ГЛАВА 15 ПРОИЗВОДСТВЕННЫЕ ФАКТОРЫ ХИМИЧЕСКОЙ ПРИРОДЫ

В современных условиях человек соприкасается с большим числом химических соединений. При определенных условиях все вещества могут стать ядами, например, даже хлорид натрия при воздействии на слизистые оболочки носа может вызвать изъязвление носовой перегородки. Некоторые вещества, необходимые для жизнедеятельности организма, такие как витамины, гормоны, белки, в больших количествах попадая в организм, могут стать ядами.

В процессе трудовой деятельности, при неблагоприятных производственных условиях и нарушении технологического процесса химические вещества могут оказывать вредное действие на рабо- тоспособность и здоровье работающих, вызывая профессиональные отравления.

Из известных 7 млн химических веществ, в производственной и окружающей средах население контактирует примерно с 70 тыс. Ежегодно в различные отрасли промышленности и народного хозяйства внедряется около 500-1000 новых соединений.

Химический фактор является основным в таких отраслях промышленности как химическая, нефтехимическая, химико-фарма- цевтическая. Он проявляет свое действие при работе в сельском хозяйстве (удобрения) и в быту (различные дезинфекционные и дератизационные средства).

Воздействие химических веществ на организм человека привело к возникновению и развитию такой науки как токсикология. Это наука о вредном воздействии на человека, животных и растения химических соединений, поступающих из различных объектов окружающей среды (производственной, коммунальной, бытовой, природной и др.).

В настоящее время существует условное разделение токсикологии на профилактическую и клиническую.

Главной целью токсикологии является предупреждение, распознавание и лечение заболеваний химической этиологии, предупреждение и устранение отдаленных последствий вредного действия веществ у индивидуумов и их потомства.

В гигиене труда вопросы оценки действия новых химических соединений на организм работающих, их нормирования в воздухе производственных помещений, а также профилактики вредного действия химических факторов относятся к области промышленной токсикологии. Таким образом, промышленная токсикология - это раздел гигиены труда, изучающий действие на организм работающих химических производственных факторов (вредных веществ) с целью создания безвредных и безопасных условий труда.

Вредное вещество, это вещество, которое при контакте с организмом человека (в условиях производства и быта) может вызвать заболевания или отклонения в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами как в процессе контакта с веществом, так и в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений.

Вредные вещества или производственные яды могут встречаться в производстве в виде сырья (многие исходные продукты в химической, фармацевтической промышленностях и т.д.), промежуточных продуктов, подвергающихся дальнейшей переработке, готовых продуктов и различных побочных продуктов и примесей. Количество производственных ядов очень велико, поэтому увеличивается и количество рабочих, подвергающихся их воздействию. Это расширяет круг задач, стоящих перед промышленной токсикологией и гигиенистами в целом.

Еще в 20-е годы прошлого столетия, в годы индустриализации СССР один из основоположников отечественной токсикологии Н.С. Правдин писал, что основными задачами промышленной токсикологии являются:

1) гигиеническая экспертиза токсичных веществ;

2) гигиеническая стандартизация сырья и продуктов;

3) гигиеническое нормирование содержания вредных веществ в объектах производственной среды и биосредах.

Все это продолжает оставаться актуальным и сейчас.

В настоящее время одной из задач промышленной токсикологии является токсикологическая оценка новых химических промышленных веществ и их гигиеническая регламентация. Установление предельно допустимых концентраций (ПДК) веществ в воздухе рабочей зоны является основой для проектирования безопасных промышленных предприятий и для санитарного контроля за условиями труда. При этом важной является также гигиеническая стан-

дартизация, т.е. нормирование содержания вредных примесей или компонентов регламентируемых смесей, используемых в производственной технологии.

Следующей задачей, стоящей перед промышленными токсикологами, является регламентация совместно присутствующих и действующих химических веществ в воздухе рабочей зоны, а также регламентация действия комплекса - химический фактор и физический фактор производственной среды.

Актуальной задачей является проведение исследований, направленных на изучение токсикокинетики вещества и патогенеза интоксикаций, что позволяет определить маркеры для своевременного выявления ранних признаков интоксикации.

Не выпадает из поля зрения токсикологов задача по дальнейшей разработке научных основ экстраполяции полученных в эксперименте данных на животных, на человека, особенно это относится к отдаленным эффектам действия.

Российские токсикологи продолжают проводить работы по оценке отдаленных эффектов воздействия токсических веществ (гона- дотропное, эмбриотоксическое, мутагенное, сенсибилизирующее, бластомогенное и др.), необходимые для сохранение здоровья работающих и предотвращение возможных неблагоприятных последствий у будущего поколения.

Классификация промышленных ядов. Значительное количество химических веществ с различными физико-химическими свойствами, с различным характером биологического действия не позволило до настоящего времени систематизировать все вещества и разработать их единую классификацию, которую можно было бы использовать в практической токсикологии. Предложено несколько классификаций промышленных ядов, основанных на их химических свойствах, характере действия, помогающих на практике их дифференцировать.

Так, химическая номенклатура позволяет разделить все вещества на органические, неорганические и элементоорганические. Одна из ранних классификаций промышленных летучих веществ, основанная на характере действия, делила их на 4 группы: удушающие, раздражающие, летучие наркотики (включала в себя 5 подгрупп), неорганические и металлоорганические соединения. Имеется деление промышленных ядов по характеру воздействия на организм человека: общетоксическое, раздражающее, сенсибилизирующее,

мутагенное, канцерогенное и др. По степени токсичности вещества делят на 4 класса:

1-й - чрезвычайно токсичные;

2-й - высокотоксичные;

3-й - умеренно токсичные;

4-й - малотоксичные.

По степени опасности, т.е. по совокупности свойств, определяющих вероятность вредного действия вещества в реальных условиях при его производстве или применении, промышленные яды делятся тоже на 4 класса - чрезвычайно опасные, высокоопасные, умеренно опасные и малоопасные.

Имеется также классификация промышленных ядов по степени канцерогенной активности.

Токсикокинетика. Интенсивность токсического действия химических веществ в значительной степени зависит от их агрегатного состояния и путей поступления в организм.

В воздухе производственных помещений вредные химические вещества могут находиться в виде газов, паров, жидкостей, аэрозо- лей, а также в виде смесей и поступать в организм тремя основными путями: через органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, неповрежденную кожу, а в отдельных случаях и через слизистую оболочку глаз.

Путь введения вещества оказывает существенное влияние на скорость, с которой вредное вещество проникает в организм. При заглатывании содержимое желудка и рН среды могут влиять на скорость абсорбции вещества. Среда желудочно-кишечного тракта может обусловливать трансформацию исходного вещества в другое соединение. При ингаляционном пути поступления вещество может быстро попадать в кровь, не подвергаясь резким изменениям, обусловленным средой. Кожный покров является эффективным барьером на пути абсорбции множества химических веществ, однако он не может рассматриваться как абсолютно непроницаемый. Некоторые химические вещества легко проникают через неповрежденную кожу, а малейшие ссадины на ней значительно увеличивают абсорбцию множества веществ.

Для того, чтобы химическое вещество могло попасть в кровяное русло, оно должно пройти через одну или несколько полупроницаемых мембран, таких как эпителий желудочно-кишечного тракта, выстилающий эпителий дыхательных путей или эпидермис кожи.

Мембраны состоят в основном из липопротеидов и имеют поры, через которые могут проникать водорастворимые молекулы. Размер пор варьирует от 0,9 нм (кишечный эпителий и тучные клетки) до 3,0 нм (капилляры), что делает возможным проникновение молекул с молекулярной массой от 100 до 60 000 соответственно. Большинство мембран обладает электрическим потенциалом, который может эффективно препятствовать легкому проникновению заряженных частиц химического вещества в организм. Поэтому ясно, что абсорбция химического вещества зависит от его физико-химических свойств, размеров молекулы и ее формы, степени ионизации и растворимости в липидах.

Переход химических веществ через мембраны возможен за счет трех основных механизмов: пассивной диффузии, фильтрации через мембранные поры и специальной системы переноса водорастворимых и крупных молекул через мембрану с помощью «переносчика».

Пассивная диффузия является основным механизмом. Скорость ее зависит от градиента концентрации вещества по обе стороны мембраны, толщины мембраны и константы распределения (диффузии). Также она зависит от растворимости вещества в воде и липидах. Так, всасывание химического вещества с крайне низкой растворимостью в воде может быть затруднено, несмотря на высокий коэффициент распределения в системе липиды - вода. Диффузия также зависит от степени ионизации и растворимости ионизированных и неионизированных молекул в липидах.

Фильтрация - процесс, при котором химическое вещество проходит через водные поры в мембране; он определяется размером и формой молекулы. Поток воды через мембрану, обусловленный осмотическим градиентом и гидростатическим давлением, может служить переносчиком химических веществ.

Объяснить транспорт и кинетическое поведение крупных жиронерастворимых молекул и ионов возможно с помощью специальных систем переноса. Различают два вида таких систем транспорта с участием переносчиков: активный транспорт и облегченная диффузия. Переносчиками в обеих системах является определенный компонент мембраны, который соединяется с веществом и помогает его прохождению через мембрану. Его активность ограничена, и при насыщении скорость перехода больше не зависит от концентрации химического вещества и подчиняется кинетике нулевого порядка. Структура, конформация, размер и заряд являются важными факто-

рами, определяющими сродство молекулы к переносчику, и существует определенная конкуренция за компоненты переносчика.

При активном переносе специальная транспортная система с участием переносчика осуществляет прохождение молекулы через мембрану против градиента концентрации или, если молекула является ионом, против электрохимического градиента. Этот процесс связан с затратой энергии метаболизма и может тормозиться ядами, которые нарушают клеточный метаболизм. Активный транспорт играет важную роль в выведении веществ с желчью и через почки.

Облегченная диффузия представляет собой механизм транспорта с помощью переносчика, при котором водорастворимая молекула (например, глюкоза) переносится через мембрану по градиенту концентрации. Здесь не требуется видимой затраты энергии, а метаболические яды не подавляют этот процесс. Разница между облегченной диффузией и активным транспортом заключается в том, что в последнем случае молекула движется против градиента концентрации, в то время как в первом случае этого не происходит.

Другой активный процесс, пиноцитоз, рассматривается как механизм переноса в клетку крупных молекул и частиц. При этом процессе мембрана обволакивает молекулу или частицу, а затем втягивает содержимое образующегося пузырька внутрь клетки.

Поступление ядов через органы дыхания является наиболее интенсивным.

Поступление токсичных веществ в виде газов, паров, аэрозолей и газопароаэрозольных смесей происходит через дыхательные пути. Выстилающий легочный эпителий представляет собой тонкую структуру, имеющую большую поверхность (более 100 м²) и тесно соприкасающуюся с широкой сетью капилляров. Поэтому абсорбция чужеродных веществ может происходить здесь с большой скоростью.

Наиболее быстро поглощаются газы и аэрозоли с малым размером частиц и высоким коэффициентом распределения в системе липиды - вода.

Всасывание паров и газов происходит уже частично в верхних дыхательных путях и трахее. На примере раздражающих веществ это доказано для фторида и хлорида водорода, сернистого газа, ацетальдегида, на примере летучих неэлектролитов - для этилового спирта и ацетона.

Исследователями были установлены закономерности сорбции ядов через легкие для двух больших групп химических веществ. Первую группу составляют так называемые нереагирующие пары и газы, к которым относятся органические растворители, пары всех углеводородов ароматического и жирного ряда и их производные. Эти яды называются нереагирующими потому, что вследствие своей малой химической активности они в организме не изменяются, или их превращение происходит медленнее, чем накопление в крови. Вторую группу составляют реагирующие газы, которые, быстро растворяясь в жидкостях организма, легко вступают в химические реак- ции и превращаются в новые соединения, затем проникают в кровь и распространяются по организму.

К таким промышленным ядам относятся легко реагирующие с водой оксиды азота и серы, аммиак и некоторые другие соедине- ния.

В воздухе рабочей зоны могут быть яды, которые в отношении сорбции их в организме не подчиняются закономерности, установленной для указанных двух групп веществ.

Нереагирующие газы и пары поступают в кровь через легкие на основе закона диффузии. Вначале насыщение крови газами или парами вследствие большой разницы парциального давления происходит быстро, затем замедляется и, наконец, когда парциальное давление газов или паров в альвеолярном воздухе и крови уравнива- ется, насыщение крови газами или парами прекращается. Десорбция газов и паров и удаление их через легкие также происходят быстро на основе законов диффузии. Установленная закономерность позволяет сделать практический вывод: если при постоянной концентрации газов или паров в воздухе в течение очень короткого времени не наступило острое отравление, то в дальнейшем оно не наступит, так как практически при вдыхании, например, вредных веществ с наркотическим эффектом действия (бензол и бензин), состояние равновесия концентраций в крови и альвеолярном воздухе устанавливается мгновенно.

Уровень и скорость насыщения крови газами и парами у различных соединений зависит от их физико-химических свойств, в частности, от растворимости, или, иначе, коэффициента распределения паров дан- ного вещества в воде и крови. Коэффициент распределения (К) пред- ставляет собой отношение концентрации паров в артериальной крови и концентрации их в альвеолярном воздухе (К = кровь/воздух).

Нереагирующие неэлектролиты с высоким коэффициентом распределения (спирт, ацетон) длительно переходят из воздуха в кровь, соединения с низким коэффициентом (углеводороды) быстро достигают равновесной концентрации между кровью и воздухом. Чем меньше коэффициент распределения, тем быстрее, но на более низком уровне происходит насыщение крови парами.

Коэффициент распределения является для каждого из нереагирующих газов (паров) величиной постоянной и характерной. Зная коэффициент распределения для каждого вещества, можно предусмотреть опасность быстрого и даже смертельного отравления. Пары бензина, например (К=2,1), при больших концентрациях способны вызвать мгновенное острое или смертельное отравление, а пары ацетона (К=400) не могут вызвать мгновенное, тем более смертельное отравление. Это понятно, так как пары бензина насыщают кровь очень быстро, а пары ацетона - медленно, и при вдыхании последних по появляющимся симптомам можно предупредить возможное острое отравление, удалив человека из загрязненной атмосферы.

На практике можно использовать как величину коэффициента распределения вещества в крови, так и коэффициент растворимости, т.е. распределения в воде (коэффициент растворимости Освальда), который имеет примерно такой же порядок величин. Если вещества хорошо растворимы в воде, то они хорошо растворимы и в крови.

Иная закономерность присуща сорбции при вдыхании реагирующих газов, т.е. таких, которые в дыхательных путях организма быстро вступают в реакцию и метаболизируются. Сорбция протекает с постоянной скоростью, и процент сорбированного газа находится в прямой зависимости от объема дыхания и времени контакта. Примером являются сложные эфиры винилового спирта и жирных кислот. При вдыхании этих газов полного насыщения крови никогда не наступает. Вследствие этого опасность острого отравления тем значительнее, чем дольше находится человек в загрязненной атмосфере.

Эта закономерность присуща всем реагирующим газам, которые подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыха- тельных путях или сразу после их резорбции в кровь. Некоторые из них, например, хлорид водорода, фторид водорода, аммиак, сернистый газ, пары неорганических кислот и другие хорошо растворимые в воде вещества адсорбируются в верхних дыхательных путях; другие же, например, хлор, оксиды азота хуже растворяются в воде, проникают в альвеолы и там сорбируются.

Аэрозоли. В организм человека в условиях производства через верхние дыхательные пути могут поступать и аэрозоли: пыли, дымы, туманы. Это, в первую очередь, аэрозоли в твердом состоянии (пыль минеральная - силикатная, кварцевая, угольная и др., а также пыль различных металлов или дымы, пыль оксидов металлов) и многие органические соединения.

Задержка аэрозолей при их вдыхании происходит на всем протяжении дыхательного тракта, начиная с полости носа. Однако удель- ный вес различных участков дыхательных путей в задержке различен и связан в основном с физическими свойствами аэрозолей, в первую очередь, с размерами пылевых частиц. Частицы размером свыше 10 мкм оседают полностью в носовых ходах и носоглотке. В верхних дыхательных путях задерживается 80-90% частиц величиной до 10 мкм и только 10% частиц размерами 1-2 мкм. В альвеолах оседает 70-90% частиц размером 1-2 мкм и ниже. Помимо размеров, как на степень, так и на преимущественное место задержки, оказывают влияние плотность частиц, их форма, гигроскопичность, электрический заряд, активность поверхности, а также частота, скорость дыхания и емкость легких. Следует помнить, что по мере увеличения количества задержанных пылевых частиц в верхних дыхательных путях возможность их дальнейшей задержки уменьшается. Попавшие в легкие хорошо растворимые и токсичные аэрозоли представляют большую опасность, так как резорбция их в кровь может начинаться по всей длине дыхательных путей и приводить к быстрому токсическому действию на организм (например, фосфорорганические инсектициды).

Частицы, осевшие на слизистой оболочке, начиная с верхних отделов и кончая бронхиолами, удаляются из легких вместе со слизью при помощи ресничек мерцательного эпителия. В альвеолах также происходит процесс самоочищения. Существенную роль в этом процессе играют альвеолярные макрофаги и лимфатическая система.

Попавшие в альвеолы аэрозоли задерживаются на значительный срок, что способствует их растворению, а также непосредственному проникновению в кровь и проявлению токсического действия. Именно этим объясняется большая токсичность мелкодисперсных аэрозолей по сравнению с крупнодисперсными.

Большая растворимость аэрозолей как в воде, так и на поверхности слизистых, в биологических жидкостях может иметь как положительное, так и отрицательное значения. При малой токсич-

ности вещества его аэрозоль действует на ткани в основном как механический раздражитель. В этом случае растворимость является благоприятным фактором, способствующим быстрому удалению со всех участков дыхательных путей. В случае ядовитых веществ большая растворимость пыли приводит к интоксикации организма. Ультрамикроскопические частицы металлов, попадающие в полость альвеол, также способны поступать в ток крови или лимфы, непосредственно диффундируя через альвеолярные мембраны, либо в форме коллоидов и белковых комплексов.

Всасывание через желудочно-кишечный тракт. Желудочнокишечный тракт является одним из важнейших путей абсорбции чужеродных соединений. Механизм проникновения в органы пищеварения ядов, находящихся в воздухе, обусловлен их растворением в слюне и всасыванием уже в ротовой полости или в желудке и кишеч- нике. Возможно также поступление промышленных ядов в пищеварительный тракт с пищей и питьевой водой.

Вещества могут сорбироваться в любом отделе желудочно-кишечного тракта, начиная со слизистой ротовой полости, при этом исключается влияние на них желудочного сока, ферментов и исключается процесс метаболизирования, поскольку они не переносятся портальной системой непосредственно в печень; все это способствует увеличению токсичности ядов. Из полости рта всасываются все липоидорастворимые соединения, некоторые соли, особенно цианиды, фенолы.

Движение химического вещества через эпителий, выстилающий желудочно-кишечный тракт, осуществляется в основном посредством диффузии; в меньшей степени здесь участвуют транспортные системы с использованием переносчиков. Желудок является важнейшим участком абсорбции многих слабокислых неионизированных вредных соединений. В силу кислотности желудка слабые кислоты находятся здесь в диффундирующей, неионизированной, жирорастворимой формах, в то время как слабые основания высокоионизированы и потому, как правило, не абсорбируются.

Всасывание в желудке зависит от характера его содержимого, кислотности и степени наполнения. Желудочные секреты могут значительно изменять яды, а также увеличивать их растворимость. Например, при всасывании металлов из желудка они могут менять свою форму, железо переходит из двухвалентного в трехвалентное, нерастворимые соли свинца - в более растворимые.

Вследствие большой поверхности и обильного кровоснабжения наиболее интенсивно абсорбция протекает в тонком кишечнике.

В принципе абсорбция в тонком кишечнике аналогична абсорбции в желудке (пассивная диффузия) за исключением того, что рН содержимого кишечника может переводить часть вещества в неионизированную форму, способствуя тем самым абсорбции как слабокислотных, так и слабощелочных соединений. Размер пор клеточной мембраны эпителия (0,4 нм) ограничивает абсорбцию путем фильтрации молекул, имеющих молекулярную массу более

100-200.

Всасывание органических электролитов связано со степенью их ионизации. Сильные кислоты и основания всасываются медленно, образуя, по-видимому, комплексы со слизью кишечника. Вещества, близкие природным соединениям, проникают в кровь путем активного транспорта, как все питательные вещества. В кишечнике на уровне микроворсинок эпителия происходит пиноцитоз, способствующий переносу веществ.

Всасывание металлов в кишечнике происходит на разных уровнях, как правило, в верхних отделах (хром, марганец), в нижних всасываются железо, медь, ртуть, таллий, сурьма. Щелочные металлы (натрий, калий, литий и др.) резорбируются быстро и полно. Щелочно-земельные металлы всасываются значительно меньше за счет образования трудно растворимых комплексов с жирными кислотами, с фосфатами или за счет нахождения их в виде гидроокисей. Редкоземельные металлы, образуя комплексы с белками, почти не абсорбируются из кишечника.

Необходимо помнить, что множество факторов может воздействовать на всасывание ядовитых соединений в желудочно-кишечном тракте. Ускоренная эвакуация пищевых масс из желудка может вести к снижению абсорбции в желудке и усилению ее в тонком кишечнике. Усиленная перистальтика кишечника обычно тормозит процесс абсорбции в нем, кислотность желудочного сока, пищеварительные соки тонкого кишечника и обычная микрофлора желудочно-кишечного тракта могут способствовать расщеплению химических веществ с образованием новых абсорбируемых и неабсорбируемых веществ. Пища может ослаблять процесс абсорбции в результате образования неабсорбируемых комплексов или изменения рН среды, обычный пищеварительный процесс связан с повышением кровенаполнения желудочно-кишечного тракта, что также усиливает абсорбцию.

Знание этих факторов помогает успешно бороться с возможными токсическими проявлениями вредных ядовитых соединений.

Всасывание через кожу. В условиях производства кожные покровы могут загрязняться химическими веществами различной консистенции. В связи со сложным строением (эпидермис, дерма, подкожная жировая клетчатка, большое число волосяных фолликулов и выводных протоков сальных желез) кожа представляет собой много- ступенчатый защитный барьер на пути проникновения химических веществ в организм.

