вирусами HHV-6, HTLV-1), стволовые кроветворные клетки, промиелоциты, мегакариоциты, хондроциты. Создаётся впечатление, что на каждый тип клеток организма человека рано или поздно по мере прогрессирования инфекции найдется квазивид ВИЧ, способный их инфицировать. У инфицированного человека вирус присутствует во всех тканях, включая экзосекреты и продукты выделения (сперма, слизистые секреты, слюна, пот, ушная сера, моча, экскременты и т.д.).

•  Пути трансмиссии вируса (пути заражения): парентеральное введение крови или продуктов крови, контакты через слизистые оболочки, повреждённая кожа, трансплацентарно, грудное вскармливание.

•  Антропогенные факторы пандемии: - широкое распространение (практически глобальное) гемотрансфузий и медицинское применение продуктов из человеческой крови; - обобществлённый медицинский инструментарий для манипуляций на слизистых оболочках (эндоскопы и др.); - массовый трансконтинентальный транспорт; - высокая концентрация населения в больших городах; - полигамные сексуальные отношения; - вероятно массовое введение с вакцинными препаратами людям продуктов, содержащих компоненты тканей животных (занос ретровирусов животных, что создало возможность эволюционирования их в адаптированные к человеку варианты).

Клиническая картина

Между моментом заражения и временем появления клинических симптомов ВИЧ-инфекции существует скрытый, бессимптомный период развития болезни.

•  Инкубационный период сильно различается по продолжительности у разных людей, что зависит от дозы полученного при заражении

вируса, исходного состояния здоровья человека, наличия других вирусных и бактериальных инфекций, образа жизни. Распределение пациентов по продолжительности инкубационного периода ВИЧ-инфекции выглядит так:

♦ у 10% болезнь развивается до стадии СПИД в первые 2-3 года от момента заражения. Таких пациентов называют быстрыми прогрессорами;

♦ у 80-85% людей болезнь развивается до стадии СПИД в пределах 10 лет. Таких пациентов называют типичными прогрессорами;

♦ у 5-10% инфицированных людей клинические симптомы отсутствуют в течение 7-10 лет, при этом сохраняется стабильный уровень Т4-лимфоцитов в крови. Таких пациентов называют непрогрессорами.

•  Классификация клинических проявлений. Клинически болезнь подразделяют на 3 категории (по реестру CDCP) по критериям манифестации индикаторных болезней и по числу CD4⁺ T-лим- фоцитов в периферической крови.

•  Клинические категории. Им присвоены латинские литеры A (бессимптомная или с генерализованной лимфаденопатией), B (симптоматическая, но ещё не такая, как С) и C (СПИД). К литере клинической категории (в зависимости от концентрации CD4⁺ T-лимфоцитов в 1 мкл крови) добавляют арабские цифры 1 (>500), 2 (200-500) и 3 (<200). Всего различают 9 ранжированных постадийно клинических категории: A1, A2, A3, B1, B2, B3, C1, C2, C3. Динамика содержания в крови CD4⁺ T-лимфоцитов показана на рис. 12.2.

Рис. 12.2. Динамика содержания CD4⁺ T-лимфоцитов в крови ВИЧ-инфицированных пациентов. По оси ординат - содержание T-лимфоцитов (количество в 1 мкл). Ранняя фаза - гриппоподобный синдром, 2-6 нед при заражении большой дозой вируса; клинически бессимптомный период (продолжается в среднем 10 лет); симптоматическая стадия развития болезни (продолжается 2-4 года); СПИД - терминальная стадия развития болезни (продолжается 0,5-1 год)

•  Индикаторные болезни

♦ Категория А: бессимптомная; либо персистирующая дольше 3 мес генерализованная лимфаденопатия без видимых признаков других инфекций.