Строение кожи дает возможность быстрого проникновения через эпидермис (липопротеиновый барьер) жирорастворимым соедине- ниям, то есть неэлектролитам в то время как высокопористая дерма позволяет проникать в организм как жиро-, так и водорастворимым веществам. Поэтому дальнейшее проникновение веществ в кровь зависит как от степени липоидорастворимости, так и от растворимости вещества в воде. Этими свойствами в полной мере обладают углеводороды ароматического и жирного рядов, их производные, фосфор- органические, металлоорганические соединения и др. Сочетание высокой токсичности веществ с хорошей водо- и жирорастворимостью способствует значительному возрастанию опасности отравления при поступлении через кожу. Проведенными исследованиями была показана возможность солей некоторых металлов (медь, свинец, висмут, мышьяк, ртуть, таллий и др.) проникать через эпидермис, после того как они, соединившись с выделениями сальных желез или жирными кислотами внутри рогового слоя, становятся жирорастворимыми соединениями. Цинк и кадмий, образуя белковые комплексы, проникают через кожу.

К факторам, которые влияют на проникновение веществ через кожу, относятся степень гидратации, величина рН, температура, площадь поверхности контакта с веществами, снабжение кровью, метаболизм и др.

Например, при работе в условиях высокой температуры воздуха, когда кровообращение в коже значительно усиливается, количество отравлений через кожу нитропроизводными бензола увеличивается. Как уже было сказано, вещества с малым коэффициентом распределения, например, бензин, не способны вызвать также отравления через кожу, так как быстро удаляются из организма через легкие. Вследствие этого необходимая для отравления концентрация в крови не накапливается.

Большое значение для поступления ядов через кожу имеют консистенция и летучесть вещества. Жидкие органические вещества с большой летучестью быстро испаряются с поверхности кожи, но если они входят в состав мазей, паст, клеев, то задерживаются длительное время на коже и проникают в кровь. Твердые и кристаллические органические вещества всасываются через кожу медленно и могут вызвать отравление. Наибольшую опасность в этом отношении представляют малолетучие вещества маслянистой консистенции, например, анилин, нитробензол и др. Они хорошо проникают через кожу и длительно задерживаются в ней. Необходимо также отметить, что поверхностные повреждения кожи могут значительно увеличить абсорбцию вещества. В практической работе знание путей поступления ядов в организм определяет меры профилактики отравлений.

Распределение химических веществ в организме. Попавшие в организм промышленные яды вступают в круг сложных и многообразных химических и физико-химических процессов, характеризующих нормальную жизнедеятельность организма. После поступления в кровяное русло они распределяются в органы и ткани в различных формах. Характер распределения во многом определяется их способностью растворяться в воде или липидах, т.е. обладать гидроили липофиль- ностью. Также имеет значение наличие полярности у соединения, т.е. оно является либо электролитом или неэлектролитом.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные неполярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во вне- клеточных, так и во внутриклеточных жидкостях организма. Это объясняется тем, что оболочки клеток содержат много липоидов. Для данной группы химических веществ барьеров в организме не существует: распределение неэлектролитов в организме при динамическом поступлении их определяется в основном условиями кровоснабжения органов и тканей. Липофильные токсические вещества проходят через все гистогемические барьеры и, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиальных клеток капилляров. Мозг, например, содержащий много липоидов и имеющий богатую кровеносную систему, насыщается этиловым эфиром очень быстро, в то время как другие ткани, содержащие много жира, но с плохим кровоснабжением насыщаются эфиром очень медленно. Насыщение анилином мозга происходит очень быстро, в то время как околопочечный жир, имеющий слабое крово-

снабжение, насыщается очень медленно. Липофильные вещества легко проникают через плацентарный барьер, воздействуют на развивающийся плод.

Гидрофильные электролиты распределяются в организме неравномерно. Большинство их не проникают в клетки, а распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости, куда они поступают через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов. Способность электролитов проникать в клетку резко ограничена и, как полагают, зависит от заряда ее поверхностного слоя. Если поверхность клетки заряжена отрицательно, она не пропускает анионы, а при положительном заряде она не пропускает катионы.

В некоторых системах организма гистогемические барьеры являются сложным препятствием для гидрофильных соедине- ний, потому что эндотелиальные клетки капилляров имеют плотные контакты между собой и затрудняют прохождение. Такими барьерами являются гематоэнцефалический, гематоофтальмический, гематотестикулярный и плацентарный.

Перенос химических соединений по сосудистому руслу возможен различными путями. Например, органические соединения, которые в основном являются неэлектролитами, растворяясь в крови, могут, проникнув в эритроциты, сорбироваться на гемоглобине или связываться с альбуминами.

Соли металлов диссоциируют на ионы и нейтральные молекулы, быстрота этого процесса определяется константой диссоциации. Также могут образовываться гидроокиси, дисперсные коллоиды, альбуминаты, фосфаты, гидраты, все это определяет количество и состояние металлов в организме, в первую очередь, в крови. Эти соединения переходят из крови в межклеточную ткань и затем в клетки.

Хорошо ионизируются щелочные металлы (литий, натрий, калий, рубидий, цезий). Они быстро всасываются в организме и быстро выводятся. Кальций и магний, щелочно-земельные металлы, например, образуют плохо растворимые гидроокиси и слабо связанные комплексы с белками, что затрудняет их резорбцию и выведение из организма.

Отмечено сродство некоторых металлов к белкам и аминокислотам. Связываются с аминокислотами преимущественно через SH-группы: Hg, Ag, Pb, Cd, Zn, Co; через СООН-группы: Cu, Ni, Zn,

Mg, Ca. Катионы металлов соединяются с различными органическими молекулами или группами (лигандами), замещая, как правило, водород (Н₂).Чаще всего они связываются с такими химическими группами как карбоксилы, гидроксилы, фосфаты, SH-группами, имидазольными группами, которые необходимы для нормального функционирования ферментов и белков в клетках. Металлы, в качестве биоэлементов, становятся активаторами ферментов. Например, цинк активирует пируватдекарбоксилазу, фосфорпируватгидратазу, фосфатазу, дегидрогеназы. Установлено, что активаторами одного или нескольких ферментов являются такие металлы как Na+, K+, Rb, Cs+, Mg²+, Ca²+, Zn²+, Cd²+ Cr³+, Cu²+, Mn²+, Fe²+, Co²+, Ni²+, Al³+. В то же время часто отмечается антагонизм между ионами металлов.

Тяжелые металлы образуют гидроокислы, фосфаты, альбуминаты, плохо растворимые в воде и поэтому медленно всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта.

Железо транспортируется в комплексе с β-глобулином - ферритином, медь - с глобулином в виде церуллоплазмина, никель в комплексе с глобулинами - никелоплазмином и др. Мышьяк и свинец в основном содержится в эритроцитах крови. С эритроцитами по организму распространяются такие элементы как хром, сурьма, селен, калий, рубидий, некоторые металлы VIII группы и др.

Распределение и депонирование. При распределении в организме некоторые вредные вещества могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это, в основном, вследствие обратимого связывания химических соединений с белками, фосфолипидами, нуклеопротеинами клеток. Этот процесс называется депонированием. Для липоидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладает жировая ткань и органы, богатые липидами (костный мозг, семенники и др.). Жировая ткань, как правило, дольше всего сохраняет эти соединения. Бензол может задерживаться в жировой ткани до 48 часов, некоторые пестициды - до нескольких месяцев.

К особенностям распределения в организме электролитов относится, прежде всего, их способность быстро удаляться из крови и, накапливаясь в отдельных органах, тоже образовывать в организме депо.

Распределение электролитов в тканях очень неравномерно. К примеру, металлы V-VIII групп (хром, кобальт, никель, селен и др.) равномерно распределяются по всем органам. Другие могут накапливаться в тех органах, которые имеют высокий обмен веществ (печень,

почки, эндокринные железы), там, где они содержатся как микроэлементы или участвуют в процессах синтеза гормонов и др. Марганец, молибден, свинец, например, задерживаются в гипофизе, кадмий, цинк - в семенниках, марганец, кобальт, цезий, цинк, никель - в поджелудочной железе.

Депонирование металлов происходит в виде комплексов, в некоторых случаях специфических: так, уран образует прочные комплексы и откладывается в тканях, содержащих карбонильные и фосфорильные группы.

Существенное значение имеет соотношение между поступлением яда в организм и его выделением или превращением. Если выделение яда или превращение происходит медленнее, чем его поступление, то яд способен накапливаться в организме, т.е. кумулироваться и длительно действовать на организм. Типичными в этом отношении ядами являются тяжелые металлы - свинец, ртуть, и др. Неэлектролиты, хорошо растворимые в воде и крови, медленно сорбируются в организме и еще медленнее выделяются, они также способны накапливаться в организме, например, метиловый спирт.

Металлы в виде растворимых и хорошо диссоциирующихся соединений, склонных к образованию прочных соединений с кальцием и фосфором (свинец, бериллий, барий, уран и др.) накапливаются преимущественно в костной ткани.

Металлопротеидный комплекс свинца в клетках печени содержит аспарагиновую и глутаминовую кислоты. В клетках эпителия почек обнаружен относительно устойчивый свинцовобелковый комплекс, включающий ряд аминокислот (глицин, треонин, аланин, цистеин, глутамин, аспарагин). Наибольшее количество свинца, например, накапливается в костях, затем в печени, почках, мышцах, а через 16 дней после прекращения его поступления в организм весь свинец переходит в кости. Фтор накапливается в костях, зубах и в небольшом количестве в печени и коже. Марганец в основном откладывается в печени и в небольших количествах в костях и сердце, еще меньше - в мозге, почках и др. Некоторые редкоземельные металлы избирательно задерживаются в клетках печени, селезенке, костном мозге в виде коллоидов. Ртуть и кадмий в основном откладываются в выделительных органах - почках (имеется сродство с SH-группами).

Депонированные соединения постепенно могут высвобождаться и поступать в кровь, оказывая токсическое действие.

Превращение химических веществ в организме. Поступившие в организм яды подвергаются разнообразным превращениям. Изменение химической структуры соединений и их физико-химических свойств под воздействием ферментов организма называется метаболической трансформацией (метаболизмом). Как правило, такая метаболическая трансформация приводит также к образованию менее токсичных веществ. Однако имеется много примеров, свидетельствующих о том, что метаболиты обладают более высокой токсичностью, чем исходные вещества. Например, метиловый спирт окисляется до формальдегида и муравьиной кислоты; метилацетат гидролизуется и расщепляется на метиловый спирт и уксусную кис- лоту. В результате превращения фторкарбоновых кислот в организме происходит синтез фторацетатов, обладающих высокой степенью биологической активности.

Обычно метаболическая трансформация вещества осуществляется, главным образом, в печени и катализируется ферментами, митохондриальной и микросомальной фракциями. Ферменты, метаболизирующие чужеродные для организма вещества, в меньшем количестве находятся и в клетках желудочно-кишечного тракта, почках, легких, плаценте и крови. Следует подчеркнуть, что для какого-либо конкретного химического вещества или конкретного пути поступления другие органы, помимо печени, могут играть более важную роль в метаболизме. Биохимические превращения могут быть разделены по видам реакций на четыре основные группы: окислительные, восстановительные, реакции гидролиза и реакции синтеза. Метаболические пути могут состоять как из одной, так и из нескольких реакций в любой комбинации. Как правило, завершающей реакцией такого пути является реакция присоединения, заклю- чающаяся в присоединении полярных эндогенных функциональных групп (D-глюкуроновая и серная кислоты, глицин и т.п., что обычно повышает полярность молекулы, уменьшает ее жирорастворимость и поэтому облегчает ее выведение из организма. Таким образом, знание процессов превращения ядов в организме позволяет влиять на эти процессы с целью ускорения их обезвреживания, а также в целях диагностики интоксикации. Известно, например, что токсическое действие бензола на кроветворные органы, в частности, лейкопоэз, связано с продуктами его превращения - фенольными метаболитами (фенол и др.). Поэтому меры профилактики могут осуществляться путем предотвращения процессов окисления бензола, что достигает-

ся применением серосодержащих аминокислот - цистеина, цистина, метионина, содержащихся в пищевых продуктах (творог, овсяная мука, рисовые отруби и др.), а также витаминах Е и С.

В метаболизме самых разнообразных химических веществ участвуют окислительные процессы. Микросомальное окисление ката- лизируется ферментами (микросомальные оксигеназы смешанной функции), содержащимися в микросомах эндоплазматического ретикулума (ЭПР). Эти структуры существуют во всех животных клетках за исключением эритроцитов, но в метаболизме ядов основное значение придается ЭПР клеток печени. Эти реакции протекают с участием молекулярного кислорода, никотинамидадениндинуклеотидфосфата в восстановленной форме (НАДФН2), цитохрома Р- 450 и НАДФН-цитохром-с-редуктазы. Реакция гидроксилирования химического соединения проходит следующим образом. Вещество (субстрат) образует комплекс с окисленным цитохромом Р-450, затем этот комплекс восстанавливается непосредственно НАДФН- цитохром-с-редуктазой. Восстановленный комплекс цитохром-Р- 450-субстрат затем реагирует с кислородом, образуя «активный кислородный комплекс», который распадается с образованием окисленного вещества (субстрата) и окисленного цитохрома Р-450.

RH + O₂ + HAДФН + Н -> ROH + H₂O + НАДФ+,

где:

RH - химическое вещество, а ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ Р-450, каждая из которых может метаболизировать несколько химических соединений.

Окисление - наиболее распространенный тип превращений орга- нических ядов в организме. Оно включает такие реакции, как окисление спиртов и альдегидов до кислот, гидроксилирование ароматических соединений, окисление алкильных группировок до спиртов и кислот, окислительное дезаминирование аминов, окислительное отщепление алкильных групп, окисление серосодержащих соединений до окислов и сульфонов, окислительный разрыв бензольных колец, отщепление галогенов и т.д. Окисление в ряде случаев может продолжаться вплоть до образования углекислоты, выделяющейся с выдыхаемым воздухом.

Реакции (окисления) гидроксилирования проходят по одному общему механизму:

1. Гидроксилирование ароматического кольца:

2. Гидроксилирование боковой цепи (ациклическое):

3. О-дезалкилирование:

4. N-дезалкилирование:

5. Дезаминирование:

6. Образование сульфоксида:

В микросомальной фракции печени содержатся ферменты не только окисляющие, но и восстанавливающие органические соеди- нения. Восстановлению подвергаются ароматические азо- и нитросоединения, алифатические галогенсодержащие соединения, многие кетоны восстанавливаются в организме до вторичных спиртов.

В плазме крови и в тканях организма также существует много немикросомальных ферментов (эстеразы, амидазы, фосфатазы и др.), которые осуществляют гидролиз химических соединений. Зачастую он является начальным этапом превращений веществ, содержащих эфирную связь. Например, в организме гидролизуются с образованием спирта и кислоты многие сложные эфиры. Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных

связей в молекулах. Гидролитическому расщеплению подвергаются сложные эфиры (метилацетат, этилацетат, винилацетат и др.) и амиды кислот.

Биотрансформация галогенсодержащих соединений может происходить также путем гидролитического дегалогенизирования в печени и почках:

В печени, почках и легких содержится фермент как алкогольдегидрогеназа, который быстро окисляет многие первичные спирты в соответствующие альдегиды, необходимым коферментом этих реакций является НАДФ (как источник энергии для процесса), а также принимает участие цитохром Р-450:

Окисление многих алифатических и ароматических альдегидов выполняют такие ферменты альдегидоксидазы и ксантиноксидазы, превращая их в соответствующие карбоновые кислоты:

В организме также проходят немикросомальные реакции восстановления, такие как: восстановление двойных связей, дисульфидов,

сульфоксидов и N-оксидов, а также восстановительное дегидроксилирование гидроксамовых кислот, катехолов и др.

Некоторые промышленные яды или их метаболиты, образовавшиеся в результате первичных реакций метаболической трансформации, могут приобретать химически активные группы (ОН, СООН, NH₂, SH и др.). За счет этого они способны вступать в реакции синтеза и конъюгации с легко доступными эндогенными субстратами: глюкуроновой кислотой, сульфатами, уксусной кислотой, некоторыми аминокислотами. Конъюгирование приводит к образованию более полярной молекулы, хорошо растворимой в воде и в связи с этим легко выделяющейся из организма почками. Было отмечено, что когда количество яда, попавшего в организм и вступившего в реакцию синтеза, сравнительно мало, механизм связывания довольно эффективен, и затраты связывающих агентов не отражаются на течение обычных биохимических процессов организма. Однако чрезмерное количество яда может исчерпать связывающие ресурсы организма, что приведет не только к снижению эффективности этого механизма детоксикации, но и вызовет различные нарушения естественных метаболических процессов.

Образование конъюгатов - сложный биохимический процесс, в основе которого лежит активирование эндогенного субстрата при участии специфических в каждом случае ферментов.

Связывание с глюкуроновой кислотой (образование глюкуронидов). Это наиболее универсальная синтетическая реакция, характерная для связывания разнообразных ядовитых соединений. В образовании глюкуронидов обычно участвуют соединения, имеющие гидроксильные, карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы или соединения, в процессе окисления или восстановления которых такие группы возникают.

Источником глюкуроновой кислоты является глюкоза или ее предшественники. Глюкоза активируется при участии АТФ (адено- зинтрифосфата). Специфическим коферментом при образовании глюкуроновой кислоты служит уридиндифосфат (УДФ). Синтез глюкуронида можно выразить следующей схемой:

УДФ трансглюкуронилазы обладают субстратной специфичностью и локализованы в микросомальной фракции печеночных гомоге- натов. Фенолы, спирты, карболовые кислоты, ароматические амины образуют глюкурониды в виде эфиров.

Сульфатная конъюгация является общей реакцией для большинства млекопитающих. С сульфатами реагируют фенолы, первичные алифатические спирты, аминосоединения. Конъюгат построен по типу сложного эфира. Катализируют эту реакцию ферменты сульфотрансферазы (сульфокиназы), по-видимому, отличающиеся субстратной специфичностью.

Метилирование. Основным источником метильных групп служит метионин, превращающийся при участии АТФ в кофермент S-аде- нозилметионин. Последний под влиянием фермента метилтрансферазы отдает метильные группы соответствующему чужеродному соединению. Эта реакция широко распространена в процессе обмена веществ.

Реакции ацетилирования чужеродных для организма соединений возможны при наличии у последних аминогрупп. В промышленной токсикологии ацетилироваиию подвергаются яды, относящиеся к классу аминов и, главным образом, ароматические амины.

Непосредственным источником ацетильных групп в организме служит ацетил КоА (КоА-S-СОСЩ).

Синтез меркаптуровых кислот. Меркаптуровые кислоты образуются в организме при введении животным некоторых ароматических углеводородов (бензол, нафталин, антрацен) и галогенили нитропроизводных, алифатических и ароматических углеводородов (бромбензол, о- и м-дихлорбензол, бензилхлорид). Этот сложный синтез приводит в заключение к добавлению 1-ацетилцистеинового производного к промышленному яду. В результате этой цепи ферментативных реакций образуются премеркаптуровые кислоты, выделяющиеся с мочой.

Возможно образование и других типов меркаптуровых кислот при биотрансформации некоторых серосодержащих ароматических соединений, а также бромалканов.

Неорганические соединения - кислоты, основания, соли являются электролитами и, как правило, подвергаются диссоциации на катион и анион и действуют в измененном виде.

Неорганические химические вещества (металлы) также подвергаются в организме изменениям. Они могут восстанавливаться и

снижать свою валентность (плутоний 6+ становится плутонием 4+, мышьяк 5+ переходит в мышьяк 3+, хром 6+ восстанавливается до хрома 3+ и др.) и наоборот, окисляться и повышать валентность. Уран и плутоний могут служить примером биологического окисления: четырехвалентный плутоний переходит в шестивалентный. Некоторые неорганические вещества окисляются: нитриты - в нитраты, мышьяковистая кислота - в мышьяковую, сульфиды - в сульфаты, селениты в селенаты. Цианистые соединения превращаются в роданистые. Реакции метилирования известны для селена, теллура и серы с образованием летучих диметиловых производных.

Такие превращения могут изменять скорость и стабильность комплексообразования с различными функциональными группами белков, обусловливая различия в токсическом действии и в степени выведения из организма. Хорошо известна большая острая токсичность мышьяка трехвалентного, нежели пятивалентного, шестивалентной окиси хрома, нежели трехвалентной.

Выведение химических веществ из организма. Химические вещества выводятся из организма в виде исходных продуктов, метаболитов. В основном они выводятся с мочой и желчью, в меньшей степени - с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, молоком и калом.

Часто токсические соединения и их метаболиты выделяются сразу несколькими путями, причем преимущественное значение имеет какой-либо один из них. Примером может быть этиловый спирт. Большая часть спирта подвергается в организме превращениям. Остальная часть, примерно 10% от общего количества, выделяется в неизмененном виде, преимущественно через легкие, затем с мочой и в небольшом количестве с калом, со слюной, с потом, а также с молоком.

Выделение из организма как органических соединений, так и металлов происходит обычно трехфазно, это связано с разными формами циркуляции и депонирования яда. В первую очередь, как правило, удаляются из организма соединения, находящиеся в неизмененном виде или недостаточно крепко связанные с биологическими компонентами организма (лигандами), затем происходит выделение части яда, находящейся в клетках в более прочно связанной форме, и в последнюю очередь покидает организм яд из постоянных тканевых депо. Фазность освобождения организма доказана для многих не- электролитов, их метаболитов, а также для ядов-металлов.

Скорость выделения различна для ядов и подчиняется экспоненциальному закону выделения, которое представлено уравнением:

C = C_o-e^-kt,

где:

С - концентрация вещества через t минут;

С_о - начальная концентрация вещества в крови;

k - константа скорости выделения;

е - основание натуральных логарифмов.

Для оценки выведения веществ существует такая кинетическая характеристика выведения яда, как время, в течение которого выво- дится половина введенного в организм вещества (t_1/2) - период полу- выведения. Так, период полувыведения цезия у людей более 70 дней, цинка - более 150 суток, ртути - 100 дней (половина вдыхаемого в виде паров металла выделяется в течение 5 часов).

Пути поступления металлов не играют решающей роли для элиминации их из организма. Существенное значение имеет соотношение между поступлением яда в организм и его выделением или превращением. Если выделение яда или превращение происходит медленнее, чем его поступление, то яд способен накапливаться в организме, т.е. кумулироваться, и длительно действовать на организм. Типичными в этом отношении ядами являются тяжелые металлы - свинец, ртуть и др., а также фтор. Неэлектролиты, хорошо растворимые в воде и крови, медленно сорбируются в организме и еще медленнее выделяются; они также способны накапливаться в организме, например, метиловый спирт.

Выделение через почки - наиболее важный путь освобождения организма от ядовитых соединений. Выведение через почки осуществляется за счет клубочковой фильтрации, активного и пассивного транспортов через почечные канальцы.

За счет пассивной клубочковой фильтрации и диффузии химические соединения, находящиеся в крови в растворенном состоянии, и неионизированные липофильные соединения легко выводятся с мочой.

Исключение составляют соединения с высокой молекулярной массой и прочные комплексы с белками плазмы, которые не подвер- гаются клубочковой фильтрации.

Быстрота выделения веществ с мочой характеризуется почечным клиренсом, который определяется для каждого вещества концентрационным индексом т.е. отношением концентрации вещества в моче к концентрации его в плазме крови.

Выведение веществ в значительной степени зависит от процесса их реабсорбции (обратной диффузии) из канальцев. Чужеродные вещества реабсорбируются, главным образом, путем простой диффузии. Это касается липофильных неполярных соединений, хорошо проникающих через биологические мембраны организма. Поэтому жирорастворимые вещества могут реабсорбироваться из канальцев в кровь и тем самым продлевать свое нахождение в организме. Ионизированные химические вещества, такие как конъюгаты или метаболиты, реабсорбируются плохо и сразу выводятся из организма с мочой. Слабые кислоты или основания тоже являются полярными соединениями и плохо реабсорбируются, поэтому для их выведения важное значение имеет рН мочи. Так, при щелочной реакции мочи повышается выведение кислых соединений, а при кислой повышается выведение оснований. В почечных канальцах происходит и реаб- сорбция ряда эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты), в этом участвует активный транспорт.

Кроме того, существенную роль в экскреции почками играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем, действующих против градиента концентрации. Эти транспортные системы специфичны как для органических катионов, так и для анионов. Этим способом выделяются, например, сильные кислоты (мочевая кислота) и основания (холин, гистамин). Считается, что чужеродные соединения сходной структуры секретируются из крови в мочу с участием тех же переносчиков. Известна способность концентрироваться в моче некоторых промышленных ядов, в молекуле которых имеются аминогруппы. Это показано, например, для циклогексил- и дициклогексиламинов, диметилгидразина, бензидина. Концентрация 2-амино-1-нафтола (метаболит β- нафтиламина) в моче в 200 раз выше, чем в крови. Быстро выделяется с мочой 2,4-дихлорфеноксиуксусная кислота.

Переносимые одной и той же транспортной системой химические вещества конкурируют между собой, и скорость выведения одного вещества может понижаться при введении в организм другого.

Процесс секреции анионов обусловливает выведение из организма метаболитов, образовавшихся при соединении чужеродного

вещества и продуктов его распада с различными эндогенными субстратами, такими как глицин, сульфаты или глюкуроновая кислота. Эти полярные, нерастворимые в липидах метаболиты почти не реаб- сорбируются из канальцев и быстро выводятся из организма.

Для количественной оценки скорости выведения веществ почками используют почечный клиренс. Он отражает скорость очищения от вещества определенного объема крови в единицу времени.

Через почки быстро выделяются также металлы, циркулирующие в организме в виде ионов и в молекулярно-дисперсном состоянии. Это относится, в первую очередь, к выделяющимся почти исключительно с мочой щелочным металлам (литий, рубидий, цезий) при любом пути поступления в организм. Хорошо выводятся с мочой также ионизирующиеся соли двухвалентных металлов (бериллий, кадмий, медь), металлы, введенные в организм в виде хелатов, и металлы, входящие в состав анионов (хром, вольфрам, молибден, селен). Металлы, задерживающиеся преимущественно в печени, незначительно выводятся с мочой, а равномерно распределяющиеся в организме, покидают его двумя путями: быстро - через почки и более медленно - через желудочно-кишечный тракт. Комплексные соединения выделяются значительно быстрее, чем соли за счет хорошей растворимости (соединения бериллия, кадмия, свинца) вследствие облегчения их проникновения через биологические мембраны почек. Поэтому ускорению выведения металлов с мочой способствует применение различных комплексообразующих соединений, используемых в терапии отравлений (ЭДТА и др.). Формы выделения металла чаще неизвестны, но можно думать, что они выделяются не только в свободном, но и в связанном состояниях. Так, например, свинец и марганец экскретируются как в ионной форме (осаждаемой), так и в виде органических комплексов. Считается, что катионы плохо проникают через клубочковые капилляры. Вместе с тем показано, например, что литий фильтруется через клубочки. Возможно, что комплексные соединения металлов подвергаются клубочковой ультрафильтрации, и выделение металлов через канальцы происходит также путем активного транспорта.

Выведение вредных веществ через желудочно-кишечный тракт. Через желудочно-кишечный тракт выделяются плохо растворимые или нерастворимые вещества: свинец, ртуть, марганец, сурьма и др. Некоторые вещества (свинец, ртуть) выделяются вместе со слюной из полости рта. Промышленные яды, поступающие в организм как через

легкие так и через кожные покровы, проходя цикл детоксикации в печени, выделяются в желудочно-кишечный тракт с желчью (в неизмененном виде, в виде метаболитов или конъюгатов) и поступают в просвет кишечника.

Установлено, что соединения с высокой полярностью, анионные и катионные конъюгаты соединений, связываемых белками плазмы, и соединения с молекулярной массой более 300 активно переносятся в желчь против градиента концентрации. Было установлено, что если вещества поступают в желчь, то они не реабсорбируются из нее в кровь, а выводятся через желудочно-кишечный тракт. Из просвета кишечника могут происходить реабсорбция чужеродных веществ и через портальную систему снова их поступление в печень, где они частично выделяются через систему периферического кровообращения (почки) и частично опять выделяются с желчью в кишечник, таким образом, повторяя цикл. Эта система получила название печеночно-кишечная циркуляция. Эта система циркуляции чужеродных соединений способствует их задержке в организме и увеличению периода полувыведения соединения.

Летучие неэлектролиты (углеводороды, спирты, эфиры и др.) практически не выделяются через желудочно-кишечный тракт. Через него выделяются хлорированные ароматические, главным образом, многоядерные углеводороды (многие инсектициды) как в неизмененном виде, так и в виде продуктов превращения.

Выделение через желудочно-кишечный тракт для металлов имеет большее значение, чем для органических веществ, а для некоторых металлов этот путь является основным. Металлы, задерживающиеся в печени, с желчью выделяются через кишечник. Есть некоторые сведения о механизмах проникновения отдельных металлов в желчь. Непосредственно проникает в нее внеклеточный свинец печени, марганец может связываться с желчными кислотами, но может также транспортироваться в виде катиона из плазмы с последующим обра- зованием комплексов с желчными кислотами.

В процессе выделения через желудочно-кишечный тракт играет роль форма, в которой металл депонируется. Металлы в коллоидном состоянии длительно сохраняются в печени и почти полностью выделяются с калом. Это все легкие редкоземельные металлы, золото, серебро и др. Основная масса некоторых тяжелых металлов (свинец, висмут, ртуть, таллий, серебро, кобальт, марганец) выделяется через кишечник, но остаточные количества экскретируются значительно

медленнее с мочой (например, ртуть). Двумя путями выделяются многие металлы, все зависит от химического состояния в организме. Так, индий, галлий, таллий, висмут, свинец выделяются через почки, пока они находятся в крови в мобильном состоянии, прочно фиксированные же в почечной ткани они затем медленно выделяются кишечником.

Выделение вредных веществ через легкие. В условиях производства в организм работающего очень легко поступают летучие вредные вещества и они также легко выделяются с выдыхаемым воздухом.

Скорость выделения зависит от коэффициента растворимости в крови (коэффициент распределения): чем меньше коэффициент рас- пределения, тем быстрее выделяется вещество. Выделение начинается сразу после прекращения поступления яда в организм.

Это, в частности, относится ко многим летучим органическим растворителям. Так, например, через легкие быстро выделяются бен- зин, бензол, хлороформ, этиловый эфир, медленно - спирты, ацетон, сложные эфиры. Как правило, с выдыхаемым воздухом выделяются не изменившиеся вещества или вместе со своими летучими метаболитами.

Некоторые летучие растворители, например, хлороформ или четыреххлористый углерод, быстро поступают и депонируется в жировой ткани, тем самым, затягивая процесс элиминации большей части на несколько дней. В организме многие неэлектролиты (стирол, бензол, хлороформ, диэтиловый эфир и др.), находясь значительное время в организме, метаболизируются до таких простых соединений как диоксид углерода и вода, которые хорошо выводятся через легкие и почки.

Элиминация твердых аэрозолей из легких зависит от их физико-химических свойств и происходит за счет интерстициального дренажа и фагоцитоза. Некоторые частицы остаются в альвеолах длительное время и постепенно подвергаются растворению и выведению с током крови.

Выделение химических соединений из организма прочими путями. Промышленные яды выделяются из организма также с материнским молоком, через кожу с потом. С грудным молоком выделяются неэлектролиты, что показано в многочисленных работах для хлорированных углеводородов и липофильных соединений, например, спирта, хлороформа, бензола и др.

Выделение с молоком известно также для многих металлов, например, ртути, селена, мышьяка и др. Необходимо помнить, что при потреблении материнского молока в организм новорожденного могут поступать высокие дозы веществ, концентрируемых в молоке.

Через кожу сальными железами выделяются все растворимые в жирах вещества. Потовыми железами выделяются ртуть, медь, мышьяк, многие неэлектролиты (сероводород, этиловый спирт, ацетон, фенол), хлорированные углеводороды и др. Присутствие вещества в поте может привести к развитию дерматитов.

В балансе выделения ядовитых соединений из организма эти пути не играют существенной роли, но они могут иметь значение в развитии интоксикации.

15.1. характер действия промышленных ядов

В условиях производства химические соединения могут попадать в организм через органы дыхания, кожу или желудочно-кишечный тракт. Промышленные яды, попадая в организм, оказывают вредное действие, степень выраженности которого (вплоть до гибели) зависит от концентрации (дозы) и длительности воздействия. Характер биологического действия веществ разнообразен и обусловлен их химической структурой и физико-химическими свойствами.

Токсичные вещества могут оказывать на организм местное и общее (резорбтивное) действия. Пока вещество еще не успело всосаться в кровь, проявляется местное действие и отмечается повреждение тканей на месте их соприкосновения с химическим веществом: явления раздражения, воспаления, ожоги кожных покровов и слизистых оболочек, дерматиты (кислоты, щелочи, соли некоторых металлов, многие органические соединения). Однако местное действие наблюдается не часто, так как вещества могут либо частично всосаться в кровь и продолжить действие на организм, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие веществ, развивающееся после поступления их в кровь и затем в ткани, называют резорбтивным. Такое общее действие зависит от пути поступления вещества и способности проникать через биологические барьеры. При общем действии ядов наблюдается высокая или относительная избирательность, выражающаяся в преимущественном поражении определенных органов и систем. Однако

веществ с преимущественным действием на какую-либо одну систему или орган не так уж много. Большинство из них оказывают одновременно действие на разные системы и органы, т.е. обладают политропным действием (тяжелые металлы, органические и металлоорганические соединения и др.).

Токсические эффекты большинства промышленных ядов вызываются их действием на определенные биохимические субстраты. Активные группировки макромолекул субстратов получили название рецепторы. Ими могут быть ферменты (например, ацетилхолинэстераза), аминокислоты (гистидин, цистеин), сульфгидрильные, гидроксильные, аминогруппы и др.

Для того, чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно связаться с рецептором и образовать комплекс «вещество-рецептор». Он образуется за счет ковалентной, наиболее прочной связи (между электронами), ионной связи (электростатическое взаимодействие), водородной связи (с кислородом, серой, галогенами), Ван-дер-вальсовой связи (между атомами), гидрофобной связи (неполярные молекулы в водной среде).

Любое химическое вещество для того, чтобы проявить биологическое действие, должно обладать сродством с рецептором и собственной активностью. Выраженность токсического эффекта не зависит от количества связанных рецепторов, а зависит в основном от дозы воздействующего вещества и времени воздействия. В зависимости от прочности связи «вещество-рецептор» различают обратимое (характерное для большинства веществ) и необратимое (как правило, в случае ковалентной связи) действия. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру), их называют специфическими рецепторами. Если вещество взаимодействует только с функционально однозначными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, то действие такого вещества считают избирательным.

Оксид углерода, например, обладает высоким сродством к гемоглобину, образуя с ним карбоксигемоглобин (СОНЬ). Избирательным воздействием на гемоглобин обладают также нитро- и аминопроиз- водные бензола и его гомологи, образуя метгемоглобин (MtHb). Цианистые соединения оказывают избирательное действие на фермент цитохромоксидазу, подавляя его активность. Фосфорорганические соединения образуют прочный комплекс с серином, входящим в

состав активного центра фермента ацетилхолинэстеразы, обусловливая антихолинэстеразное действие. Алкилирующие реагенты, окислители, катионы тяжелых металлов хорошо связываются с сульфгидрильными группами ферментов. Избирательным влиянием обладают и многие другие яды.

Однако необходимо отметить, что различные вещества действуют на клетки организма и органы в целом не строго избирательно, так как их вмешательство в биохимические процессы основано не на специфических взаимодействиях с рецепторами, а на взаимодействиях в результате только присутствия веществ в биосубстрате. Наркотический эффект могут вызывать, например, не только наркотики (закись азота, хлороформ, простые эфиры и др.), но и самые инертные газы - ксенон и гелий. Этим объясняется, что при воздействии веществ отмечается ответная реакция организма, характер и развитие которой определяется функциональными свойствами того или иного органа или системы.

При воздействии промышленных веществ может развиться любой из известных патологических процессов - воспаление, дистрофия, сенсибилизация, пневмосклероз, фиброз, изменения в нервной, сер- дечно-сосудистой, эндокринной системах, поражения органов дыхания, системы крови, тератогенное, мутагенное и бластомогенное действия. При этом, исходя из физико-химических свойств, вещество может обладать как собственным характером действия, так и присущим его классу соединений.

Среди промышленных ядов выделяют раздражающие, нейротропные, гепатотропные, нефротоксические, кардиотоксические, яды крови, аллергены, мутагены, канцерогены, таратогены и другие группы токсических веществ. Такое избирательное проявление действия может отмечаться как при воздействии минимальных количеств яда, так и при экспозиции в более высоких дозах и при длительном воздействии. Эти виды воздействия могут проявляться также на фоне общетоксических реакций.

Избирательное действие промышленных ядов. При попадании на кожу промышленные яды, обладающие раздражающим действием, могут вызывать различные нарушения от легкой формы контактного дерматита до некротических язв. Отдельные вещества могут вызывать гиперпигментацию (продукты переработки нефти, соли плавиковой кислоты), окрашивание кожи ладоней, ног и ногтей в желтый цвет (тринитротолуол, динитрохлорбензол), в серый цвет (серебро).

Никель и пыль цемента вызывают сильный зуд кожи. Некоторые соединения способствуют развитию кератоза или выпадению волос (антрацен, хлоропрен, тринитротолуол, динитробензол), отмечается специфическое эпилирующее действие таллия и различных его солей.

Раздражающие газы и пары, а также производственная пыль способны вызывать поражения органов дыхания. Острые проявления могут проявляться от токсического ларингофарингита или бронхита до токсической пневмонии. Хорошо растворимые в воде яды и крупные частицы пыли поражают в основном верхние отделы дыхательных путей. Хорошо растворимые хлор, аммиак, сернистый ангидрид и крупнодисперсная пыль чаще вызывают риниты, ларин- гиты, трахеиты, бронхиты, т.е. затрагивают в основном верхние и средние отделы органов дыхания. Раздражающее действие на слизистые оболочки дыхательных путей легких отмечено при действии галлоидных соединений олова, титана, тантала, германия, и других металлов, а также сурьмы, мышьяка, фосфора, селена, теллура за счет их гидролиза с образованием кислот.

Мелкодисперсная пыль и плохо растворимые яды (диметилсульфат, кадмий, марганец, ванадий, окислы азота, фосген, фторокись бериллия и др.) в основном поражают глубокие отделы - бронхи, бронхиолы и ацинусы, вызывая бронхиолиты и отек легких. Длительное профессиональное ингаляционное воздействие веществ приводит к атрофическим или гипертрофическим изменениям слизистой с нарушением моторики ее ресничек. Одним из проявлений длительного воздействия на легкие может быть токсический пневмосклероз (аммиак, пыль кремневая, алюминиевая, окислы азота и др.). В последнее время рассматривается вопрос о роли раздражающих ядов в возникновении аллергических реакций дыхательных путей. В настоящее время в воздухе рабочей зоны из 3000 химических веществ нормированы в соответствии с наличием раздражающего ингаляционного действия лишь около 9% веществ.

При изучении специфического ингаляционного раздражающего действия используют методы, которые изложены в «Методических указаниях по постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны» ? 2196-80.

Оценку местного раздражающего действия промышленного яда на кожные покровы, оболочки глаз и верхние дыхательные пути

проводят, используя различные виды животных (мыши, крысы, кролики, морские свинки).

В эксперименте у лабораторных животных (крыс) анализируют характер частоты дыхания на ингаляционное воздействие химического агента, оценивают изменение «остроты обоняния», изучают клеточную реакцию верхних дыхательных путей и легких (подсчет клеточных элементов и их состав в смывах и перфузатах), оценивают развитие паранекротических изменений в тканях легких (по накоплению и выведению красителя нейтрального красного) и поверхностно активные свойства сурфактанта легких. В результате экспериментов устанавливают порог раздражающего действия (Lim_ir) вещества, про- водя сравнение с характером общетоксического действия; по показателю порога острого действия (Lim_ac) определяют степень выраженности раздражающего эффекта. Если раздражающее действие яда проявляется в концентрации ниже, чем общетоксический эффект (Zi_r>1), то он относится к избирательно действующим раздражающим ядам. Для оценки эффекта раздражения у человека и определения порога раздражающего действия применяют тест субъективных ощущений раздражения. Анализ всех полученных данных позволяет провести оценку выраженности раздражающего эффекта и рассчитать величину гигиенического норматива в воздухе рабочей зоны.

Поражение сердечно-сосудистой системы при воздействии химических веществ проявляется в виде вегетососудистой дисфункции, дистрофии миокарда, очаговых органических поражениях. У многих промышленных ядов наряду с общетоксическим действием отмечается и кардиотоксический эффект (кетоны, спирты, сложные эфиры, окислы азота, аммиак, сероводород, бензол и его гомологи, сернистый ангидрид, четыреххлористый углерод, анилин и др.). Специфическое поражение сердечно-сосудистой системы проявляется, как правило, при воздействии вещества как непосредственно на миокард, так и на сосуды. К веществам, оказывающим специфическое воздействие на биохимические процессы, тем самым вызывая нарушения окислительных процессов, гликолиз, нарушения проводимости и сократительной способности миокарда, относятся ртуть, ртутьорганические соединения, свинец и его соединения, хром, фторид натрия, полихлорпинен, ДДТ, фенолы, гидрохинон, сульфиды, хинон, кобальт и его соединения, соединения тяжелых металлов и др.).

Специфическое действие на сосуды (снижение резистентности и жировая дистрофия) отмечено при воздействии органических

соединений ртути, бензола, свинца. Мышьяк обладает выраженным капилляротоксическим действием. Дистрофические изменения в сосудах миокарда вызывают кадмий, кобальт и его соединения («кобальтовая миокардиопатия»). Свинецсодержащие соединения характеризуются вазоконстрикторным действием, преимущественно проявляющимся в мелких сосудах и капиллярах. Оценка действия химических веществ на сердечно-сосудистую систему с целью выявления специфического кардиотропного действия проводится по специально разработанным «Методическим указаниям по проведению исследований по экспериментальной оценке действия вредных веществ на сердечно-сосудистую систему с целью гигиенического нормирования» ? 1969-79.

Многие химические соединения оказывают влияние на нервную систему, которое проявляется при кратковременных воздействиях в виде легких расстройств по типу вегетососудистой дистонии (лабильность пульса, красный дермографизм, гиперфункция щитовидной железы), при продолжительных - появляются астеновегетативные нарушения (утомляемость, сонливость, неврогенно обусловленные нарушения других функций) или астеноорганические проявления и энцефалопатии (головные боли, эмоциональная неустойчивость, нарушения интеллекта).

По характеру влияния ядов на нервную систему можно выделить следующие типы действия:

а) неспецифическое (неэлектролитное, наркотическое); оказывают в основном органические растворители;

б) специфическое поражение нервных клеток, обусловленное химическим взаимодействием с биологическим субстратом; оказывают, например, свинец, тетраэтилсвинец, сероуглерод, мышьяковистые соединения, ртуть, марганец, метиловый спирт, фторацетат;

в) специфическое блокированиемедиаторного обмена (в частности, ацетилхолинового); оказывают фосфорорганические соединения;

г) вторичное действие, обусловленное нарушением кровообращения и состоянием гипоксии; оказывают удушающие и раздражающие яды (нарушение газообмена), метгемоглобинообразователи, окись углерода (блокирующие транспорт кислорода кровью) и цианиды, азид натрия (нарушение утилизации кислорода тканями).

Длительные воздействия химических соединений на организм могут приводить к поражению межуточного мозга с характерными нарушениями координационных механизмов регуля-

ции обменных, эндокринных, вегето-сосудистых процессов. Эти нарушения характерны для тяжелых интоксикаций тетраэтил- свинцом, хлорированными углеводородами, бензолом, бензином, цианидами. Невриты, полиневриты характерны для воздействия свинца, меди, гранозана, таллия, мышьяка, бромэтила, трикрезилфосфата и др.