♦ Категория В: - бациллярный ангиоматоз; - кандидоз орофарингеальный; g кандидоз вульвовагинальный, персистирующий, торпидный к традиционной терапии; - цервикальная дисплазия или цервикальная карцинома; - лихорадка (38,5 °С) или/и диарея более 1 мес; - лейкоплакия полости рта; - герпес опоясывающий (более двух эпизодов в год); - тромбоцитопения; - листериоз; - пельвиоцеллюлит (часто сопутствуют тубоовариальные абсцессы).

♦ Категория С: - кандидозы бронхов, трахеи, лёгких; - кандидоз пищевода; - цервикальный рак, инвазивный; - кокцидиоидомикоз, диссеминированный или экстрапульмонарный; - криптококкоз, экстрапульмонарный; - криптоспоридиоз, хронический кишечный (более 1 мес); - цитомегаловирусные инфекции (за пределами печени, селезёнки, лимфатических узлов); - цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения; - ВИЧ-энцефалопатия; - простой герпес: изъязвления долее 1 мес, с локализацией в бронхах, лёгких или пищеводе; - гистоплазмоз, диссеминированный или экстрапульмонарный; - изоспориоз, хронический кишечный (более 1 мес); - саркома Капоши; - лимфома типа Беркитта; - лимфома иммунобластная; - лимфома мозга первичная; - туберкулёз любой локализации (лёгочной или экстрапульмонарной); - инфицирование микобактериями любых других видов (диссеминированные или экстрапульмонарные); - пневмония Pneumocystis carinii; g пневмония рекуррентная (>2 эпизодов в год); - прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия; - токсоплазмоз мозга - ВИЧ-wasting-синдром (синдром истощения).

•  Проявления иммунодепрессии начинаются задолго до клинической манифестации индикаторных болезней. Механизмы иммунодепрессии следующие.

♦ CD4⁺ Т-лимфоциты.

- Прямое цитопатогенное (разрушительное) действие ВИЧ на

CD4⁺ T-лимфоциты (T-хелперы). - Конкурентная блокада корецептора CD4 растворимым белком

ВИЧ gp120 (рис. 12.3). - Образование синцития - один из механизмов гибели кле-

Рис. 12.3. Взаимодействие вируса иммунодефицита человека с клеткой.

Белок вирусной оболочки gp120 связывается с молекулой CD4 мембраны лимфоцита.

ток при ВИЧ-инфекции. Эффект проявляется после того, как одна клетка поражается вирусом и начинает производить вирусные белки, в т.ч. белок gp120, молекулы которого располагаются на поверхности клетки. Поскольку gp120 обладает высоким сродством к СD4, нормальные CD4⁺ T- лимфоциты связываются и сливаются с поражённым лимфоцитом. Синцитий не функционирует и погибает. При этом уничтожается заражённая клетка и вместе с ней - множество нормальных T-клеток.

- Растворимый gp120, связываясь с неинфицированными Т4-лимфоцитами, превращает их в мишень для ЦТЛ и АЗКЦТ.

- Суперантигены ВИЧ индуцируют поликлональную активацию и апоптоз T-лимфоцитов.

♦ Макрофаги: - угнетение хемотаксиса g ухудшение функций АПК (белок вируса Tat, трансактивирующий транскрипцию вирусных генов, значительно ингибирует транскрипцию и биосинтез молекул MHC-I, следовательно, и противовирусные иммунные реакции); - «ухудшение» фагоцитоза, опосредованного через Fc- рецептор; - «ухудшение» всех макрофагальных бактерицидных механизмов.

♦ CD8⁺ Т-лимфоциты: лимфоцитоз, но постепенное ухудшение функционирования ЦТЛ.

♦ NK: ухудшение функционирования.

♦ B-лимфоциты и Ig. Поликлональная активация самим ВИЧ, а также EBV и CMV. Соответственно гипериммуноглобулинемия (особенно за счёт изотипов IgG1, IgG3, IgA, IgE), но снижение антительных функций сыворотки и способности к индукции Аг-специфического гуморального ответа. Кроме этого, про-

тивовирусные АТ, связывая вирусы в комплекс, помогают им инфицировать все клетки, имеющие Fc-Рц (феномен усиления вирусной инфекции АТ).

♦ Клетки-предшественники. ВИЧ инфицирует как стволовые кроветворные клетки, так и тимоциты и предшественники миелопоэза, чем «подсекает на корню» кроветворение.

♦ Цитокины, стимулирующие развитие иммунного ответа, в ещё большей степени стимулируют репликацию ВИЧ: самым сильным стимулятором ВИЧ является TNFa.

Лабораторная диагностика

Специфическая лабораторная диагностика - определение в крови или биоптате лимфоидных тканей человека (или в любом биоматериале) следующих компонентов: - РНК и ДНК вируса (методом ПЦР в различных модификациях); - противовирусных АТ (методами иммунохроматографии или ИФА, в том числе иммуноблоттингом); - белков вируса (ловушечным ИФА); - высев живого реплицирующегося вируса в культуру клеток in vitro.

•  Выбор метода. Какой из лабораторных методов для выявления наличия инфекции в организме пациента разумно применять в конкретных случаях - вопрос для специалиста, так как следует учесть, когда произошло заражение, известно ли это или приходится только предполагать, возможные генетические субтипы вируса в зависимости от источника заражения (африканские, североамериканские, азиатские) и их соответствие имеющимся в наличии диагностическим тест-системам. Например, свободные вирусные белки (p24, gp120) можно обнаружить в крови человека в первые сутки манифестации гриппоподобного синдрома острой ВИЧ-инфекции. И это единственная возможность специфической лабораторной диагностики, но только в данный момент времени. АТ в этот период в определимых количествах ещё нет. Через 1-2 сут перестанут определяться и свободные вирусные Аг, так как появляющиеся АТ свяжут их в комплексы.

•  Оценка результатов. Если какой-либо анализ показал наличие инфекции, то результат необходимо подтвердить на независимом диагностикуме и более чем одним независимым методом. Ложноположительные результаты возможны, но вероятность ошибки уменьшается с увеличением числа применяемых методов анализа. Лишь по совокупности лабораторных данных возможно определённое заключение о наличии ВИЧ-инфекции. Но обратное утверждение

невозможно в принципе, т.е. сколько бы анализов ни было сделано конкретному человеку, утверждать, что в его организме отсутствует ВИЧ, нельзя. В реальной ситуациям вопрос решают, учитывая эмпирическую вероятность по накопленному эпидемиологическому опыту: с препаратами крови и органных трансплантатов вероятность заражения 100%; трансплацентарно от матери к плоду - 15-20%; при грудном вскармливании от матери к ребёнку - 30-40%; при сексуальных контактах: при нормальных слизистых оболочках на один сексуальный контакт вероятность заражения от мужчины к мужчине - 1%, от мужчины к женщине и наоборот - 0,1%; при воспалённых и повреждённых слизистых оболочках вероятность сексуальной трансмиссии существенно и неопределённо возрастает.

ЛЕЧЕНИЕ Химиотерапия

Разработки по медикаментозной терапии ВИЧ-инфекции используют огромные финансовые ресурсы. Ежегодно проходят лабораторное тестирование тысячи химиопрепаратов. В среднем один препарат в год доводят до стадии клинических испытаний.

При лечении ВИЧ-инфекции и СПИДа применяют нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы вирусной протеазы и ЛС, подавляющие пролиферацию клеток.

•  Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: - Абакавир; - Абакавир + Ламивудин + Зидовудин; - Диданозин; - Залцитабин; - Зидовудин; - Ламивудин; - Ламивудин + Зидовудин; - Ставудин; - Фосфазид.