Оценка действия промышленных ядов на нервную систему в экспериментальных условиях проводится с помощью методов условных рефлексов или поведенческих реакций в соответствии с методическими указаниями «Использование поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования» ? 2166-80 .

При воздействии промышленных ядов часто отмечаются поражения крови и кроветворных органов. Характер нарушений и их специфичность зависят от действующего яда. Неспецифические стрессорные реакции характерны для острых отравлений многими промышленными ядами, обусловлены общетоксическим действием и проявляются лимфопенией, эозинопенией, гранулоцитозом, снижением количества гемоглобина и эритроцитов. Отмечаются и специфические поражения крови, которые обусловливаются тремя основными механизмами действия:

а) вещества, вызывающие изменения гемоглобина крови (окись углерода, нитро- и аминопроизводные бензола и его метаболиты, нитриты и нитраты натрия);

б) вещества, вызывающие первичный гемолиз (мышьяковистый водород, фенилгидразин и др.);

в) вещества, вызывающие первичное угнетение гемопоэза (бензол и его производные, свинец).

Вещества, относящиеся к первой группе, как правило, при попадании в организм начинают влиять на порфириновый обмен и инактивируют гемоглобин (соединяясь с железом) за счет образования карбоксигемоглобина. Все это приводит к нарушению процессов оксигенации и снижению транспортной функции гемоглобина, вызывая развитие гемической гипоксии в тканях. Этот процесс отмечается при воздействии окиси углерода. К инактивации кровяных пигментов приводит и образование мет- и сульфогемоглобина (за счет окисления метиновой группы порфиринового кольца гема). К соединениям, которые стимулируют этот процесс, относятся амино- и нитропроизводные бензола и их метаболиты, нитриты

и нитраты, красная кровяная соль, хлорат калия, хлоранилины, динитро- и тринитротолуол, анилин и др.

При отравлении может появляться и внутрисосудистый гемолиз за счет повреждающего действия яда на оболочку эритроцитов или вмешательства в ферментативные процессы, обеспечивающие целос- тность эритроцитов. Таким действием обладают мышьяковистый водород, фенилгидразин, нафталины, гидроперекись изопропилбензола и др. Редкоземельные металлы цериевой и иттриевой групп действуют на свертываемость крови (антитромбопластиновое и антипротромбиновое действия ионов металлов).

Специфическое угнетение системы кроветворения характерно для хронического воздействия бензола. При его воздействии отме- чается уменьшение количества полипотентных стволовых клеток (предшественников всех видов клеточных элементов крови в органах кроветворения). Одним из проявлений этого является снижение количества клеток в костном мозге и селезенке. При достаточно интенсивном и длительном воздействии бензола последовательно развиваются лейко-, тромбоцито- и эритроцитопения. Подобное, но менее выраженное действие оказывают хлорбензол, гексаметиленамин, гексаметилендиамин, гексахлорциклогексен.

Наряду с общетоксическим действие на организм, свинец также обладает специфическим действием на кровь. Он ингибирует ферменты (сульфгидрильные, карбоксильные и аминные группы), которые катализируют образование гема, вмешиваясь тем самым в порфириновый обмен. Нарушение синтеза гемоглобина приводит к стимуляции красного ростка костного мозга, что сопровождается ретикулоцитозом, появлением базофильной зернистости в эритроцитах и является свидетельством омоложения красной крови и выбросом незрелых форм эритроцитов в кровь.

Большая часть промышленных ядов обладает способностью избирательно поражать паренхиму печени, что позволяет говорить об избирательном гепатотропном действии. К ним относятся хлорированные и бромированные углеводороды, хлорированные нафталины, нитропроизводные бензола, эфиры азотной кислоты, соединения фосфора и селена, сурьма, мышьяк, гидразин и его производные. Эти соединения оказывают прямое действие на гепатоциты и митохондриальный аппарат.

Токсическое повреждение печеночной паренхимы при воздействии гепатотропных ядов происходит за счет нарушения внутридоль-

кового кровообращения, а также за счет связывания сульфгидрильных групп белков. Нарушается белковообразовательная и дезинтоксика- ционная функции печени, изменяется углеводный обмен.

При остром отравлении соединениями мышьяка и солями тяжелых металлов клиническая картина характеризуется типичными проявлениями токсического гепатита: болезненность в правом подреберье, набухание печени, положительная прямая реакция на билирубин и появление желчных пигментов в моче.

При пероральном отравлении препаратами ртути преобладают атрофические изменения паренхимы печени, а при отравлении солями железа (сульфат железа) - некроз печени и печеночная кома. Повышение общего азота и азота мочевины говорит о происходящем нарушении процессов синтеза белка в печени и нарушение углеводного обмена. Происходит развитие метаболического ацидоза и водноэлектролитного дисбаланса. Нарушаются дезинтоксикационная и экскреторная функции печени.

Поражение почек могут вызывать большое число производственных ядов, таких как хлорированные углеводороды, тяжелые металлы, свинец, этиленгликоль, скипидар и др. Происходит поражение почек по типу токсического нефроза с явлениями почечной недостаточности. Более 20 металлов и их соединений (бериллий, бор, висмут, серебро, свинец, таллий, хром и т.д.) вызывают нефротоксические эффекты. Избирательным действием обладают ртуть, мышьяк, кад- мий. Эти вещества оказывают влияние непосредственно на почечную ткань в связи с повышенным их там накоплением (материальная кумуляция). Именно прямым воздействием на эпителий почечных канальцев объясняют некротическое действие выводимых почками тяжелых металлов. Эти вещества также воздействуют на метаболизм почечной ткани, вступая в соединение с тиоловыми группами фер- ментов. Этим путем они вызывают деструкцию клеточных структур (митохондрий, ядер), что лежит в основе нарушения энергетического и других видов обмена, приводящих к дистрофическим и морфофункциональным нарушениям в почках. Ароматические аминосоединения, такие, как бензидин, дианизидин, нафтиламин, а также ани- лин при хроническом воздействии приводят к доброкачественным опухолям, а впоследствии к раку мочевого пузыря.

Изменения в органах пищеварения характерны для интоксикации практически всеми соединениями, которые попадают в организм этим путем. Они могут иметь разные локализацию и

выраженность. Эти вещества могут действовать непосредственно на слизистую оболочку при заглатывании или при выделении яда, попавшего в организм другим путем, либо рефлекторно при поражении других органов. Поражения зубов могут вызывать соединения фтора и фосфора, ангидриды неорганических кислот, в слизистой ротовой полости и на деснах откладываются серебро, висмут, свинец, ртуть, сурьма. Нарушения в желудочно-кишечном тракте (гастрит, диспептические явления) вызывают воздействия селена, органических растворителей, цинка, окислов азота, хрома. Выраженное местное раздражающее действие на слизистую кишечника и желудка оказывают тяжелые металлы, сероуглерод, бромиды, иодиды и др.

Острые и хронические отравления. Промышленные яды в зависимости от их свойств и условий воздействия могут вызывать развитие острых или хронических интоксикаций.

Острое профессиональное отравление - это заболевание, наступающее после однократного воздействия яда. Оно характеризуется ярко выраженными клиническими признаками либо непосредственно после воздействия, либо через некоторое время.

В производственных условиях острые отравления могут возникать чаще всего при авариях, разгерметизации оборудования или при применении неизученного вещества, не соответствующего технологическому регламенту. Описаны случаи, когда острое отравление бензином наступало почти молниеносно (при чистке цистерн) и характеризовалось возбуждением, слабостью, дрожанием рук и ног; иногда развивалась рвота, тахикардия, озноб и даже быстрая смерть от паралича дыхательного центра. Очень большие концентрации сероводорода также вызывают молниеносную форму отравления со смертельным исходом в результате тканевой аноксии. Нередко в этих случаях наблюдается отравление нескольких человек. Иногда проявления острого отравления выявляется не сразу (например, отравления мышьяковистым водородом, оксидами азота), а через некоторый скрытый (латентный) период, когда еще отсутствуют специфические проявления отравления, а наблюдаются только неспецифические проявления - головокружение, тошнота, общая слабость, легкая утомляемость.

Исходом острой интоксикации может быть гибель, выздоровление или развитие хронической формы поражения (при повторных воздействиях), часто с потерей трудоспособности.

В результате модернизации технологических процессов и проведения широких гигиенических мероприятий в настоящее время происходит загрязнение воздуха рабочей зоны низкими концентрациями промышленных ядов, которые иногда приводят к развитию хронических интоксикаций при длительном, многолетнем воздействии.

Хронические интоксикации развиваются постепенно, при длительном поступлении ядов в организм в небольших количествах, период острого проявления симптомов отсутствует. В начальной стадии могут отмечаться симптомы общего характера - головная боль, быстрая утомляемость, раздражительность. Для многих ядов концентрации, которые вызывают острые отравления, очень большие и практически не встречаются в воздухе в условиях производства. Такие яды вызывают только хронические отравления (свинец, марганец, тринитротолуол и др.).

Хронические отравления развиваются в двух случаях, во-первых, когда яд сам накапливается постепенно в организме (материальная кумуляция), во-вторых, когда происходит постепенное суммирование вызванных ядом первоначально незначительных изменений (функциональная кумуляция).

Хронические отравления чаще являются результатом функциональной кумуляции, как, например, хроническое отравление хлорированными углеводородами, бензолом, бензином и многими газами и парами, которые очень легко выделяются из организма с выдыхаемым воздухом. В случае отравления металлами обычно имеет место материальная кумуляция.

В производственных условиях одни химические вещества могут вызывать все формы отравлений (бензол, тринитротолуол), другие - только или преимущественно острые или хронические (свинец вызывает только хронические отравления). Некоторые яды поражают при остром и хроническом отравлениях одни и те же органы и системы, другие действуют разнонаправленно. Так, например, бензол при остром отравлении влияет преимущественно на центральную нервную систему, при хроническом вызывает лейкопению и поражение паренхиматозных органов. Острое отравление оксидом углерода приводит к смерти от аноксемии в результате блокирования гемоглобина; хроническое, вызывая карбоксигемоглобинемию, не имеющую существенного значения, поражает в основном ЦНС (в результате угнетения ряда ферментов). Острое отравление фосфорорганичес-

кими соединениями вызывает судорожное и нервно-паралитическое действия с бронхоспазмом, хроническое может не изменять содержание ацетилхолинэстеразы в организме, а приводить к поражению паренхиматозных органов.

Длительное воздействие малых доз или концентраций вредных веществ вызывает реакцию большинства физиологических систем в организме. Реакция адаптивных систем организма многостадийная и характеризуется закономерной сменой состояний.

Фаза первичных реакций, как правило, кратковременная (от нескольких часов до 2 недель), является ориентировочной реакцией организма на воздействие вредного фактора. В этот период происходит повышение активности симпатического отдела ЦНС, гипофизарно-адреналовой системы и активация функции щитовидной железы, печени (неспецифических монооксидаз), где происходит основная биотрансформация ядов. В этой фазе первичные реакции отличаются неустойчивостью, иногда сдвиги вообще не отмечаются.

Следующий период характеризуется снижением адаптационных свойств организма, преимущественно неспецифического характера, и носит название «Первичная декомпенсация» (Саноцкий И.В., 1970). В этой фазе происходит активизация структур симпатической системы - повышается содержание нуклеиновых кислот в подкорковых ядрах, усиливается способность тканей мозга связывать гистамин, усиливаются нейросекреторные реакции. Для этой стадии характерно снижение уровня гомеостаза - снижается устойчивость к экс- тремальным нагрузкам (кровопотере, травме, интоксикации, физической нагрузке). Длительность и степень выраженности этой фазы зависят от количества действующего яда и экспозиции. При прекращении воздействия вещества наблюдавшиеся явления декомпенсации проходят, и измененные функции полностью нормализуются.

Если при продолжении воздействия количество действующего яда недостаточно велико для появления выраженных патологических изменений, формируется следующая фаза интоксикации - «неспецифически повышенная резистентность», сопровождающаяся нормализацией функций организма или повышением уровня гомеостаза. По Н.В. Лазареву это состояние называется состоянием неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС). Показано, что состояние повышенной сопротивляемости формируется на фоне напряжения систем, в отношении которых исследуемое вещество обладает специфической активностью. Так, при проведении нагруз-

ки (кровопускание) у животных, затравленных парами бензола, наблюдалось уменьшение красного ростка костного мозга за счет гемоглобиносодержащих клеток и увеличение числа юных форм нейтрофилов, миелоцитов и промиелоцитов с очень медленной нормализацией.

Механизм повышения неспецифической сопротивляемости заключается в повышении функционирования системы гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Усиливаются адренокортикотропная и секреторная активности гипоталамических ядер, повышается напряжение кислорода в мозговой ткани. Повышается устойчивость дегидрогеназ дыхательной цепи митохондрий к ингибиторам, усиливается активность микросомальных монооксигеназ, обеспечиваю- щих катаболизм стероидных гормонов. Все это способствует адаптации и повышению устойчивости организма к действию химических веществ. Период такого привыкания к яду может растягиваться на долгие годы без патологических проявлений, это зависит от характера действия яда, его специфичности, способности к кумуляции, от режима воздействия (монотонный или интермиттирующий), от индивидуальных особенностей работающих, от воздействия других факторов среды. Фаза привыкания и в жизни, и в эксперименте, как правило, прерывается периодами проявления интоксикации, это связано с ослаблением компенсаторно-защитных механизмов, либо с перенапряжением (чаще при достаточно сильной интенсивности воздействия), либо с действием дополнительного фактора (например, заболевания, переутомления).

С течением времени периоды проявления интоксикации повторяются, становятся длиннее, и происходит переход в завершающую фазу - стадию декомпенсации. Последний период интоксикации характеризуется наличием симптомов, специфичных для действующего яда, отмечается снижение уровня гомеостаза. Организм становится весьма чувствительным к действию яда, в отличие от предыдущего периода, когда была снижена эта чувствительность.

Необходимо помнить, что каждая последующая фаза интоксикации может наступить лишь в том случае, когда количество посту- пившего в организм вещества достаточно для «накопления эффекта» и его динамического развития. В эксперименте это позволяет определить близость испытуемой концентрации (дозы) к пороговой. Понимание общебиологических закономерностей развития и смены фаз интоксикации позволяет оценить проявляющиеся в организме

изменения с позиции критериев вредности, а также прогнозировать дальнейшее развитие интоксикации.

Понятие об адаптации. В условиях воздействия химических факторов малой интенсивности могут не появляться признаки токсического действия, характерного для того или иного вещества. Организм по-своему реагирует на постоянное воздействие веществ, стараясь поддержать нарушаемое физиологическое равновесие. Эти изменения могут быть весьма схожими при воздействии различных химических веществ, и их можно расценивать как приспособительные или компенсаторные. В настоящее время накоплено большое число наблюдений как над животными, так и за людьми в процессе их клинических обследований, говорящих о том, что организм приспосабливается или привыкает к постоянному воздействию вредных химических факторов. В промышленной токсикологии привыкание характеризуется обычно снижением или ослаблением реакции организма в ответ на длительное воздействие вещества своеобразной адаптивной реакцией. Привыкание может проявляться в снижении уровня появившихся изменений на воздействие химического фактора, несмотря на дальнейшее его воздействие. В связи с этим в организме происходят глубокие функциональные перестройки, характеризующие появление состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС). Например, у животных после воздействия ацетона мышечная сила снижалась по сравнению с контрольной группой, а затем при продолжении воздействия вещес- твом происходило ее увеличение. Было показано, что СНПС может проявляться на системном, органном, тканевом и клеточном уровнях. Наиболее явным признаком привыкания к вредному веществу является исчезновение реакции на повторное воздействие агента, что приводит к необходимости увеличения дозы для получения прежнего эффекта и др. Ослабление реакции со стороны какой-либо системы или органа тоже может свидетельствовать о привыкании. При действии малых концентраций ядов (например, неэлектролитов - бензин, этанол, ксилол, ацетон и др.) во многих случаях выявляются периодические изменения функций, что говорит о волнообразных колебаниях в деятельности адаптирующих механизмов. Для оценки этого состояния используют показатели деятельности ЦНС, сердечно-сосудистой системы, дыхания, иммунной системы, функции печени (специфические показатели для действия отдельных веществ) или интегральные показатели токсичности.

Исследователями было выявлено наличие привыкания к органическим (углеводороды, амино- и нитросоединения, спирты, фосфороорганические соединения и др.), неорганическим (различные окислы металлов, окись углерода, сероводород), наркотическим веществам и раздражающим газам. Отмечено и наличие перекрестного привыкания к действующим ядам.

В основе формирования состояния неспецифической повышенной сопротивляемости лежит повышение активности регулирующих систем, в частности, гипоталамуса, гипофиза и надпочечников. Отмечается повышение активности ферментных систем, моноаминооксидаз, дегидрогеназ в клетках печени, увеличение выработки стероидных гормонов, а также других ферментных систем, отвечающих за биологическую трансформацию и метаболизм вредных веществ. Адаптационные процессы не могут проходить без координирующей деятельности нервной системы. Адаптация нервной ткани к самым разнообразным раздражителям малой интенсивности, по-видимому, является продромической фазой парабиоза. Повышение лабильности и некоторое снижение возбудимости при небольшой силе воздействия может перевести пороговый раздражитель в разряд подпороговых, что как раз характерно и необходимо для привыкания. Адаптационные реакции могут возникать при условии воздействия на организм химических соединений в небольших количествах, способных вызывать появление первичных реакций, необходимых для запуска адаптационных механизмов и не вызывающих резкого изменения состояния гомеостаза. Можно предположить, что любое химическое вещество (в определенном количестве и при определенном времени воздействия) может приводить к включению процессов адаптации. При изучении токсического действия различных химических соединений в хронических (длительных) экспериментах исследователями было показано, что процесс адаптации или привыкания является одним из этапов или фаз интоксикации организма. Доказано, что при острых отравлениях адаптация не бывает длительной, за исключением привыкания к веществам, обладающим раздражающим действием, что обусловлено, в основном, наступлением патологических нарушений как в самой слизистой (снижение проницаемости тканевых барьеров), так и в нервных рецепторах. Когда в воздухе рабочей зоны происходит резкое колебание концентраций веществ, привыкание к ним маловероятно, и появление СНПС может не наступить, что приводит к появлению выраженной интоксикации.

Необходимо отметить, что активизация регулирующей системы привыкания к промышленным ядам может увеличивать и общую сопротивляемость организма к воздействию других факторов или инфекциям, что обычно выявляется у работающих при амбулаторных обследованиях. При наличии привыкания у них может отмечаться снижение общей заболеваемости, увеличение продукции ферментов и гормонов и др. Однако многие авторы приходят к выводу, что привыкание к действию промышленных ядов в существующих условиях представляют собой фазу отравления, замаскированную признаками адаптации, и этот этап лишь временно замедляет патологический процесс.

Интермиттирующее воздействие вредных веществ. В условиях химического производства в воздухе рабочих помещений не всегда содержится одинаковое количество вредных химических веществ, которые воздействуют на рабочих. Концентрации их колеблются в зависимости от стадий технологического процесса (загрузка, выгрузка, отбор проб, открывание люков аппаратов, чистка оборудования и пр.), а также и от эффективности работы приточно-вытяжной вентиляции и месторасположения аппаратчиков в течение рабочей смены. Концентрации могут колебаться от незначительных величин до уровней превышающих ПДК. Такое колебание концентраций вещества в течение какого-то промежутка времени называется интермиттирующим (прерывистым или перемежающимся). В данном случае не важно, изменяется значение величин до нуля или нет.

Как было сказано, при характеристике хронического вида действия на организм такой вид воздействия химического фактора может быть при любом пути поступления на протяжении всего длительного промежутка времени. Основой в хроническом отравлении является накопление функциональных изменений в организме. Материальная кумуляция как фактор хронического отравления характерна для отдельных ядов, в основном для тяжелых металлов. Если бы проявления хронического отравления были бы в прямой зависимости от накопившегося в организме вещества, то любой перерыв в этом накоплении приводил бы к снижению эффекта. С точки зрения функциональной кумуляции накопление изменений производимых прерывистым поступлением яда во многом оказывается более вредным, чем непрерывное, монотонное.

Известно, что при воздействии любого раздражителя максимальный эффект наблюдается в начале и в конце его воздействий. Переход

от одного состояния к другому требует приспособления, а потому частые и резкие колебания величин раздражителя ведут к более сильному проявлению эффекта. Например, прерывистое воздействие паров хлороформа вызывает более существенные сдвиги безусловного двигательного рефлекса, чем вдыхание воздуха с постоянной концентраций этого яда. Даже в тех случаях, когда наивысшая концентрация хлороформа в крови кроликов при прерывистом режиме не превышала уровня, достигаемого при непрерывном воздействии, токсический эффект был более выражен, если имелись перерывы в действии, а восстановление рефлекторной деятельности кролика замедлялось. То же самое отмечалось и при воздействии других соединений (бензин, ацетон), которые быстро поступают из вдыхаемого воздуха в кровь (обладают малым коэффициентом распределения между кровью и воздухом). Все это свидетельствует о том, что главную роль играет сам факт колебаний концентраций в крови, а не степень накопления вещества. Поэтому прерывистость воздействия более опасна в смысле создания дополнительных нагрузок на системы адаптации организма и усиливает проявления эффекта действия яда на организм.

15.2. зависимость токсического действия веществ от химической структуры

Характер и сила токсического действия тесно связаны с физикохимическими свойствами соединений, их структурой и пространс- твенной композицией. Знание этих взаимосвязей позволяет в определенной мере прогнозировать характер возможного токсического действия, различные параметры токсичности и ориентировочные величины гигиенических нормативов. Сравнительный анализ токсического действия близких по химическим свойствам веществ пока- зал, что различия в действии их на организм всегда определяются особенностями химического строения.

При исследовании действия углеводородов на центральную нервную систему Н.В. Лазарев и его ученики наиболее полно опре- делили закономерности проявления токсического действия от их химической структуры, изучая наркотический эффект этих соединений. Было определено несколько закономерностей.