•  Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: - Невирапин; - Эфавиренз; - Делавирдин^p

•  Ингибиторы вирусной протеазы: - Ампренавир; - Индинавир; - Нелфинавир; - Ритонавир; - Саквинавир.

•  Препараты, подавляющие пролиферацию клеток: Оксикарбамид. Побочные эффекты химиотерапии. Химиопрепараты имеют весьма

существенные побочные эффекты.

♦ Ингибиторы вирусной протеазы имеют наиболее тяжёлые побочные эффекты: липодистрофия в виде существенного повышения содержания в крови холестерина и абдоминального ожирения, сахарный диабет.

♦ Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы - RT (Reverse Transcriptase). Типичные побочные эффекты - тошнота, рвота,

диарея, головные и абдоминальные боли, сыпь, аллергические реакции.

♦ Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (RT).

Побочные эффекты те же, что у нуклеозидных ингибиторов; кроме того, велика гепатотоксичность (вплоть до клинического гепатита), вероятны нарушения со стороны ЦНС (головокружения, сонливость, гипнотический транс, галлюцинации, бессонница, сны наяву, ночные кошмары, эйфория или депрессия, мании).

• Высокоактивная антиретровирусная медикаментозная терапия.

В настоящее время с помощью определённой комбинированной противовирусной химиотерапии можно достичь быстрого эффекта снижения интенсивности репликации ВИЧ в организме и соответственно уменьшения вплоть до неопределимых анализами количеств вирусных нуклеиновых кислот (ДНК, РНК) в крови на период времени до года. Такая химиотерапия получила название высокоактивной антиретровирусной медикаментозной терапии - HAART (Highly Active AntiRetroviral Therapy). HAART включает один или более ингибитор протеазы вируса плюс два или более ненуклеозидных ингибитора RT вируса. Используют и нуклеозидные ингибиторы RT. В случае положительной реакции пациента на HAART появляется надежда, что за год подберут новые препараты, к которым будут чувствительны квазивиды ВИЧ, ставшие резистентными к предыдущей комбинации.

♦ Тактика. Особо велико значение побочных эффектов при множественной химиотерапии - HAART. Врачу вместе с пациентом приходится пробовать и по результатам принимать трудное решение, что в большей степени мешает жить - прогредиентная прогрессия вирусной инфекции или осложнения, связанные с побочными эффектами противовирусных препаратов. Часто организм гораздо легче переносит не столь интенсивный химиотерапевтический удар по вирусу - моноили дитерапию противовирусными ЛС. Клиническое состояние в целом при такой противовирусной терапии всё же лучше, чем вовсе без лечения. Например, проявления вызванной ВИЧ деменции могут заметно снизиться при проведении монотерапии зидовудином, а назначение монотерапии противовирусным препаратом (зидовудин, азатиоприн) беременным ВИЧ-инфицированным женщинам с последующим родоразрешением кесаревым сечением снижает частоту заражения плода и новорождённого

до 8% по сравнению с 15-30% в случаях медикаментозного невмешательства. ♦ Монотерапия эффективна на период времени не больше 6- 18 мес. Вообще говоря, при применении любого другого ЛС (равно и комбинаций ЛС) пока не показано непоявление резистентных квазивидов ВИЧ. Но есть априорная надежда, что использование меняющихся комбинаций антиретровирусных препаратов будет иметь следствием такой мутагенез вируса, который в какой-то момент может привести к потере им патогенных свойств: вирус останется в организме, но не будет вызывать болезнь. Эту идею называют конвергентной терапией. Пока она чисто умозрительна, но вселяет надежду.