Токсичность и гомологические ряды. Согласно закону Ричардсона, по мере увеличения числа углеродных атомов в гомологическом ряду

углеводородов токсическое наркотическое действие их увеличивается. Поэтому получаемые при перегонке нефти первые фракции оказываются менее ядовитыми, чем дальнейшие; легкие бензины менее ядовиты, чем тяжелые; высшие спирты (бутиловый, амиловый) токсичнее, чем этиловый и пропиловый и т.д. Правило Ричардсона многократно экспериментально подтверждалось для разнообразных гомологических рядов: метановые углеводороды, циклопарафины, углеводороды ряда этилена, диэтиленовые углеводороды, хлорзаме- щенные углеводороды жирного ряда, кетоны, сложные эфиры карбаминовой, муравьиной кислот и т.д. К ароматическим углеводородам это правило оказалось неприменимым.

Разветвленные цепи углеродных атомов. Сила наркотического действия ослабевает при разветвлении цепи углеродных атомов, поэтому изомеры с длинной цепью более токсичны, чем изомеры с разветвленной цепью, хотя эмпирические формулы у них идентичны. Например, изопропиловый спирт, имеющий разветвленную цепь углеродных атомов, менее токсичен, чем пропиловый спирт, который имеет неразветвленную углеродную цепочку. Так, изогептан (метилгексан) менее ядовит, чем гептан.

Замыкание цепи углеродных атомов. При замыкании цепи углеродных атомов в кольцо сила наркотического действия возрастает, доказательством может служить большая токсичность паров циклопропана, циклопентана, циклогексана и их гомологов по сравнению с парами соответствующих метановых углеводородов. Переход от полиметиленового кольца к ароматическому, в частности от циклогексана к бензолу и от метилциклогексана к толуолу, тоже сопровождается усилением токсичности.

Введение в молекулу кратных связей. Степень насыщенности (предельность) отражается на степени токсичности. Так, наличие двойных или тройных связей дает возможность яду легче вступать в биологические реакции. Оксид углерода несравненно более токсичен, чем углекислота; синильная кислота более ядовита, чем циан; все соединения трехвалентного мышьяка более ядовиты, чем пятивалентного; соединения двухвалентной серы более ядовиты, чем трехвалентной; соединения трехвалентного фосфора токсичнее, чем пятивалентного; резко возрастает токсичность в ряду от этана (СН3-СН3) через этилен (НС₂ = СН₂) к ацетилену (НС=СН).

Нередко в связи с изменением структуры молекулы резко меняется даже характер действия. Так, при переходе от насыщенных связей

к ненасыщенным часто резко возрастает местное раздражающее действие у непредельных ароматических и алифатических углеводо- родов, спиртов, сложных эфиров, альдегидов и других органических соединений. Ярким примером является сильно раздражающее «слезоточивое» действие аллилового спирта (Н2С2-СН-СН2ОН), получаемого при переработке акролеина (Н2С=СН-СОН).

Введение в молекулу гидроксильной группы. При введении ее в молекулу вместо атома водорода, кислорода, серы, гидроксильной группы (ОН) резко повышается сила токсического действия углеводородов (спиртов и эфиров).

Введение галогенов в молекулу органического соединения. Имеются данные о роли и значении отдельных химических элементов и структурных групп, в сложных молекулах ядов. Введение в молекулу углеводородов жирного ряда атомов галоидов (в промышленности имеют значение, прежде всего, фтор, хлор и бром) значительно повышает их токсичность (не только наркотическое действие) и делает соединения способными вызывать специфическое действие (жировое перерождение паренхиматозных органов, поражение почек, сердца). Введение галоида изменяет физико-химические свойства молекулы и меняет способность вещества к химическим реакциям, при этом большую роль играет подвижность галоида, которая зависит от его положения в боковой цепи или ядре. Атом галогена, находящийся в открытой цепи, гораздо более активен, чем атом галогена, находящийся в циклической структуре. Такие слезоточивые газы как хлористый, бромистый и иодистый бензил с атомом галоида в боковой цепи (C₆H₅-CH₂CI и т.д.) обладают резким раздражающим действием на оболочки глаз. В то же время хлорбензол с атомом хлора в бензольном кольце заметными раздражающими свойствами не отличается. Введение хлора в боковую цепь ароматического кольца усиливает токсичность тем больше, чем больше атомов хлора включено в молекулу. Токсичность, например, увеличивается в ряду толуол (С₆Н₅СН₃) - хлористый бензол (C₆H₅COH₂CI) - бензальхлорид (C₆H₅CHCl₂) - бензотрихлорид (С₆Н₅ССl_з).

Наличие фтора в молекуле приводит к противоположному эффекту. Результаты экспериментов показывают, что при введении атомов фтора в молекулу углеводородов и хлоруглеводородов образующиеся фторуглеводороды и фторхлоруглеводороды значительно менее токсичны, чем соответствующие им хлорированные аналоги.

Введение в молекулу нитро-, нитрозо- и аминогрупп. Включение амино- и нитрогрупп в ароматические соединения обусловливает их способность воздействовать на кровь и вызывать образование метгемоглобина. Введение в бензольное кольцо аминоили нитрогрупп (анилин и нитробензол) приводит к появлению способности их к метгемоглобинообразованию за счет превращения двухвалентного железа гема в трехвалентное. Одновременное введение других групп (карбоксильной, сульфоили ацетогруппы) резко ослабляет или даже полностью уничтожает это действие. Так, в результате введения ацетогруппы теряет свою специфическую токсичность анилин и его производное - парафенетидин (C₆H₄NH₂-O-C₂H₅).

Пространственное расположение (изомерия положения). При сопоставлении токсичности различных изомеров также были получены выраженные закономерности. Как правило, ортозамещенные амино- и нитросоединения уступают в острой токсичности мета- и паразамещенным. Это характерно для нитроанилинов и их хлорпро- изводных, нитро- и аминофенолов, аминотолуолов. По кумулятивным свойствам m- и n-изомеры преобладают над о-замещенными. Например, среди нитрох лорбензолов о-изомер не ку м улирует, а m- и n-изомерам присущи выраженные кумулятивные свойства. Различия в степени метгемоглобинообразования также характерны для изомеров нитроанилина. Так, n-нитроанилин повышает уровень метгемоглобина до 50%, тогда как о-нитроанилин совершенно не оказывает токсического действия на кровь.

Расположение амино- и нитрогруппы в кольце бензола в парапозиции резко усиливает гемотоксический эффект, поскольку n-нит- роанилин вызывает гораздо более выраженную метгемоглобинемию (50%) как по сравнению с анилином (35%), так и в еще большей мере по сравнению с нитробензолом (17%).

Изомерные формы соединения порой имеют различия в характере биологической активности; так, n-фенилендиамин является классическим аллергеном, а о-изомер аллергизирующими свойствами не обладает вообще.

Биологическая активность неорганических соединений также может быть обусловлена химической структурой. Для металлов эта закономерность заключается в том, что их острая токсичность напрямую зависит от атомной массы, потенциала ионизации, числа электронных оболочек и величины радиуса, а также от количества электронов на последней активной оболочке. Так, элементы, атомы

которых имеют большое число электронных оболочек и большой радиус, отличаются большей токсичностью. Например, цезий (6 оболочек) и рубидий (5 оболочек) намного токсичнее лития (2 оболочки). Эта зависимость сохраняется при различных путях поступления яда в организм и в виде солей. Наиболее токсичными остаются всегда такие металлы, как ртуть, свинец, кадмий, таллий, мышьяк.

При изучении сравнительной токсичности солей различных металлов было показано, что основное значение принадлежит катионам. Кислотный радикал может изменять этот эффект в незначительной степени (например, в силу изменения растворимости или степени диссоциации соли). Токсичность солей одного и того же металла с разными анионами различается не более, чем в 3 раза. Анионы, как правило, влияют на быстроту резорбции солей, в частности, из желудочно-кишечного тракта, тем самым в какой-то степени также оказывая влияние на токсичность. Скорость резорбции анионов снижается в таком порядке: Cl > Br > J > ацетат > бутират > капронат > лактат > сульфат > фосфат > цитрат > оксалат > фторид. Доказано, что токсичность окислов металлов и их солей также линейно связаны.

15.3. факторы, влияющие на токсическое действие химических веществ

Вопросам половой чувствительности к действию химических соединений уделяется значительное внимание. Единого мнения о том, что женский организм более чувствителен нет. Он оказывается более устойчивым к токсическому воздействию ряда веществ не только при однократном, но и при повторном их поступлении. Это было отмечено при изучении длительного воздействия малых доз ртути, пентобарбитала, этилового спирта. С другой стороны, к хроническому воздействию молибдена, бензола женский организм более чувствителен, чем мужской. В ряде работ было указано на роль гормонов в формировании половых различий к действию яда. У неполовозрелых самцов и самок животных чувствительность значительно не отличалась. Половые гормоны являются одной из причин, обусловливающих различия в чувствительности, поскольку их действие реализуется через изменение активности метаболизирующих ферментов печени. При анализе половой чувствительности не было отмечено различий на воздействие 200 различных химических

соединений, включающих пестициды, нитросоединения, неорганические вещества, тяжелые металлы и др.

Результаты обобщения материалов позволили отметить, что к токсическому действию ряда веществ самки обладают несколько большей чувствительностью, чем самцы, но при оценке токсичности многих других химических соединений половые различия не имели существенного значения.

Различия возрастной чувствительности. Наблюдения за работающими подростками показали, что молодой организм обладает повышенной чувствительностью к действию свинца, сероуглерода, бензола, ацетона и других растворителей. При экспериментальном исследовании 116 веществ, в состав которых входили лекарственные средства, растворители, спирты, фосфор- и хлорорганические инсектициды, неорганические соединения оценивались показатели токсичности. Было выявлено, что независимо от вида животного - мышь, крыса, кролик, собака - новорожденные были более чувс- твительны к действию токсических веществ, чем молодые, и тем более взрослые животные. Эти различия были максимальными для крыс, особенно при пероральном поступлении веществ в организм. Независимо от видов животных и способов введения веществ чувствительность старых животных оставалась близкой к чувствительности взрослых. Вместе с тем к таким соединениям как адреналин, стрихнин, гистамин и некоторым наркотическим веществам молодые и даже новорожденные животные были менее чувствительными, чем взрослые. Анализ лекарственных средств с учетом их фармакологического действия показал, что ранние возрастные группы в 1,8 раза чувствительнее к действию больших и малых доз химических соединений при энтеральном поступлении в организм. Такая чувствительность может быть из-за различия относительного веса внутренних органов у детей и взрослых и по причине несовершенства регуляторных функций молодого организма, большей проницаемостью его клеточных мембран и меньшей лабильностью ферментативных процессов на ином гормональном фоне. У детей также снижена скорость метаболизма и детоксикации в печени из-за недостаточной активности ферментных систем. Необходимо также отметить, что имеются отдельные вещества, к которым отсутствует повышенная чувствительность детского организма.

Видовые различия к действию ядов. Многие исследователи указывают на значительные видовые различия в чувствительности к

действию различных химических соединений, в частности, к ароматическим аминам, нитросоединениям, алкалоидам и др. Например, 1,2-Дибромэтан в 8 раз токсичнее для кроликов, чем для мышей; углекислый барий в 10 раз токсичней для мышей, чем для человека; метиловый спирт в 30 раз токсичней для человека, чем для мышей. Видовые различия определяются скоростью и характером обменных процессов, прежде всего, различиями в активности метаболизирующих ферментов печени. На чувствительность могут влиять также видовые различия в скорости поступления ядов в клеточные структуры и различия в степени связывания их белками плазмы крови. Имеются данные о том, что различной чувствительностью к ядам обладают отдельные линии животных даже внутри одного вида (обычные белые мыши и линейные). Показано, что патогенез отравлений абсолютным большинством веществ является однотипным для человека и животных, поэтому при действии токсических веществ на лабораторных животных удается воспроизвести отравления аналогичные отравлениям человека. Вопросы оценки видовой чувствительности к химическим веществам актуальны в связи с тем, что при гигиеническом нормировании приходится проводить экстраполяцию полученных экспериментальных данных с животных на человека. Для повышения надежности экстраполяции вводят специальные коэффициенты запаса.

Характер токсического действия промышленных ядов в значительной степени зависит от физических свойств вещества: летучести, агрегатного состояния, растворимости и др.

Выше было указано, что наркотическое действие углеводородов в гомологическом ряду возрастает с увеличением числа углеродных атомов. Так как при этом параллельно повышаются молекулярная масса и точка кипения, снижается летучесть веществ, то в результате при прочих равных условиях уменьшается опасность отравления ими через дыхательные пути и увеличивается опасность отравления через кожу.

Агрегатное состояние также имеет значение в отношении опасности отравления. Твердые органические вещества проникают через кожу медленно и так же медленно могут вызывать отравление. Органические соединения, растворяющиеся в липидах, наиболее опасны при поступлении через кожу, если они имеют маслянистую или кашицеобразную консистенции.

В отравлении химическими веществами, находящимися в воздухе в виде пыли, большое значение приобретает дисперсность: с ее увеличением ускоряется сорбция и быстрее проявляется действие яда.

Существенное значение имеет также растворимость твердых веществ в воде и жидкостях организма: чем выше растворимость, тем больше опасность отравления. Например, сернистый свинец плохо растворим и поэтому менее ядовит, чем другие соединения свинца; мышьяк и его сернистые соединения нерастворимы в воде и поэтому мало токсичны, оксиды же мышьяка растворимы и очень ядовиты.

Индивидуальная чувствительность к ядам. Помимо условий внешней среды в развитии отравлений серьезную роль играют состояние здоровья и индивидуальные особенности организма. Так, большое значение имеют анатомо-физиологические особенности кожного барьера в отношении тех ядов, которые проникают через кожу, повы- шенная чувствительность организма к различным аллергенам. Лица с нарушениями обмена, заболеваниями печени и почек более подвержены отравлениям, так как у них резко нарушаются выделительные и дезинтоксикационные функции. При выраженной анемии, расстройствах гемопоэтической функции или особой чувствительности кроветворного аппарата наблюдается особенно сильная реакция на гематолитические яды.

Лица, имеющие поражения ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, более предрасположены к действию раздражающих газов.

Большое влияние на степень индивидуальной восприимчивости к производственным ядам оказывает состояние вегетативной нервной системы, различные хронические заболевания.

15.4. основы токсикометрии

В промышленной токсикологии наряду с качественной характеристикой действия вредных веществ на организм проводится и количественная оценка степени повреждающего действия ядов. Эту характеристику осуществляют с помощью различных методов, которые включены в общее понятие «токсикометрия».

Токсикометрия - это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности. Отдельные количественные показатели токсичности и опасности являются параметрами токсикометрии. Они позволяют количественно оценить эффект действия одного вещества и за счет унифицированности

единиц измерения сравнить этот эффект при воздействии других соединений.

Основоположники количественной токсикологии Н.С. Правдин, Н.В. Лазарев определили токсичность как меру несовместимости вещества с жизнью в острых опытах на основании данных о гибели животных. Количественным выражением зависимости смертности от действующей дозы вещества являются среднесмертельная доза (DL50) при поступлении вещества в желудок, накожно или внутрибрюшинно и среднесмертельная концентрация (CL50) при ингаляционном воздействии паров, газов, аэрозолей.

Среднесмертельная доза DL50 (CL50) химического вещества - это доза, вызывающая гибель 50% подопытных животных после однократного воздействия при определенных условиях и определенном сроке последующего наблюдения. В отличие от абсолютно смер- тельной дозы (DL100) или максимально переносимой дозы (DL0), когда смертности не наблюдается, среднесмертельная доза является наиболее статистически значимой величиной, в ней дается скидка на особо резистентных и особо чувствительных животных, которые в данном случае не принимаются во внимание. Этот показатель имеет стандартизованные параметры достоверности (m-среднюю ошибку и δ-среднеквадратичное отклонение).

Если величина смертельных доз или концентраций является показателем абсолютной токсичности яда, то в качестве показате- ля токсичности используется величина, обратная DL₅₀, CL₅₀, т.е. 1/DL50 1/CL50. Чем меньше значение дроби, тем более токсично вещество. Выбор пути введения вещества животным основывается на реальном пути поступления его в производственных условиях и на его физико-химических свойствах. При постановке экспериментов в каждой группе должно быть не менее 6 животных обоего пола, после воздействия проводится наблюдение за их состоянием и гибелью в течение не менее 2 недель. Острая токсичность паров, газов и аэрозолей оценивается в опыте с однократной 2-часовой (для мышей) или 4-часовой (для крыс) динамической ингаляционной затравкой.

Основываясь на результатах определения среднесмертельных доз или концентраций веществ различных химических классов, при различных путях поступления, их стали разделять по степени воздействия на организм на 4 класса: I - чрезвычайно токсичные; II - высокотоксичные; III - умеренно токсичные; IV - малотоксичные.

Для характеристики возможного развития интоксикации определяют минимальные концентрации, находящиеся на пороге ток- сического действия, вызывая «самые легкие начальные признаки интоксикации».

Порогом однократного вредного действия вещества (Lim_ac) и хронического (Lim_ch) называется такая минимальная концентрация (доза) его в объекте внешней среды, при воздействии которой в организме возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.

Для выявления пороговых эффектов действия применяют интегральные и патогенетические (специфические) показатели. Интегральные показатели характеризуют в общем реакцию целостного организма на действие вещества не зависимо от точки приложения яда. Это относится к показателям, оценивающим состояние нервной, эндокринной систем, системы крови, интенсивности обменных процессов, поведенческих реакций (масса тела, ректаль- ная температура, содержание гемоглобина и эритроцитов в крови, способность к суммации подпороговых импульсов - СПП и др.) Специфические показатели применяются и определяются тогда, когда известен патогенез патологического процесса, вызванного ядом, или имеется тропизм яда в отношении отдельных органов или систем (содержание различных ферментов в сыворотке крови, SH- групп, мет- и сульфогемоглобина и др.). Знание пороговых величин действия позволяет проводить сравнение пороговых уровней различных ядов. Чем меньше величина порога, тем более чувствителен организм к действию яда и тем самым он опаснее для развития острого несмертельного отравления.

Для определения Lim_ac исследования проводят на двух видах животных. Экспозиция для мышей составляет 2 часа, для других видов животных - 4 часа. Испытывается не менее трех концентраций, разрыв между ними должен составлять не менее 5-10 раз, это зависит от степени токсичности вещества и его кумулятивных свойств. Группа экспериментальных животных должна составлять не менее 12 особей. Определяют ту минимальную концентрацию, при воздействии которой в организме животных опытной группы возникают нарушения различных функций, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций.

Для оценки пороговости действия вещества используют следующие количественные параметры состояния экспериментальных животных:

- изменения достоверно (P<0,05) отличаются от контроля и выходят за пределы (>2δ) физиологических колебаний показателя для данного вида животных в данное время года;

- при отсутствии достоверных (Р<0,05) отличий от контроля наблюдаются скрытые нарушения равновесия с внешней средой (сужение возможности адаптации), выявляются, в частности, при помощи функциональных и экстремальных нагрузок (реакции выходят за пределы 2δ соответствующей нормы);

- изменения достоверно (Р<0,05) отличаются от контроля, хотя и находятся в статистических пределах физиологической нормы, однако стойко сохраняются (в эксперименте на животных).

Соотношение между порогом вредного действия, установленного по интегральным показателям и минимальной концентрацией, вызывающей избирательный (специфический) эффект служит мерой избирательности действия промышленного яда. Этот показатель называется зоной специфического действия (Z_sp), при этом ее величина должна быть более 1. Например, если порог острого действия (по интегральным показателям для крыс - Lim^aci_nteg) равен 120 мг/м³, а порог раздражающего действия (Lim^aci_r - по частоте дыхания, клеточному составу смывов из верхних дыхательных путей и перфузата из легких и др.) равен 60 мг/м³, их соотношение составляет величину 2. Можно говорить о том, что вещество обладает специфическим раздражающим действием, которое будет преобладать при воздействии на работающего в условиях производства.

Для оценки острого действия вещества также используется такая величина, как зона острого действия:

^Zac = ^CL50 ^/Lim50

Это интегральный показатель, оценивающий возможности организма, его способность к обезвреживанию, выведению яда и компенсации поврежденных функций. Чем меньше ее величина, тем больше возможность развития острого отравления.

Длительные, многократные воздействия приводят к развитию хронических отравлений. Они развиваются в случаях, когда сам яд постепенно накапливается в организме (материальная куму-

ляция) или происходит суммирование первоначально вызванных ядом незначительных изменений (функциональная кумуляция). Под кумуляцией принято понимать накопление эффекта при повторном воздействии вещества.

В промышленной токсикологии наиболее широко используются два метода оценки функциональной кумуляции. Первый основан на ежедневном введении (в течение 4 мес) в организм подопытных животных равных доз вещества в долях от DL50 (Каган Ю.С., Станкевич В.В.), второй - тест «субхронической токсичности» - основан на ежедневном введении животным вещества в нарастающих дозах (начиная с 0,1DL50; 0,15, 0,22 и т.д., увеличивая в 1,5раза) через равные промежутки времени (через 4 дня) в течение 24дней (Lim и др.). Коэффициент кумуляции (K_cum) - это отношение суммарной дозы, вызывающей определенный эффект (как правило, смертельный исход) при дробном введении, к величине дозы, оказывающей тот же эффект при однократном введении.

Расчет коэффициента кумуляции проводится по формуле:

Kcum = □ DL50ⁿ/DL50¹,

где:

K_cum - коэффициент кумуляции;

S DL50¹¹ - суммарная среднесмертельная доза вещества при многократном введении;

DL₅₀¹ - среднесмертельная доза вещества при однократном введении.

Выраженность кумулятивных свойств промышленных ядов может существенно различаться. Коэффициенты, приближающиеся к единице, свидетельствуют о резко выраженном кумулятивном действии, более пяти - о слабом. Чем меньше коэффициент, тем больше потенциальная опасность развития хронического отравления.

Другими показателями опасности развития хронического отравления являются величины зоны хронического действия (Z_ch), определяемая отношением Lim_ac к Lim_ch и зоны биологического действия (Zbl) - отношения DL50 при однократном введении к Lim_c^.

Чем шире зона хронического действия, тем больше опасность хронической интоксикации, и наоборот, так как в первом случае эффект развивается незаметно. Зона хронического действия, с одной сторо- ны, отражает кумулятивные свойства вещества, с другой - является

показателем компенсаторных свойств организма на низком, пороговом уровне.

Проведение хронических экспериментов (в течение 4 и более месяцев в зависимости от поставленных задач) на лабораторных животных позволяет получить более полную информацию о кумулятивной активности соединений, о развитии хронической интоксикации, оценить характер действия вещества, выявить возможные патогенетические механизмы действия, выявить отсутствие или наличие специфических проявлений действия, определить зави- симость «доза-время-эффект действия». Наряду с этим проводится определение наиболее информативного показателя, которым является порог хронического действия вещества (Lim_ch), позволяющий охарактеризовать токсичность этого вещества и установить более точные величины гигиенического норматива в воздухе рабочей зоны.

Для определения Lim_ch исследуют действие нескольких концентраций вещества, их выбор определяется индивидуальной токсичностью, кумулятивной активностью вещества, характером проявлений; при более высокой интенсивности воздействующего фактора исполь- зуются сведения о близких по строению веществах и др. Выбранные концентрации должны быть ниже порога острого действия (Lim_ac) и отличаться друг от друга на порядок; непременным условием проведения хронического эксперимента должно быть установление недействующей концентрации, которая гарантирует правильность определения порога хронического действия.

В зависимости от типа действия вещества опытных животных обследуют с помощью комплекса функциональных, биохимических, морфологических, гистохимических, а также токсикокинетических показателей. Время обследования животных и условия оговорены в «Методических указаниях к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны» ? 2163-80. Если предполагается возможность проявления специфического действия на генеративную функцию, кардиоваскулярную систему и др., в конце эксперимента проводят соответствующие исследования по общепринятым методикам.

После проведения экспериментальных исследований, зная величины среднесмертельных и пороговых концентраций (доз), основываясь на физико-химических свойствах вещества, возможно определить степень опасности его воздействия на организм.

Опасность вещества - это вероятность возникновения вредных для здоровья эффектов в реальных условиях производства или применения химического вещества. Для ее оценки проводят анализ двух групп количественных показателей опасности.

К первой группе относятся показатели потенциальной опасности

- летучесть вещества, растворимость в воде и жирах, дисперсность аэрозолей. Наиболее распространенный показатель летучести - это коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО), представляющий собой отношение максимальной концентрации вредного вещества в воздухе при 20 ?С (С²⁰) к средней смертельной концентрации для мышей (крыс) (DL₅₀). При оценке опасности химических веществ по величине КВИО иногда оказывается, что малотоксичное и высоколетучее соединение может оказаться очень опасным в условиях производства для развития острого ингаля- ционного отравления, чем высокотоксичное, но малолетучее. Эти свойства определяют возможность поступления яда в организм при вдыхании или через кожу.

Например, ацетальдегид обладает умеренной токсичностью CL50 = 21800 мг/м³ - 3 класс опасности) и высокой летучестью (С²⁰ = 182 10⁴ мг/м³), является высокоопасным веществом (КВИО = 82). В то же время бензальдегид - чрезвычайно опасное вещество (CL50 = 400 мг/м³ - 1 класс опасности), имеет низкую летучесть (С²⁰ = 1100 мг/м³) и оказывается малоопасным веществом (КВИО = 2,7).

Показатели второй группы тоже разнообразные и характеризуют реальную опасность развития острого и хронического отравлений. О них мы говорили ранее - это токсичность яда, которая прямо пропорциональна опасности, и производные параметры токсикометрии

- зоны острого (Z_ac) и хронического (Z_ch) действий. Вещество тем опаснее для развития острого отравления в условиях производств, чем меньше разрыв между концентрациями (дозами), вызывающими гибель животных (CL₅₀) и концентрациями, вызывающими начальные признаки отравления (Lim_ac), т.е. чем уже зона острого действия, тем опаснее соединение. Например, у аммиака Z_ac более 100, и это вещество является малоопасным с точки зрения возможности острого отравления (4 класс опасности). Амиловый спирт имеет очень узкую зону острого действия (Z_ac = 3) и является чрезвычайно опасным веществом в плане возможности развития острого отравления (1 класс опасности). Зависимость величины зоны хронического действия (Z_ch) с возможностью проявления хронического отравления

веществом прямо пропорциональная: чем шире зона, тем больше опасность хронической интоксикации.

В настоящее время для оценки токсичности и опасности химических соединений пользуются единой классификацией.

В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» по степени воздействия на организм вредные вещества подразделяются на четыре класса опасности:

1 - вещества чрезвычайно опасные;

2 - вещества высокоопасные;

3 - вещества умеренно опасные;

4 - вещества опасные.

Вещества относят к тому или иному классу опасности согласно установленным параметрам токсикометрии и ПДК по показателю, значение которого соответствует наиболее высокому классу опасности (табл. 15.1).

При проведении экспериментов на животных стоит кардинальный вопрос о переносе (экстраполяции) полученных результатов на человека. Известно, что различия в скорости поглощения, распределения, превращения и выведения ядов у человека и животных могут приводить к качественным несоответствиям реакции организма. Однако патогенез отравлений абсолютным большинством веществ является однотипным для человека и животных, поэтому при действии токсических веществ на лабораторных животных удается воспроизвести отравления, аналогичные отравлениям человека. Основным выходом из этой ситуации стало применение в эксперименте наиболее чувствительных видов животных и достаточное их количество. Определение видовой чувствительности проводится как на этапе оценки острой токсичности, так и при оценке хронического воздействия. В опыт берут обычно не менее двух видов лабораторных животных из числа мышей, крыс, морских свинок, кроликов. Применение собак, кошек обусловлено решением специальных задач. В отечественной промышленной токсикологии в качестве критерия различий видовой чувствительности используют «коэффициент видовых различий» (КВР) - отношение средних смертельных доз (концентраций) у используемых в опыте живот- ных. Различия в видовой чувствительности оцениваются следующим образом:

Таблица 15.1. Классификация опасности вредных веществ

•  КВР >3 - не выражены;

•  КВР = 3,1-9 - выражены;

•  КВР >9 - резко выражены.

Многочисленными исследованиями показано, что в случае обнаружения однотипного реагирования 4-х видов лабораторных живот- ных на введение одного и того же яда (коэффициент видовых различий не более 3) совпадение чувствительности человека и животных наблюдается в 70% случаев. При экстраполяции хронических и отдаленных эффектов совпадение характера ответа биологической модели и человека наблюдалось в 90% случаев. Данный показатель обязательно учитывается при планировании экспериментов и при обосновании гигиенического норматива (ПДК).

15.4.1. Комбинированное действие химических веществ

В связи со сложностью и многостадийностью химических производств в этих условиях на рабочих могут воздействовать одно- временно несколько вредных химических веществ. Проявляется комбинированное действие ядов, то есть одновременное или последовательное действия на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления. Эти вещества могут использоваться в виде сырья, промежуточного и готового продуктов. Некоторые из них являются побочными продуктами технологического процесса. В других отраслях промышленности, таких как металлургической, машиностроительной, в сельском хозяйстве и химико-фармацевтической промышленности также возможно комбинированное действие веществ.

При комбинированном воздействии на организм могут наблюдаться различные эффекты. Согласно классификации, одобренной ВОЗ, различают:

1. Аддитивный тип (суммация), когда эффект совместного действия равен сумме эффектов, возникающих при изолированном действии веществ.

2. Сверхаддитивный тип (субаддитивный) в котором различают:

а) потенцирование, когда эффект совместного действия выше, чем аддитивный;

б) синергизм действия, когда действие одного фактора усиливается за счет эффекта второго фактора или взаимодействия с ним;

в) антагонизм действия, когда эффект воздействия меньше или равен (независимое действие) действию любого из факторов.

Аддитивный эффект (суммация) характерен для веществ наркотического или удушающего действий, веществ, раздражающих дыхательные пути.

Потенцирование эффекта было выявлено при совместном воздействии оксида углерода и сероводорода, свинца и кобальта. При действии смеси веществ, содержащих в своем составе ферментные яды (оксид углерода, цианистые соединения, некоторые пестициды), даже при низких уровнях воздействия возможно потенцирование.

Наглядным примером синергизма является повышение эффекта действия нитроглицерина, мышьяка, ртути, анилина, динитрохлорбензола и других веществ при одновременном воздействии на организм алкоголя (за счет усиления всасывания через желудочно-кишечный тракт).

Независимое действие может проявляться при одновременном воздействии раздражающих газов с бензолом. Гигиенистам не следу- ет упускать из вида возможность комбинированного действия производственных и бытовых ядов.

Исследования, проведенные в России и за рубежом, показали, что на низких уровнях воздействия веществ, тем более на уровне ПДК наиболее универсальными эффектами действия являются аддитивный (суммационный) и в некоторых случаях независимый. Поэтому при содержании в воздухе рабочей зоны нескольких веществ, обладающих однонаправленным действием, для оценки воздушной среды используют формулу:

Ci /ПДК1 + С2/ПДК2 + С3/ПДК3 + ... + Сп/ПДКз <1

где:

С1, С2, С_п - концентрации вредных веществ в воздухе рабочего помещения. При одновременном содержании в воздухе рабочей зоны нескольких вредных веществ, не оказывающих однонаправленного действия, ПДК остаются такими, как при изолированном действии. При наличии потенцирования в действии в данную формулу вводятся дополнительные коэффициенты, характеризующие степень потенцирования. Контроль воздушной среды, загрязненной паро-газо-аэрозольной смесью относительно постоянного состава рекомендуется проводить по ведущему компоненту, определяющему клиническую картину интоксикации при низких уровнях его воздействия.

15.4.2. комплексное воздействие химических факторов

Комплексное воздействие химических веществ (поступление одних и тех же веществ разными путями) возможно при присутствии их в воздухе, воде, продуктах питания. Оценить характер их действия - суммация, потенцирование или антагонизм - очень непросто. Анализ имеющихся экспериментальных материалов позволяет предположить, что для выявления характера комплексного воздействия необходимо проводить эксперименты на лабораторных животных при таких минимальных дозах или концентрациях, которые позволят выявить интоксикацию и количественно учесть ее уровень. Так, была выявлена суммация эффектов при поступлении фтора двумя путями - через желудочно-кишечный тракт и органы дыхания, что позволило снизить величину ПДК фтора в воде. Эффект суммации был выявлен при действии пестицидов линдана и тетраметилтиурамидсульфида, когда они поступали в организм с водой и воздухом. В условиях комплексного воздействия диэтиламина обнаружены эффекты суммации при введении смертельных доз и концентраций и потенцирования при воздействии на уровне пороговых доз. Исследование комплексного действия этиленхлоридгидрина в эксперименте выявило наличие всех трех типов эффекта: ослабление, усиление и суммацию. Характер эффекта зависел от уровня и длительности воздействия вещества.

Рядом токсикологов было предложено для расчета максимально безвредной дозы при одновременном поступлении одного вещества в организм из разных сред использовать принцип современного гигиенического нормирования применительно к комбинированному воздействию нескольких химических веществ однонаправленного действия, исходя из простого суммирования эффектов. Формула расчета в общем виде представляет сумму отношений обнаруживаемых доз и концентраций в объектах внешней среды к величинам их ПДК или ПДД, которая не должна превышать 1.

^Спроизв.^/СПДК + ^Сатм^/СПДК + ^Свода^/СПДК + ^Дпища^/СПДК -¹

В тех случаях, когда токсичность веществ изменяется в зависимости от пути поступления, необходимо ориентироваться на независимый эффект при одновременном попадании их в организм.

15.4.3. Оочетанное действие химических и физических факторов

В производственных условиях часто имеет место одновременное действие химических веществ и других производственных факторов, в числе которых можно отметить шум, вибрацию, высокую температуру и влажность, значительные физические нагрузки и др. Все указанные факторы при определенных уровнях воздействия могут проявлять первостепенное значение в их суммарном биологическом действии с химическим фактором.

При достаточно низкой концентрации токсического вещества и повышении интенсивности или времени его воздействия влияние физического фактора существенно увеличивается. Наоборот, при равной интенсивности воздействия физического фактора значение химического агента в суммарном биологическом эффекте, как правило, возрастает с увеличением концентрации последнего в воздухе.

Температурный фактор. Наличие совместного действия вредных веществ и повышенной температуры воздуха имеет существенное значение в металлургической, машиностроительной и химической промышленностях, а также в сельском хозяйстве, особенно при использовании ядохимикатов. Многочисленными экспериментальными исследованиями было установлено, что одновременное воздействие промышленных ядов и повышенной температуры, как правило, усиливает и ускоряет развитие токсических проявлений действия веществ. Особенно это прослеживается на действии дыхательных ядов (оксид углерода, цианистый калий) и разобщителей окислительного фосфорилирования (1,2,4- динитрофенол, 4,6-динитро-о-крезол, динитро-фторбутилфенол и др.). Одновременное воздействие на мышей окиси углерода в постоянной концентрации при повышении температуры приводило к уменьшению средней продолжительности их жизни. Повышение температуры повышает чувствительность животных (снижение величины смертельных доз) к воздействию различных веществ, таких как бензин, нитробензол, цианистый калий, окислы азота, интратион и др.

Такое действие, по мнению исследователей, связано с комплексом реакций, нарушающих терморегуляцию, и приводящих к снижению общей реактивности организма и повышению чувствительности к действию яда. Если система терморегуляции предотвращает повышение температуры тела, то токсическое действие вещества или не

изменяется, или оказывается даже ослабленным; это было отмечено у адаптированных к повышенной температуре животных.

Среди комплекса причин, обусловливающих повышенную токсичность при повышении температуры, имеет значение и изменение функционального состояния нервной системы. Немаловажными причинами для усиления активности ядов могут стать увеличение минутных объемов дыхания и сердца, что приводит к увеличению поступления и абсорбции газо- и парообразных веществ через верхние дыхательные пути (бензин, бензол, окись этилена, сернистый газ, хлороформ, и др.). При оценке комплексного воздействия яда и повышенной температуры нельзя непосредственно переносить сведения о действии ядов с животных на человека вследствие того, что механизмы «борьбы» с повышенной температурой у животных (за счет увеличения легочной вентиляции) и у человека (за счет повышения потоотделения, а не за счет повышения объема дыхания) при перегреве различные. Повышенная температура воздуха приводит к гиперемии кожных покровов, значительному потоотделению, что соответственно повышает проникновение ядов в организм через неповрежденную кожу. Гипертермия обусловливает накопление ядов в организме (например, анилина) за счет замедления скорости его метаболизма, обезвреживания (уменьшение активности дегидрогеназы и цитохромоксидазы в печени) и выделения, которые связаны с нарушением обмена веществ. Все сказанное позволяет считать, что одновременное воздействие на организм вредных веществ и повышенной температуры окружающей среды приводит к суммированию их биологических эффектов, вызывая «синдром взаимного отягощения».

Воздействие химических веществ и пониженной температуры более всего изучено при воздействии оксида углерода. Понижение температуры и гипертермия приводят к усилению его токсичности, которая связана как с изменением общей реактивности организма, так и с увеличением метгемоглобинообразования и нарушением в этих условиях терморегуляции. Понижение температуры в большинстве случаев ведет к усилению токсического эффекта (у мышей) при действии бензина, бензола, сероуглерода, динитрогликола, трихлорэтилена, анилина, оксидов азота. Отмечались также случаи снижения чувствительности животных к воздействию хлорофоса.

Имеющиеся литературные данные говорят о том, что при воздействии химических веществ в условиях воздействия как повышенной,

так и пониженной температур могут быть случаи снижения чувствительности организма к воздействию комплекса факторов. Так, например, не обнаружилось усиления токсичности анилина при воздействии повышенной температуры в опытах на собаках, хотя в опытах на крысах токсичность анилина усиливалась. Было отмечено снижение силикотического процесса у кроликов по сравнению с крысами при одинаковом воздействии кварцевой пыли и пониженной температуры. Для ряда промышленных ядов известны диапазоны температур, для которых характерно не усиление, а ослабление токсического эффекта. Для бензина «Калоша» это было при температуре 10 ?С, для хлорофоса - при 12 ?С, для окислов азота - в диапазоне 22-15 ?С. Поэтому при действии высоких и низких температур имеют значение концентрация и доза вредного вещества, длительность воздействия яда, режим воздействия, видовые различия. Нельзя забывать и о том, что у работающих, которые закалены к воздействию особенно пониженных температур повышается уровень состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС) к воздействию потенциально вредных факторов.

Повышенная влажность воздуха. Повышенная влажность воздуха изменяет физико-химические свойства промышленных ядов, в первую очередь, усиливает раздражающее и общетоксическое действия легко гидролизующихся соединений (хлорсиланы, четыреххлористый германий и титан и др.), это связано с образованием у них значительных количеств соляной кислоты. Раздражающий эффект окислов азота связан также с образованием капелек азотной и азотистой кислот, которые действуют не только на кожные покровы и слизистые, но и на дыхательные пути. Действие окиси углерода повышается при высокой влажности в сочетании с повышенной температурой. Повышенная влажность, как и повышенная температура, предопределяют интенсивность теплоотдачи, что может способство- вать перегреванию организма и за счет этого увеличивать его чувствительность к токсическому действию ядов.

Физическая нагрузка. Большое значение для промышленной токсикологии имеет сочетание воздействия химического производственного фактора с физической нагрузкой. Нагрузка может быть различной степени тяжести, и от этого напрямую зависят изменения, которые происходят в организме. При значительной физичес- кой нагрузке происходит повышение легочной вентиляции с 6-8 (в норме) до 15-20 л/мин и увеличение минутного объема сердца с

3-5 до 15 литров, усиливается активность нервно-эндокринной системы, повышается активность желез внутренней секреции и печени как основного дезинтоксикационного органа. Повышение легочной вентиляции во время работы в течение длительного времени, особенно за счет глубины вдоха способствует значительному поступлению в легкие любых аэрозолей и газов, которые не создают быстрого насыщения крови. Все это приводит к увеличению полученной дозы химического агента.

Физическое напряжение тесно связано с усилением потребления кислорода. Яды гипоксического действия (окись углерода, анилин и др.) усиливают свое влияние при увеличении нагрузки за счет снижения насыщаемости кислородом тканей и органов, вызывая более быстро и более остро кислородное голодание. Отмечено усиление токсического влияния при физической работе четыреххлористого углерода, озона, свинца, аэрозоля и паров параоксона и зарина, хлористого водорода, дихлордиэтилсульфида, крекинг-газа, содержаще- го сероводород и пары предельных и непредельных углеводородов.

Гиперемия кожи и обильное потовыделение способствуют лучшему растворению и резорбции ядов через кожу. Временное снижение активности мочевыделительной системы при мышечной работе осложняет течение интоксикации за счет уменьшения выделения яда из организма. Показано, что работа влияет не только на токсический эффект действия яда, но и на локализацию повреждений. При свинцовой и ртутной интоксикациях парезы и параличи развиваются, в первую очередь, на интенсивно работающей руке. Острая и хроническая интоксикация соответственно могут способствовать снижению работоспособности у животных, это отмечено при действии инсектицида М-81, диэлдрина, стирола, винилпропионата, моно- и дихлорстирола, диоксилсебацината, бутилацетата, окиси углерода, бензина и др.

Организм является сложной саморегулирующейся системой. Во время физической работы происходит временное снижение функ- циональной активности пищеварительной системы, что затрудняет всасывание ядов через пищеварительный тракт, снижая степень токсического действия. На производстве у работающих также происходит постоянная тренировка мышечной системы, (особенно если проводится система оздоровительной физкультуры), которая приво- дит к появлению адаптации к мышечной работе и, соответственно, к повышению реактивности организма. Увеличивается мышечная

масса, повышается резерв систем кровообращения и дыхания и механизмов их мобилизации. Поэтому возможно снижение потенциального неблагоприятного эффекта сочетанного воздействия разовой физической нагрузки и промышленного яда. Это было подтверждено и в опытах на животных. За счет развития состояния неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС), как в случаях воздействия других физических факторов у них повышается устойчивость к ядам. Установлено, что «тренированные» животные более устойчивы к действию этанола, диэтилового эфира, хлороформа, трихлорэтиламина.

Шум и вибрация. Воздействие химических факторов в сочетании с шумом изучалось довольно продолжительное время. Первоначально было показано, что такое комплексное воздействие на организм носит аддитивный (суммирующий) характер. Это отмечено при воздействии оксида углерода, стирола, акрилонитролов, крекинггазов, аэрозоля борной кислоты, нефтяных газов). Некоторые клинико-гигиенические исследования подтверждают этот вывод при изучении совместного действие шума с рядом веществ (хлорофосом, углеводородами малосернистой нефти, бензином марки Б-70, ацетоном, аэрозолями свинца, сурьмы и мышьяка). При этом уровни воздействия шума были от 85 до 105 дБА, а уровни воздействия химических факторов колебались от ¹/₃ ПДК до максимально переносимых. После разработки методических подходов для решения влияния комплекса химических и физических факторов, которые позволили оценивать функциональное состояние ряда регуляторных систем, участвующих в поддержании гомеостаза центральной нервной, нейро-эндокринной, иммунной, сердечно-сосудистой, кроветворной систем, были получены новые данные. Было установлено, что воздействие представителей различных классов химических соединений, обладающих разной токсичностью (сероуглерод, ацетон, трихлорэтилен, четыреххлористый углерод) на уровне - 5 Lim_ch, и шума на уровне нормативных значений (85 дБА) и выше их (95 дБА) не приводит к суммации эффектов как по интегральным, так и специфическим показателям. Основной тип взаимодействия факторов оказался антагонистическим (субаддитивным).