Лечение индикаторных болезней

•  Пневмония, вызванная грибом Pneumocystis carinii (РРС). P. carinii присутствует у 95% населения в возрасте старше 5 лет. Пневмония, вызванная этим патогеном, развивается у 0,5% ВИЧ-инфицированных в течение 6 мес после того, как у них число Т4-лимфоцитов снизилось до 350-200 в 1 мкл крови. У тех, у кого этот показатель ниже 200 в 1 мкл крови, в течение 6 мес РРС развивается в 8% случаев. У ВИЧ-инфицированных РРС имеет тенденцию манифестировать первой из оппортунистических инфекций. Pneumocystis carinii не удаётся культивировать in vitro. Диагноз подтверждают микроскопическим обнаружением пневмоцисты в мокроте при окраске метенамином серебра. Поскольку клиническая картина этой пневмонии характеризуется сухим кашлем, «мокроту» получают после ингаляции 3% солевого раствора. Лечение. Манифестировавшую пневмонию лечат ко-тримоксазолом, при непереносимости применяют дапсон.

•  Токсоплазмоз. Toxoplasma gondii - простейшее, облигатный внутриклеточный паразит. Болезнь манифестирует как фокальный энцефалит. Диагноз ставят по клиническим данным, подтверждают посмертно. Прижизненную биопсию мозга в диагностических целях применяют крайне редко. Летальность не меньше 15%. Лечение: пириметамин, сульфадиазин, клиндамицин. Вторичная профилактика пожизненная.

•  Цитомегаловирусная инфекция (CMV). У ВИЧ-инфицированных CMV поражает разные органы, болезнь манифестирует в виде цитомегаловирусного ретинита, CMV-поражения ЖКТ (эзофагит, гастрит, дуоденит, холангит, колит), CMV-энцефалита, радикуломи-

елопатии. Лечение: ацикловир, фоскарнет натрий, фамцикловир.

•  Герпесвирусные инфекции (HSV). У ВИЧ-инфицированных часто встречаются герпетические инфекции. HSV-инфекция манифестирует перорально или генитально, иногда поражает пищевод или вызывает энцефалит. Лечение: ацикловир, фоскарнет натрий, фамцикловир.

•  Туберкулёз занимает 2-е место в мире среди инфекций как причина смерти. Соответственно он является существенной проблемой и у ВИЧ-инфицированных. Диагноз подтверждают микроскопической идентификацией Mycobacterium tuberculosis при окраске по Цилю-Нильсену в мазках из поражённых процессом тканей или высевом возбудителя. Лечение: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол, тиоацетазон, а также комбинации названных ЛС. Для современных штаммов Mycobacterium tuberculosis характерна мультилекарственная устойчивость. Ведутся разработки новых препаратов и программ лечения.

•  Другие микобактериальные инфекции, как правило, манифестируют у ВИЧ-инфицированных с числом Т4-лимфоцитов ниже 50 в 1 мкл. Патогенез инфекционного процесса не изучен. Микобактерии можно высеять из респираторного тракта и ЖКТ. Клинические симптомы: нарастающая лихорадка, ночные поты, потеря массы тела, панцитопения. Без лечения смерть наступает через 3-4 мес. Лечение: кларитромицин, азитромицин.

•  Криптококкоз. Cryptococcus neoformans поражает около 10% ВИЧинфицированных с числом Т4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл крови. Наиболее характерные места поражения - мозговые оболочки и лёгкие. Лабораторно подтвердить диагноз можно при негативном контрастировании (тушь) криптококков в спинномозговой жидкости. Лечение: флуконазол, амфотерицин В.

•  Кандидоз. Орофарингеальные и вагинальные инфекции Candida albicans встречаются у ВИЧ-инфицированных ещё при небольшой выраженности синдрома иммунодефицита. Диагноз ставят по данным физикального обследования. Манифестация кандидоза является плохим прогнозом приближающейся стадии СПИД. Лечение: топические формы амфотерицина В, нистатина, кетоконазола, флуконазола. При тяжёлых или торпидных формах - амфотерицин В внутривенно.