Исследованиями показано, что химический фактор усугубляет развитие вибрационной болезни у горнорабочих. В то же время вибрация способствует накоплению в организме тяжелых металлов (нарушая кинетику обмена), проявляя тем самым аддитивный харак-

тер действия. На основании комплексной оценки функционального состояния вегетативного отдела ЦНС, сердечно-сосудистой и иммунной систем, функции печени было показано усиление эффекта от комплексного воздействия на организм общей низкочастотной вибрации и шума в сочетании с токсическими веществами на уровне ПДК и ПДУ (СО, SO2 NO2, бензол, формальдегид, четыреххлористый углерод, фенол). Данный усугубляющий эффект комплексного воздействия вибрации и ядов связан с возможным нарушением проницаемости клеточных мембран, нарушением функционального состояния печени (нарушение проницаемости печеночных клеток, снижение антитоксической и белковообразующей функций печени) и, как следствие - нарушением метаболизма токсических веществ и замедлением выведения их из организма.

В связи с этим для обеспечения безопасности комплексных воздействий факторов производственной среды достаточно соблюдать регламенты каждого вредного фактора в отдельности.

Ультрафиолетовое излучение. Оценка действия УФ-излучения и химических факторов также основана в основном на экспериментальных данных. Подтверждена важная роль УФ-радиации в формировании общей неспецифической резистентности организма. Были установлены определенные закономерности. Так, при действии анилина и нитрита натрия (контроль по изменению содержания метгемоглобина в крови), хлорофоса (по активности холинэстеразы), пестицида (метафоса), динитрохлорбензола и различных доз УФ-излучения была выявлена параболическая зависимость. Наиболее благоприятный эффект комплексного воздействия был получен при 3/4 эритемной дозы УФ (оптимальная доза). В условиях дефицита и избытка УФ-облучения степень токсического действия химических веществ увеличивалась.

УФ-излучение также формирует повышенную резистентность к химическим канцерогенам (многократные накожные аппликации 3,4-бензпирена, энтеральные введения мышам диметилнитрозамина). Оптимальный уровень УФ-облучения, который тормозил развитие опухолевой реакции у мышей (в 2 раза по частоте и скорости малигнизации), оказался равным ³/ эритемной дозы. Крайние отклонения в ту или иную стороны от оптимума УФ-облучения отягощали эффект.

Было установлено, что облучение животных (мыши) субэритемными дозами УФ-излучения вызывает повышение активности

ряда ферментов (микросомальных оксидаз, ферментов тканевого дыхания), принимающих участие как в метаболизме химического канцерогена, так и в системе восстановления нормальных процессов тканевого дыхания, поврежденных канцерогеном. Кроме того, УФ-радиация в оптимальной дозе повышала иммунологическую реактивность и неспецифическую резистентность организма.

Ионизирующая радиация. Развитие атомной промышленности и химизация всех сфер человеческой деятельности делают актуальной проблему комплексного действия на организм радиации и ядов. Более подробно о действии радиации можно узнать из радиационной гигиены, здесь мы коснемся только небольшого аспекта совместного действия двух факторов.

Оценено в эксперименте совместное действие повреждающих доз общего внешнего гамма-облучения (450-1000 рад) и химических соединений разных классов, таких как гипоксические яды (оксид углерода, цианиды, нитриты, диоксид азота), ядов-неэлектролитов (фреоны, ацетон, ароматические углеводороды), ядов-радиосенсибилизаторов (органические перекиси, озон, формальдегид) и некоторых животных ядов. У мышей и крыс в опытах оценивали изменение массы тела, уровни смертности и ряд биохимических показателей после воздействия токсических доз веществ. Предварительное или одновременное с радиацией воздействие гипоксических ядов вызывает ослабление степени поражения, особенно при воздействии веществ на уровне среднесмертельных доз (DL50), а воздействие различного рода радиомиметиков (так называемых, сульфгидрильных ядов) приводит преимущественно к усилению степени поражения, к развитию радиосенсибилизации.

Потенцирующий эффект был обнаружен при совместном действии (хроническая энтеральная затравка) излучающего радионуклида (радия-226) и гербицида (тетраметилтиурамдисульфида-ТМТД) на крыс. Наибольшая гибель крысят от опытных крыс отмечалась среди 2-3 пометов (из прослеженных 5) 1-го и 2-го поколений животных, и менее выраженная - в 3-м поколении.

Установлено, что совместное воздействие бензпирена и полония- 210 сопровождается суммацией и потенцированием канцерогенной эффективности каждого из агентов (частота образования эпители- альных раков и сокращение среднего латентного периода возникновения первых 20% опухолей).

15.5. промышленные яды и репродуктивная функция организма, отдаленные последствия

Изучение влияния различных производственных факторов на состояние репродуктивной функции организма показало высокую степень воздействия на нее химических веществ. Клинические наблюдения показывают, что у женщин, работниц химического производства, наряду с высокими показателями общей заболеваемости отмечаются нарушения специфической половой функции - рождение ослабленных детей, нарушения менструальной функции, иногда длительное бесплодие после воздействия таких соединений как стирол, соединения марганца, формальдегид, хлорофос, винилхлорид и др. Химические вещества также небезразличны для мужского организма, характер их нарушений значителен - от ослабления половой функции до снижения оплодотворяющей способности сперматозоидов (бесплодия). Это отмечается при длительном контакте с соединениями мышьяка, ртути, фосфора, этилированным бензином, хлоропреном и др. Поэтому сохранение репродуктивного здоровья как мужчин, так и женщин является важной проблемой профилактической медицины.

Репродуктивное здоровье - это состояние полного физического, умственного и социального благополучия во всех вопросах, касающихся репродуктивной системы, ее функций и процессов, включая воспроизводство потомства и гармонию в психосексуальных отношениях в семье. Производственные факторы (в частности, химические), оказывающие влияние на репродуктивное здоровье, называют репродуктивными токсикантами.

Токсиканты могут воздействовать как на мужской, так и на женский организмы в нескольких направлениях, оказывая влияние на плодовитость, беременность и потомство. Они способны вызывать нарушения в половых железах (яичниках и семенниках), влиять на выработку половых гормонов как в половых железах так и в гипофизе, нарушать процессы эмбриогенеза.

В связи с этим оценка специфических эффектов ведется по нескольким направлениям: выявление гонадотропного и эмбриотропного действий, отдаленных эффектов.

Отдаленные эффекты - это развитие патологических процессов и состояний у индивидуумов, имевших контакт с химическими

загрязнителями среды обитания в отдаленные сроки их жизни, а также в течение жизни нескольких поколений их потомства. К отдаленным эффектам после воздействия химических соединений относят канцерогенез и генетический эффект (генотоксическое или мутагенное действие).

Гонадотропное действие химических веществ - свойство промышленного яда воздействовать на половые железы и систему их регуляции. Характер действия химических токсикантов на гонады тесным образом связан с процессами развития половых клеток, оплодотворения и эмбриогенезом (ростом и развитием плода). Представленные ниже основные сведения о функционировании репродуктивной сис- темы позволяют правильно оценить механизм воздействия ядов на специфические функции организма. Рост и развитие половых клеток как у мужчин, так и у женщин, проходит несколько стадий. Цикл сперматогенеза начинается с образования сперматогоний, их дифференцировки и превращения в сперматоциты, далее - в сперматиды и сперматозоиды. Сперматозоиды образуются в семенниках непрерывно в течение всего активного репродуктивного периода жизни. Полный период образования сперматозоидов у человека составляет 72 суток, у крыс - 48 суток. Процесс сперматогенеза регулируется гипофизом за счет образования фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормонов (ЛГ) и гипоталамусом (аденогипофизотропными гормоны).

Процесс созревания яйцеклеток в яичнике происходит, начиная с развития эмбриона, и заканчивается развитием примордиальных фолликулов только к началу половой зрелости. Регуляция процесса развития яйцеклеток (оогенез) осуществляется тоже гормонами гипофиза (ФСГ и ЛГ), а также лютеотропным гормоном (ЛТГ) желтого тела. Развитие примордиального фолликула до зрелого пузырчатого фолликула (оогенез) сопровождается циклическими изменениями гормонального фона и морфологическими изменениями эпителия влагалища и матки. Совокупность этих процессов у женщин называется овариально-менструальным циклом, у экспериментальных животных - эстральным циклом.

После оплодотворения начинается процесс эмбриогенеза, нарушение его течения приводит к появлению различных пороков развития плода или его гибели, особенно если воздействие происходит в его критические периоды, когда он наиболее чувствителен.

Клинико-гигиенические наблюдения за работницами химических производств и данные экспериментальных исследований на животных при длительных воздействиях химических веществ позволили выявить наряду с общетоксическим и их специфическое действие на различные этапы репродуктивной функции и развитие потомства. Как правило, проведение экспериментальных исследований при воздействии низких концентраций действующего вещества позволяли оценить эту специфичность действия и уточнить механизм эффекта.

Было показано, что на течение эстрального цикла у животных оказывает влияние формальдегид, хлорокись фосфора, бензин БР-1, эфиры ортофталевой кислоты и др.

Изменение гормонального синтеза отмечается при действии соединений свинца, кадмия, бора, ртути. Нарушение оогенеза про- исходило при воздействии свинца, ртути, ароматических углеводородов, кадмия.

Обследование работниц химических производств позволило выявить нарушение менструального цикла при действии капролактама, синтетических каучуков, фенолформальдегидных смол, диметиламина, сероуглерода, бензола, фенола и др. Учащение случаев бесплодия отмечено у работниц, контактирующих с бензолом, соединениями свинца, мышьяка, ксилолом, толуолом, ртутью, соединениями акриловой кислоты. Многие из указанных соединений также приводили к нарушениям в течение беременности и развитии плода, оказывая эмбриотоксическое действие.

Гонадотропное действие на мужской организм производственных ядов возможно за счет нарушения нейроэндокринной регуляции процессов сперматогенеза путем угнетения выработки гипофизарных или половых гормонов и непосредственного влияния на гонады (за счет проникновения через гематотестикулярный барьер). Все эти механизмы действия приводят к нарушению функционирования стволовых (Сертоли), опорных (Лейдига) клеток, сперматогенно- го эпителия и дальней их дифференцировки от сперматогоний до сперматозоидов. Показано, что нейроэндокринную регуляцию нарушают тяжелые металлы, о-толуидин, некоторые пестициды, борная кислота. Воздействие ядов на сперматогенный эпителий может происходить на всех этапах его дифференцировки (так как этот процесс непрерывный) и приводить к уменьшению количества зрелых сперматозоидов (свинец, винилхлорид, фтор, стирол, ацетон, кадмий), снижению их оплодотворяющей способности (сероуглерод,

винилхлорид, хлоропрен, соединения хрома) и к такому крайнему случаю гонадотропного действия, как к бесплодию. Оно отмечалось, например, у стажированных рабочих (более 5 лет) химических про- изводств, контактирующих с соединениями свинца, мышьяка, сероуглерода, этилированного бензина.

Основой для оценки специфического гонадотропного действия химических веществ на организм наряду с клинико-гигиенически- ми исследованиями и оценкой состояния репродуктивной функции рабочих являются и экспериментальные исследования, проводимые на животных. У самцов и самок беспородных крыс после воздействия химических соединений на пороговых уровнях (Lim_sp и Limi_nteg) и ниже в острых и хронических опытах изучают показатели течения эстрального цикла, состояния яичников, функционального состояния сперматогенного эпителия и гонад с помощью специальных функциональных и морфометрических методов, оценивая специфичность эффектов. Изучается оплодотворяющая способность сперматозоидов, фертильность (способность к деторождению) самок, оценивается полноценность полученного потомства по индексу выживаемости (рис. 15.1).

Эмбриотропное действие промышленных ядов - свойство яда или других факторов влиять на эмбрион и регуляцию его развития. В условиях производства в начальные сроки беременности женщины химические соединения, поступая в организм, могут воздействовать как на мать, нарушая функционирование органов и систем, отвечающих за нормальное развитие плода, так и на развивающийся плод. Эти нарушения могут проявляться прекращением беременности, гибелью плода, появлением у него различных дефектов развития. Проявляются так называемые тератогенное или эмбриотоксическое действия. Эмбриотоксические эффекты - это любые токсические эффекты у плода, включающие врожденные уродства, задержку внутриутробного развития плода и новорожденного, внутриматочную гибель (фетальную смерть). Этот эффект может проявиться и после рождения плода в постнатальном периоде.

Тератогенное действие выражается в появлении различных морфологических и функциональных дефектов органов в период развития зародыша или плода.

Выраженность действия вещества определяется его дозой и периодом воздействия. На производстве органического стекла, где основным действующим соединением является метилметакрилат в кон-

Рис. 15.1. Схема изучения гонадотропного действия

центрациях на уровне ПДК, у женщин было отмечено проявление эмбриотоксического и тератогенного эффектов. Более интенсивное воздействие сопровождалось повышенной частотой спонтанных абортов, а низкое проявилось увеличением случаев врожденных пороков развития, мертворождений, асфиксией новорожденных.

Большое значение для появления нарушений у плода имеет способность химических веществ проникать через плацентарный барь- ер, который является защитой по отношению к плоду. Нарушение этого барьера было отмечено при воздействии диметилформамида, формальдегида, толуола, стирола и др. Эти нарушения, как правило, возникают за счет непосредственного действия на плаценту и возникновения в ней процессов воспаления и дистрофических изменений.

Известно более шестисот химических соединений, которые могут проникать через плаценту и нарушать развитие плода. Проявление возможного тератогенного действия яда в значительной мере зависит от стадии эмбриогенеза, с которой совпало это воздействие. Определение наиболее чувствительных периодов, так называемых «критических периодов» к воздействию различных веществ, возможно только при проведении экспериментальных исследований на животных.

Первый период у зародышей млекопитающих (крыс) связан с имплантацией бластоцисты, воздействие в это время вызывает, как правило, гибель эмбрионов (эмбриотоксический эффект). Второй «критический период» развития млекопитающих - это формирование плаценты. Наиболее чувствительны развивающиеся эмбрионы в период органогенеза, воздействие вещества приводит к появлению различных уродств или дефектов. Тем не менее нарушения развития плода могут появляться в течение всей беременности, так как ежечасно происходит закладка органов, их рост и дифференцировка тканей.

Изучение и оценка эмбриотоксического действия в эксперименте проводится при воздействии нескольких различных концентраций химического вещества в период беременности или в отдельные ее периоды. При этом выявляют величину наименьшей концентрации, которая вызывает данный специфический эффект без проявления общетоксического действия у самок. У беременных самок оценивают эмбриональную смертность, пред- и постимплантационную гибель плодов, выявляют проявления тератогенного действия в органогенезе. У полученного потомства оценивают постнатальную смертность, следят за ростом и развитие детенышей, изучают их функциональное состояние (рис. 15.2).

Рис. 15.2. Схема изучения эмриотропного действия

Все методические приемы оценки как гонадотоксического, так и эмбриотоксического действий изложены в методических рекомендациях «Методы экспериментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную функцию с целью гигиенического нормирования» ? 1744-77.

Генотоксическое или мутагенное действие химических веществ - свойство факторов окружающей среды (химических, физических, биологических) оказывать повреждающее действие на генетические структуры организма. Химические соединения (органические и неорганические) занимают одно из основных мест среди этих факторов. Отмечено, что 80% генотоксикантов проникают в организм с пищей, более 10% - с водой, а остальные - с воздухом и через кожные покровы. Помимо возможного влияния на организм работающих мутагенов, содержащихся в атмосферном воздухе, эти вещества непосредственно могут воздействовать и на промышленных химических объектах. Опасными в отношении содержания мутагенов являются сталелитейные производства, электролитические производства алюминия, свинца, предприятия медеплавильные и по производству хрома, кадмия, бериллия, хлоропрена, пестицидов, эпихлоргидрина, асбеста, предприятия по производству резино-технических изделий, мебели, обуви.

Генотоксиканты при поступлении в организм могут оказывать влияние на хромосомный аппарат как соматических, так и половых клеток. Степень и характер нарушений зависят от точки приложения действующего яда. Проникая в клетки, он может инактивироваться или активироваться там и воздействовать на клеточное деление, синтез ДНК, затем с помощью своих активных молекул взаимодействовать с хромосомами, приводя к хромосомным нарушениям (аберрациям). Может происходить увеличение или уменьшение гаплоидного или диплоидного числа хромосом, увеличение хромосомных разрывов. Следствие этого могут стать нарушения на генном, хромосомном или геномном уровнях.

Нарушения (мутации) в соматических клетках не передаются по наследству потомству человека, контактирующего с действующим ядом, но могут способствовать развитию приобретенных заболеваний, быть причиной злокачественных опухолей. Увеличение же генных или хромосомных нарушений в половых клетках влияет на частоту наследственных дефектов или заболеваний у потомства. Хромосомные мутации в половых клетках сопровождаются снижени-

ем жизнеспособности плодов в виде спонтанных абортов, рождением живых детей с аномалиями (ахондроплазия, врожденная катаракта, полидактилия и др.), задержкой психического развития и возможной их стерильностью. Порой несбалансированный (нарушенный) набор хромосом может содержать мутации, которые проявятся в следующем (втором) поколении за счет образования несбалансированных хромосомных наборов.

Изучение возможного мутагенного действия химических веществ проводится в несколько этапов. На первом этапе собирают и анализируют все сведения о возможных отдаленных эффектах (мутагенном, канцерогенном, тератогенном) всех ближайших аналогов действующему веществу. Банк таких сведений существует в Российском регистре потенциально опасных химических и биологических веществ. На втором этапе изучают возможные мутагенные эффекты на Salmonella typhimurium (тест Эймса), мушке дрозофиле, культуре клеток млекопитающих in vitro или оценивают индукцию хромосомных аберраций на соматических клетках млекопитающих in vivo. Эти методы являются краткосрочными для первичной, быстрой оценки мутагенной

Рис. 15.3. Схема изучения мутагенного действия промышленных ядов

активности. Отрицательные результаты тестов позволяет с большой вероятностью говорить об отсутствии генетических нарушений при действии исследуемого вещества. При получении положительных результатов изучают данный эффект, используя методы учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих и клетках человека, микроядерный тест, учет доминантных летальных мутаций в зародышевых клетках экспериментальных животных (мышей, крыс и др.) (рис. 15.3). Они позволяют выявить зависимость доза-эффект и осуществить последующее регламентирование промышленного яда в воздухе рабочей зоны.

Исследования проводятся на крысах линии Wistar или мышах SHK в краткосрочных и хронических экспериментах в соответствии с имеющимися методическими указаниями по оценке генеративной функции. Мутагенность соединения учитывается в случае, если порог по мутагенному действию будет ниже порога по общетоксическим показателям.

15.6. принципы установления гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны

Для предупреждения воздействия на работающих различных производственных факторов химической природы используют один из основных видов ограничения - это нормирование их в воздухе рабочей зоны.

В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 «ССБТ. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» предусмотрено три показателя содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны:

1. Ориентировочные безопасные уровни воздействия (ОБУВ).

2. Предельно допустимые концентрации (ПДК).

3. Тесты экспозиции.

Все гигиенические нормативы носят государственный характер, и соблюдение их, обязанность всех органов, организаций и физических лиц.

ПДК - предельно допустимая концентрация вредного вещества в воздухе рабочей зоны - концентрация, которая при ежедневной (кроме выходных дней) работе в течение 8 ч и не более 40 ч в неделю в течение всего рабочего стажа не должна вызывать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными

методами исследований в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующего поколений. Воздействие вред- ного вещества на уровне ПДК не исключает нарушения состояния здоровья у лиц с повышенной чувствительностью.

ОБУВ - ориентировочный безопасный уровень воздействия - временный ориентировочный гигиенический норматив содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

ПДУ - предельно допустимый уровень загрязнения кожных покровов вредными веществами - количество вредного вещества для всей поверхности кожного покрова, которое при ежедневной (кроме выходных дней) работе в течение 8 ч и не более 40 ч в неделю в течение всего рабочего стажа не должно вызывать заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, обнаруживаемых современными методами исследований в процессе работы или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующего поколений. Воздействие вредного вещества на уровне ПДУ не исключает нарушение состояния здоровья у лиц с повышенной чувствительностью.

Гигиеническое нормирование вредных веществ в воздухе рабочей зоны основывается на следующих основных принципах:

1) обеспечение опережения разработки нормативов внедрению в производство новых химических соединений и их применению;

2) приоритет медицинских показаний перед технической достижимостью сегодняшнего дня и другими технико-экономическими требованиями;

3) пороговость всех видов вредного действия химических соединений (кроме канцерогенного, в отношении которого единого мнения нет) на целостный организм.

Приоритетность проведения исследований по нормированию должна осуществляться в соответствии с «Гигиеническими критери- ями для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест, воде водоемов» ГН 1.1.701-98. В основу данных критериев положен дифференцированный подход к определению необходимости установления гигиенических нормативов и достаточности объема получаемой для этого информации. В частности, документ содержит критерии, необходимые для принятия решения об обосновании ПДК и ОБУВ в воздухе рабочей зоны.

Обоснование выбора веществ, для гигиенического нормирования состоит из 4-х этапов.

На первом этапе осуществляется сбор и наработка информации, необходимой и достаточной для решения вопроса о целесообразности проведения исследований по гигиеническому нормированию. Наряду с данными по условиям производства и применения вещества, необходимы обязательно сведения о его химическом строении, а также торговые наименования и его синонимы. Для идентификации изучаемого вещества и сведений о нем в международной и отечественной литературе существуют определенные требования в соответствии с «Правилами Международного союза теоретической и прикладной химии» (IUPAC). Каждое вещество имеет международное наименование и номер в системе идентификации (CAS ?).

На втором этапе на основании анализа имеющейся информации определяют вещества, не нуждающиеся в разработке гигиенических нормативов в соответствии с предложенными критериями.

На третьем этапе определяются очередность и объем исследований, необходимые для ускоренного обоснования гигиенических нормативов.

На четвертом этапе принимается решение о разработке гигиенического норматива на основе проведения принятых токсикологогигиенических исследований в соответствии с действующими методическими указаниями.

В «Гигиенических критериях...» представлены основания, позволяющие не проводить гигиеническое нормирование веществ в воздухе рабочей зоны при условиях, если:

1. Попадание веществ в виде паров и аэрозолей или их смеси в воздух рабочей зоны невозможно из-за их физико-химических свойств, а также условий производства и применения.