•  Гистоплазмоз. Заражение Histoplasma capsulatum у ВИЧ-инфицированных манифестирует в острой или подострой форме с симптомами лихорадки, пневмонии и ульцерации верхних дыхательных

путей, спленомегалии, цитопении. Диагноз ставят по данным обнаружения гистоплазмы в биопсийном материале, в мокроте или костном мозге или по данным высева гистоплазмы in vitro. Лечение: амфотерицин В, итраконазол.

•  Криптоспоридиоз. Cryptosporidium parvum - простейшее. Эта протозойная инфекция поражает эпителий кишки. У ВИЧ-инфицированных обычно манифестирует уже в поздние сроки развития болезни. Симптомы: боли в животе, частая водянистая диарея, потеря массы тела. Лекарственная терапия не подобрана (симптоматическое лечение).

•  Другие инфекции ЖКТ. Для ВИЧ-инфицированных характерны множественные суперинфекции и «букеты»: микроспоридиозы (Enterocytozoon bieneus и Encephalitozoon intestinalis), а также Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni, Giardia lamblia, Clostridium difficile.

•  Бактериальные респираторные инфекции. Если бактериальные респираторные инфекции Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae вызывают у человека пневмонию 2 раза за год и более, то это должно насторожить врача в отношении наличия ВИЧинфекции.

•  Саркома Капоши - полифокальные очаги пролиферации клеток эндотелиального происхождения, локализованные в коже, слизистых оболочках (орофарингеальной области, кишечника), лёгких, печени, лимфатических узлах. Возбудителем считают вирус герпеса типа 8. Саркома Капоши в последние годы встречается только у 15% ВИЧ-инфицированных, раньше было больше. Это объясняют тем, что вирус герпеса типа 8 распространяется преимущественно через гомосексуальные контакты, а доля гомосексуалистов среди всех ВИЧ-инфицированных в первые годы пандемии составляла до 90%, в настоящее время она меньше в связи с распространением эпидемии на основную популяцию населения. Рост клеток саркомы Капоши зависит от их стимуляции tat-белком вируса ВИЧ, а также цитокинами ИЛ-1, ИЛ-6 и TNFa, онкостатином и, возможно, другими факторами. Диагноз кожной формы саркомы Капоши ставят по данным физикального осмотра. Иногда её можно спутать с бациллярным ангиоматозом. Висцеральную форму саркомы Капоши диагностировать труднее. Лечение. Локализованные формы саркомы Капоши хорошо отвечают на радиотерапию и локальную химиотерапию. При генерализованных и висцеральных формах назначают системную химиотерапию

блеомицином, винкристином, винбластином, доксорубицином. Эффективен ИФНа в больших дозах (9-36 млн ед. в 1 сут), но только у пациентов с числом Т4-лимфоцитов больше 200 в 1 мкл крови.

•  Неходжкинские лимфомы развиваются, как правило, у пациентов, получающих своевременную и надлежащую антиретровирусную химиотерапию и эффективную терапию оппортунистических инфекций. Такие пациенты «доживают» до лимфом. Практически все лимфомы у ВИЧ-инфицированных B-клеточного происхождения, иммунобластные. Часто это первичная лимфома мозга. В 100% случаев церебральной локализации в клетках лимфомы обнаруживают вирус Эпштейна-Барр, при периферической локализации (встречается реже церебральной) - в 50% случаев. Лечение: радио- и химиотерапия (циклофосфамид, винкристин, эпирубицин, преднизолон).

•  Чешуйчатая карцинома. При ВИЧ-инфекции характерна чешуйчатая карцинома шейки матки или прямой кишки, ассоциированная с вирусами папилломы человека. У ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин рекомендуют каждые 6 мес брать мазки из соответствующих мест для анализа на присутствие вирусов папилломы.

•  СПИД-ассоциированная деменция (СПИД-АД). Симптомы СПИДАД имеют преимущественно субкортикальный характер. Их подразделяют на 3 группы: 1) когнитивные симптомы (снижение способности концентрировать внимание, ухудшение краткосрочной памяти, замедление мыслительных способностей); 2) моторные симптомы (нарушение координации, ухудшение почерка, нестабильность походки); 3) изменение поведения (социальная апатия и самоотстранение от общественной жизни). СПИД-АД может развиться уже через несколько недель после инфицирования или через несколько или много месяцев. На поздних стадиях болезни СПИД-АД прогрессирует до полной деменции с потерей ориентировки, мутизмом, парапарезами, недержанием мочи и кала. Диагноз ставят по физикальным данным. При патологоанатомическом исследовании регистрируют атрофию мозга, диффузное и субкортикальное повреждение белого вещества мозга, атрофию серого вещества, реже церебральные васкулиты. Лечение. СПИД-АД неплохо лечится зидовудином в максимально переносимых дозах. Признаки клинического улучшения обычно наступают через 2 мес от начала лечения. Улучшение наступает и в тех случаях, когда доминирующие изоляты ВИЧ у больного

резистентны к зидовудину. Зидовудин используют и для первичной профилактики СПИД-АД.

•  Прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (прионная болезнь) встречается у 4% ВИЧ-инфицированных, преимущественно на поздних стадиях болезни. Лечение не подобрано.

•  Периферическая нейропатия. ВИЧ-ассоциированная периферическая нейропатия - наиболее частая неврологическая патология у ВИЧ-инфицированных, встречается не менее чем у 50% из них. Проявляется в парестезиях и онемениях сначала стоп, затем кистей. Лечение: мазь капсаицина, вальпроевая кислота, клоназепам, малые дозы амитриптилина.

•  Разные проявления со стороны нервной системы. Возможны мононевриты и воспалительные демиелинизирующие полинейропатии, нейропатии автономных нервных узлов с соответствующей висцеральной симптоматикой (аритмия сердца, гипотензия, диарея и т.д.), а также асептический менингит во время острого эпизода гриппоподобного синдрома первичной инфекции. Менингизм лечат малыми дозами амитриптилина, эпилептические припадки - антиконвульсантами (фенитоин, карбамазепин, клоназепам). У 20% ВИЧ-инфицированных при патологоанатомическом исследовании находят инфаркты в базальных ганглиях мозга.

Лекарственная профилактика

Лекарственная профилактика наиболее часто встречающихся заболеваний при ВИЧ-инфекции представлена в табл. 12.1.

Таблица 12.1. Профилактика оппортунистических инфекций и СПИД-ассоциированной деменции

Продолжение табл. 12.1

Иммунотерапия

Под иммунотерапией понимают воздействия, направленные на лимфоциты, или введение в организм медиаторов иммунного ответа.

•  При развившейся ВИЧ-инфекции иммунотерапия не показана. Дело в том, что именно гиперстимуляция иммунной системы самой этой вирусной инфекцией и приводит к повреждению иммунной системы задолго до того, как скажется прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные лимфоциты. Кроме того, многие факторы иммунитета способствуют усилению репликации вируса (TNFa, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.).

•  Вопрос о поддержке регенерации иммунной системы встаёт только в случаях, когда интенсивной антиретровирусной химиотерапией (HAART) удалось подавить репликацию ВИЧ до неопределяемых диагностическими методами количеств. Впрочем, у взрослых ВИЧ-инфицированных возможности регенерации иммунной системы после успешной HAART ограничены. Предложена схема стимуляции пролиферации лимфоцитов ИЛ-2 (внутривенные инфузии курсом в течение 5 дней каждые 8 нед), которая приводит к заметному повышению в периферической крови числа Т4-лим- фоцитов. Но при этом репертуар TCR остаётся таким, каким он был на момент начала противовирусной терапии, т.е. возможности развития иммунных ответов de novo остаются ограниченными.

•  Есть предварительные данные, что иммунное отклонение в пользу Th1 повышает возможности иммунной системы ВИЧ-инфицированных (только после HAART) развивать иммунный ответ на неоантигены.