2. Для паров жидкостей, присутствующих в воздухе рабочей зоны при нормальных условиях и относящихся к 4 классу опасности по величине DL50 или CL50, если количество контактирующих лиц меньше 10 человек, объем производства менее 1000 кг, вещество имеет высокую температуру кипения (>165 ?С) и КВИО<3, и если у вещества насыщающая концентрация паров ниже расчетной ПДК.

3. Вещества легко гидролизуются в воздухе, и для продуктов гидролиза установлены нормативы.

4. Это смеси постоянного состава, содержащие вещества для которых уже имеются ПДК при изолированном воздействии.

Также в этом документе имеются положения при которых возможно проводить ускоренное обоснование нормативов для веществ

одного гомологического ряда, малоопасных соединений и пр. Разработанные критерии позволяют снизить как материальные, так и трудовые затраты на проведение исследований.

Этапы установления нормативов. Гигиеническое нормирование химических веществ осуществляется в три этапа:

1. Обоснование ориентировочно безопасных уровней воздействия

(ОБУВ).

2. Обоснование ПДК.

3. Корректирование ПДК путем сравнения условий труда работающих и состояния их здоровья.

Последовательность установления нормативов определяется также этапностью технологической разработки и постановки в про- изводство этих химических соединений.

Два первых этапа - обоснование ОБУВ и ПДК - приурочивают к периодам лабораторной разработки и полузаводских испытаний и проектирования производства, тем самым обеспечивая профилактическую направленность разработки нормативов до наступления момента широкого использования химического вещества и контакта с ним большого числа людей. Таким образом, реализуется первый принцип гигиенического нормирования. Третий этап - корректировка ПДК - выполняется после внедрения вещества в производство в сроки, но не позднее 3-5 лет с момента внедрения.

Гигиенические нормативы устанавливают на основании результатов, полученных в различных по объему экспериментах на лабораторных животных в условиях однократного, повторного и хронического воздействий при различных путях поступления в организм. Исследования проводят в соответствии с характером действия вещества, степенью изученности его или ближайших ему аналогов.

Установление ОБУВ. ОБУВ устанавливается на период, предшествующий проектированию производства, когда осуществляется разработка и выпуск опытных образцов продукта, отлаживается технологическая схема на полузаводских установках. Данный норматив для воздуха рабочей зоны устанавливается на срок 2 года. Его определение проводится на основании основных параметров ток- сикометрии (DL50, CL50, Lim_ac K_cum), физико-химических свойств, сведений о характере действия на кожные покровы и слизистые, используются гигиенические нормативы (ПДК, ОБУВ) для других сред (вода, атмосферный воздух), а также интерполяции и экстраполяции в рядах соединений, близких по химической структуре,

физическим и химическим свойствам, характеру биологического действия. Обоснование временных нормативов проводят с исполь- зованием ускоренных экспериментальных и расчетных методов. Расчет величины ОБУВ проводят с помощью уравнений, отражающих корреляционную зависимость между величиной норматива, структурными, физико-химическими свойствами и параметрами токсикометрии. Они изложены в «Методических указаниях по установлению ориентировочных безопасных уровней воздействия вредных веществ в воздухе рабочей зоны» ? 4000-85.

Если нормируемое химическое вещество относится к мало изученным соединениям, и в процессе производства с ним будут контактировать более 30 человек, и если известно, что оно опасно в плане развития отдаленных и необратимых эффектов, то ОБУВ, как временный гигиенический норматив, не устанавливается, а проводятся исследования в полном объеме с дальнейшим установлением ПДК.

Величина норматива ни в коем случае не зависит от технических возможностей ее обеспечения на производстве.

Обоснование ПДК. Для разработки данного гигиенического норматива собирается вся имеющаяся информация по условиям производства и применения вещества, его химическим и физикохимическим свойствам. Далее проводятся исследования по оценке острой токсичности при различных путях поступления, воздействия на кожные покровы и слизистые, местного раздражающего и кожно-резорбтивного действия, определяются пороги действия при однократных поступлениях вещества в организм, оценивается способность к кумуляции при повторных воздействиях. Все эти вопросы были рассмотрены в предыдущих разделах. Основанием для установления ПДК являются результаты изучения ингаляционного воздействия (ежедневно в течение 4 часов, 6 раз в неделю) промышленных ядов при длительной хронической затравке. Она проводится в течение 4 месяцев опыта и 1 месяца восстановительного периода для определения степени обратимости наблюдавшихся в процессе эксперимента изменений состояния здоровья подопытных животных. Принято, что при установлении гигиенического норматива продолжительность воздействия моделируется адекватно реальному времени воздействия вещества на организм человека, с учетом экстраполяции продолжительности жизни выбранных видов животных в эксперименте (но не более ¹/ю продолжительности жизни животно-

го). Все условия проведения и оценки полученных результатов этих экспериментов изложены в «Методических указаниях по постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны» ? 2163-80.

В хроническом эксперименте наряду с определением минимальной концентрации (Lim_ch), при воздействии которой в организме возникают изменения, выходящие за пределы физиологических реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология, оценивают возможность проявления отдаленных эффектов и определяют возможный порог по специфическому действию. Оценка количества вещества с точки зрения критериев вредности и установления пороговых величин позволяет подойти к обоснованию ПДК.

После определения величины порога хронического действия стоит ответственная задача рекомендовать величину безопасного гигиенического норматива (ПДК) для воздуха рабочей зоны. Важную роль на этом этапе играет установление величины «коэффициента запаса» (коэффициент неопределенности по терминологии ВОЗ) (К_зап = Lirm.h/ПДК), на которую уменьшается пороговая концентрация, полученная в хроническом опыте. В большинстве случаев при переходе от величины Lim_ch к ПДК значение «коэффициента запаса» связывают с особенностями действия яда, а его величина, как правило, колеблется от 3 до 20. Она возрастает в следующих случаях:

- с увеличением абсолютной токсичности;

- с увеличением КВИО;

- с уменьшением зоны острого действия;

- с увеличением кумулятивных свойств (по показателям коэффициента кумуляции, зоны хронического действия, зоны биологического действия);

- при значительных различиях в видовой чувствительности подопытных животных;

- при выраженном кожно-резорбтивном действии (для веществ, находящихся в газовой фазе);

- при наличии отдаленных последствий и специфических проявлений токсического действия (до 50, а для некоторых чрезвычайно опасных коэффициент запаса имеет значение 50 и более).

Помимо эмпирического выбора «коэффициента запаса» существуют два варианта его обоснования на основе анализа показателей потенциальной и реальной опасностей (в баллах). При первом варианте расчет производится исходя из значений CL50, Lim_c^, КВИО^,

Zb_ef (зона биологического эффекта), КВР. Согласно 2-му варианту, расчет коэффициента проводят в случае недостижимости в стандартных условиях эксперимента острых отравлений по показателям Lim_ac, Lim_ch, Z_ch, КВИО_ас, КВР.

Величина полученной ПДК утверждается в законодательном порядке, вносится в официальные перечни гигиенических норма- тивов (ГН) и только после этого является показателем для оценки чистоты воздуха рабочей зоны. Гигиенические нормативы утверждаются Главным государственным санитарным врачом РФ после рекомендации Комиссии по государственному санитарно-эпидемиологическому нормированию при Министерстве здравоохранения и социального развития и вносятся во все санитарные правила и нормы, а также в некоторые ГОСТы.

В зависимости от обнаруженных особенностей вредного действия в перечни ПДК вносятся пометки об опасности вещества при попадании на кожу и слизистые оболочки глаз (пометка +), аллергизирующем (А), канцерогенном (К), остронаправленном (О), фиброгенном (Ф) действиях.

Для всех нормируемых веществ в перечне ПДК указывается его преимущественное состояние в воздухе рабочей зоны: пары (п), аэрозоли (а), смесь паров и аэрозолей (п+а).

Для веществ, оказывающих выраженное кожно-резорбтивное действие, в дополнение к ПДК разрабатываются ПДУ загрязнения кожных покровов в соответствии с методическими указаниями «Оценка воздействия вредных химических соединений на кожные покровы и обоснование предельно допустимых уровней загрязнения

кожи» ? 2102-79.

После внедрения вещества в производство (как правило, это происходит через 3-5 лет) проводится анализ состояния здоровья работающих, оцениваются условия труда. Целью клинико-гигиенических исследований является установление связи условий труда и уровней экспозиции вредного вещества с заболеваемостью и другими показателями здоровья работающих. Выводы, в основном, основывают на изучении начальных, ранних проявлений воздействия химических веществ как на отдельные органы, так и на системы организма.

Как правило, на действующих производствах соблюдаются установленные гигиенические нормативы за счет изменения и улучше- ния технологии производства, и поэтому выраженных нарушений в здоровье не наблюдается. Однако иногда на основании результатов

клинико-гигиенических исследований вносят соответствующие коррективы в экспериментально установленные величины, осуществляя тем самым 3-й этап гигиенического нормирования - корректирование ПДК. Следует отметить, что из 2445 химических соединений, для которых были экспериментально установлены величины ПДК, только около 2% нормативов прошли клинико-гигиеническую апробацию. В результате для некоторых веществ была проведена корректировка величин ПДК как в сторону их снижения (в основном по выявлению специфических эффектов - аллергенного, канцерогенного, эмбриотропного, действия на зрительный анализатор), так и в сторону их повышения (в основном для веществ, обладающих общетоксическим действием). В эту группу вошли химические соединения, являющиеся приоритетными загрязнителями воздушной среды на производстве и являющиеся постоянной причиной профессиональных острых и хронических интоксикаций и в настоящее время.

Например, были пересмотрены величины ПДК кобальта и его неорганических соединений в сторону уменьшения (0,01 мг/м^з), хлористого винила с 30 мг/м³ до 5 мг/м³. Исследования по клиникогигиенической апробации ПДК проводят в соответствии с методическими указаниями «К проведению исследований на производстве при обследовании, проверке и корректировке ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны» ? 3138-84.

Для веществ, проявляющих отдаленные эффекты (мутагенное, канцерогенное действия, ускорение старения организма и др.), про- верка ПДК проводится через 10-20 лет от начала контакта с вредным веществом.

Среднесменные и максимально разовые концентрации. Для контроля за содержанием химических веществ в воздухе рабочей зоны устанавливаются максимальные разовые и среднесменные ПДК. Первые разрабатываются практически для всех химических веществ, используемых в промышленности. Среднесменные ПДК, наряду с максимальными разовыми, устанавливаются для химических веществ, обладающих выраженными кумулятивными свойствами и являющимися наиболее опасными при длительном воздействии малых концентраций, так как они накапливаются в организме (свинец и его неорганические соединения, оксид кадмия, ртуть, бензол, соединения фтора, мышьяк, медь, сурьма, сероуглерод и др.)

Все ПДК по способу установления являются средневзвешенными, так как их величина рассчитывается путем деления всех полученных

аналитических определений вещества в эксперименте на число определений. Это по существующим методикам соответствует среднесменным ПДК. ПДК_сс - предельно допустимое содержание вещества в зоне дыхания работающих, усредненное за период смены или не менее 75% ее продолжительности.

Аналогичный принцип положен сегодня в основу обоснования максимально разовых ПДК в воздухе рабочих помещений, являющихся по способу установления для большинства химических ядов тоже средневзвешенными (среднесменными).

Максимальная разовая ПДК (ПДК_мр) - концентрация вредного вещества при выполнении операций (или на этапах технологического процесса), сопровождающихся максимальным выделением вещества в воздух рабочей зоны, усредненная по результатам непрерывного или дискретного отбора проб воздуха за 15 мин для химических веществ и 30 мин. для аэрозолей преимущественно фиброгенного действия (АПФД). Предполагают, что ПДК_мр не должна превышать 15 минут для «химического» вещества и 30 минут для АПФД, и такая ситуация может повторяться не чаще 4 раз в смену.

В настоящее время для веществ, обладающих выраженной кумулятивной способностью, установленные максимально разовые и среднесменные ПДК различаются между собой не более, чем в 3-5 раз.

Для веществ, обладающих остронаправленным механизмом действия (гемолитическим, антиферментным, раздражающим и пр.), устанавливается только разовая максимально допустимая концентрация (хлорид водорода, фторид водорода, цианистые соединения и др.).

Максимально разовая и среднесменная концентрации используются для определения уровня загрязненности воздушной среды, оценки эффективности внедренных мероприятий, рекомендации необходимости использования СИЗ органов дыхания, оценки влияния вредных веществ на состояние здоровья рабочих, клинико-гигиенического обоснования и коррекции ПДК.

Величины максимально разовых концентраций используются для гигиенической оценки технологического процесса, оборудова- ния, вентиляционной системы, установления характера (монотонный, интермиттирующий) загрязнения воздушной среды, выявления неблагоприятных гигиенических ситуаций, разработки оздоровительных мероприятий. Величины непосредственно среднесменных

концентраций необходимы для расчета поглощенной работающими дозы и для оценки индивидуальной экспозиции.

В действующих перечнях ПДК, введены обозначения (++), говорящие о необходимости полного исключения прямого контакта работающих с некоторыми особо опасными веществами. В связи с этим схема технологического процесса производства таких соединений должна исключать всякую возможность их воздействия на организм через органы дыхания и кожные покровы.

К 2005 г. официально утверждены 2445 ПДК и 566 ОБУВ для воздуха рабочей зоны и 38 ПДУ загрязнений кожных покровов.

Контроль воздушной среды на производствах проводится также по биологическим ПДК, которых небольшое количество (для бен- зола, стирола, свинца и его неорганических соединений, толуола и хлорбензола) из-за трудности определения и обоснования.

БПДК - уровень вредного вещества (или продуктов его превращения) в организме работающих (кровь, моча, выдыхаемый воздух, волосы и др.) или уровень биологического ответа наиболее поражаемой системы организма, при котором непосредственно в процессе воздействия или в отдаленные сроки жизни настоящего и последующих поколений не возникнет заболеваний или отклонений в состоянии здоровья, определяемых современными методами исследования.

БПДК практически соответствует тесту экспозиции, т.е. содержанию вредного вещества (метаболита) в тканях или в выделениях организма, либо интенсивности эффекта, соответствующего опре- деленному количеству действующего яда. Необходимым условием теста является патогенетическая доказанность взаимосвязи длительности воздействия и содержания вещества с проявляющимся биологическим эффектом. Тест экспозиции является как бы одной из разновидностей биомаркеров экспозиции (БЭК) (воздейс- твия). БЭК позволяет учесть все пути поступления яда в организм (ингаляционный, кожный, пероральный). Для разных веществ «мощность и кинетические характеристики» БЭК существенно различаются. После тщательного изучения они используются для биологического контроля производственного воздействия вредных веществ как БПДК.

Тестом экспозиции может служить, например, повышение содержания 4-хлоркатехола в моче при воздействии толуола; миндальной кислоты в моче при воздействии стирола; карбоксигемоглобина в

крови при воздействии оксида углерода; мет- и сульфогемоглобина при отравлениях метгемоглобинобразующими ядами; снижение активности холинэстеразы при воздействии фосфорорганических соединений.

При проведении нормирования химических веществ используют литературные данные о токсичности, характере биологического действия вещества, существующих нормативах в различных объек- тах внешней среды. В некоторых случаях подходы к нормированию в различных странах разнятся. Так, гигиенические нормативы в США (TLV-допустимые уровни воздействия) допускают нарушения в состоянии здоровья у части работающих, а устанавливаются с учетом не только медико-биологических критериев, но и экономической и технологической достижимости стандартов. В США действуют среднесменные и допустимые уровни (MAC) кратковременного воздействия («потолочные уровни воздействия»), которые не должны превышаться ни в один из моментов (максимальный период усреднения пробы воздуха 5 мин).

В большинстве случаев регламенты в США и ряде других стран опираются на немногочисленные и весьма противоречивые данные о случаях отравлений на производстве. Только для относительно небольшого числа нормированных в США соединений (несколько десятков) допустимые уровни воздействия разработаны на основе порогов хронического действия или результатов эпидемиологических исследований. Различия в подходах к определению ПДК обусловило различие и в их величинах: более низкие значения российских ПДК для основной массы вредных веществ по сравнению с зарубежными стандартами. Вместе с тем допустимые уровни воздействия для ряда химических соединений (в основном для веществ канцерогенного или аллергизирующего действий) ниже российских ПДК. Все это подчеркивает важность использования материалов исследований, полученных в разных странах для более полной характеристики нормируемых веществ, что будет способствовать международной гармонизации токсикологических требований, методов исследований, трактовки и оценки получаемых результатов.

15.7. меры предупреждения вредного воздействия химических соединений на организм

Устранение возможного влияния вредных химических веществ на организм работающих в условиях их производства и примене- ния является основной задачей, которая определена Федеральным законом России «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» (? 52-ФЗ от 30 марта 1999 г.). С этой целью действуют несколько уровней регламентирования как используемых, так и вновь разработанных химических соединений.

При разработке, внедрении и проведении технологических процессов допускается использовать новые химические вещества и материалы только при наличии или разработке гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны. На каждое вещество предприятие должно иметь санитарно-эпидемиологическое заключение, удостоверяющее соответствие (несоответствие) санитарным правилам факторов среды обитания, хозяйственной или иной деятельности, оценивающее его безопасность в отношении человека. Все хими- ческие вещества, используемые в качестве сырья или материалов, должны быть обязательно зарегистрированы в Российском регистре потенциально опасных химических и биологических веществ (РПОХВ) в соответствии с постановлением Правительства РФ от 12.11.92 г. (? 869). Выдаваемые «Паспорта безопасности» согласно ГОСТ Р 50583-93 являются обязательной составляющей частью тех- нического регламента на вещество (материал), отходы производства. В нем дается информация по безопасности промышленного применения, хранения, транспортировки и утилизации вещества и материалов, а также их использование в бытовых целях.

Эти документы предотвращают возможность применения в технологическом процессе материалов, не соответствующих общепринятым стандартам (ГОСТам) или имеющих те или иные примеси, которые могут вызвать производственное отравление. В основу «Паспортов безопасности» положены материалы токсикологических исследований и нормирования, проводимых в России, а также за рубежом.

Важным этапом профилактики вредного воздействия на работающих является замена сырья с выраженными токсичными свойствами (чрезвычайно опасные и высокоопасные) на менее опасные или огра- ничение их применения в технологии.

В большинстве случаев полное исключение из производственного процесса таких соединений вызывает большие трудности, поэтому главным фактором профилактики могут стать организационно-технологические мероприятия. К их числу относятся проведение процесса в непрерывном замкнутом цикле, использование герметичной аппаратуры при широком использовании комплексной автоматизации. При этом нужно отдавать предпочтение технологиям, при которых отсутствуют высокотоксичные исходные и промежуточные продукты синтеза, снижено количество операций, связанных с выделением токсичных веществ (кристаллизация, фильтрация, сушка и др.). Желательно технологические процессы проводить при низких температурах и при отрицательном давлении.

Санитарно-технические мероприятия также имеют существенное значение с точки зрения профилактики отравлений. Производственное оборудование должно располагаться в изолированных помещениях, исключающих попадание ядовитых паров, газов, пыли из одного помещения в другое. Следует предусматривать автоматизированное или дистанционное управления процессами. Пульты управления процессами следует располагать в помещениях при создании избыточного давления.

В производственных условиях не всегда можно исключить выделение в воздух ядовитых веществ, особенно при прерывистом процессе, поэтому важным фактором улучшения среды является оборудование эффективной и рациональной вентиляции, как общеобменной, так и местной. Если технические и санитарно-технические мероприятия не устраняют воздействия ядовитых соединений на организм, особенно при работе в закрытых пространствах, при ремонтных работах, отборе проб, необходимо использование СИЗ органов дыхания, глаз, кожи.

Важную роль в профилактике отравлений имеет контроль содержания в воздухе рабочих помещений химических веществ. Контроль за содержанием веществ остронаправленного действия должен быть автоматическим, а за содержанием других химических веществ - в соответствии с требованиями действующих нормативных документов (Методические указания по контролю содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны ? 3936-85 и Общими методи- ческими требованиями. Руководство Р 2.2.2006-05. Приложение 9). Определяемые величины максимально разовых и среднесменных концентраций должны сравниваться с действующими государственными нормативами (ГН) для воздуха рабочей зоны.

В соответствии с Федеральным законом России «О санитарноэпидемиологическом благополучии населения» (ст. 32) производс- твенный контроль, в том числе проведение лабораторных исследований и испытаний за соблюдением санитарных правил и выполнением санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий в процессе производства, хранения, транспортировки и реализации продукции, осуществляют индивидуальный предприниматель или юридическое лицо. Производственный контроль осуществляется в порядке, установленном санитарными правилами и государс- твенными стандартами.

Большое значение для предупреждения производственных отравлений, а также ранних выявлений заболеваний, связанных с воздействием химических факторов, имеют медико-профессиональные мероприятия, которые включают проведение предварительных при поступлении и периодических медицинских осмотров согласно приказу МЗ России ? 90 от 14.03.96 г.

Проведение вводного (при приеме на работу) инструктажа по технике безопасности, ознакомление о возможном неблагоприятном воздействии производственных факторов, о способах пользования СИЗ и оказании взаимопомощи снижает возможность вредного воздействия производственных ядов.

Рациональное питание способствует профилактике производственных отравлений. Система бесплатного лечебно-профилактического питания (ЛПП) для работающих в условиях вредного производства основана на нормативных документах: Трудовом кодексе РФ (ст. 222), постановлении Правительства РФ ? 849 (от

29.11.2002 г.), постановлении Минтруда и соцразвития РФ ? 14 (от

31.03.2003 г.). ЛПП включает 5 рационов питания, профилактическую витаминизацию, выдачу молока, молочных продуктов, пектина и пектинсодержащих веществ.

Основные гигиенические требования по предотвращению воздействия на работающих вредных производственных факторов и охрану окружающей среды с целью улучшения условий труда и состояния здоровья работающих изложены в Санитарно-эпидемиологических правилах «Гигиенические требования к организации технологических процессов, производственному оборудованию и рабочему инструменту» (СП 2.2.2.1327-03).