ТЕЛЗИР

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые, капсуловидной формы, с гравировкой "GX LL7" на одной стороне.

	1 таб.
фосампренавир кальция	853.2 мг,
что соответствует содержанию фосампренавира	700 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Состав оболочки: опадрай розовый (гипромеллоза (Е464), титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)).

60 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Противовирусный препарат, ингибитор протеазы. Фосампренавир является неактивным предшественником ампренавира. В организме гидролизируется с образованием неорганического фосфата и фармакологически активного ампренавира. Ампренавир относится к непептидным конкурентным ингибиторам протеазы ВИЧ, предотвращающим расщепление полипептидных прекурсоров, необходимых для репликации вируса.

Фосампренавир практически не обладает или не обладает противовирусной активностью, как показано in vitro . Активный метаболит ампренавир является высокоэффективным избирательным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. In vitro отмечается синергизм действия ампренавира при его сочетании с аналогами нуклеозидов (включая диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитора протеазы саквинавира. В комбинации с индинавиром, ритонавиром и нелфинавиром ампренавир оказывает аддитивное действие.

При одновременном назначении ритонавира с Телзиром AUC ампренавира увеличивается приблизительно в 2 раза, а C_ss - в 4-6 раз, по сравнению с этими же величинами после применения Телзира в качестве монотерапии.

Назначение Телзира в комбинации с ритонавиром в рекомендованных терапевтических дозах повышает концентрацию ампренавира в плазме по сравнению со средними величинами IC₅₀ у пациентов, включая лиц никогда не получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀ = 0.146 мкг/мл) и пациентов, многократно получавших ингибиторы протеазы (среднее протеин-связывающее значение IC₅₀= 0.90 мкг/мл).

Основная мутация I50V, связанная с резистентностью к ампренавиру, не наблюдается в естественных условиях. Перекрестная резистентность к другим ингибиторам протеазы у штаммов, резистентных к ампренавиру, выражена незначительно, что позволяет продолжать терапию ингибиторами протеазы. Другие мутации, связанные с резистентностью к ампренавиру (I54V и I84V), редко отмечаются при лечении ампренавиром.

Профиль резистентности к ампренавиру отличается от профиля резистентности к другим ингибиторам протеазы. В соответствии с данными in vitro, развитие резистентности к ампренавиру связано с мутацией в локусе I50V. Три альтернативных механизма развития резистентности показаны in vitro и в клинической практике. Развитие резистентности к ампренавиру может включать либо мутации I50V или I54L/M или V32I+I47V или, реже, I84V. Каждая из четырех генетических моделей развития резистентности может сопровождаться дополнительными вторичными мутациями, в частности M46I/L, приводит к образованию вирусных частиц со сниженной чувствительностью к ампренавиру, некоторой перекрестной резистентностью к ритонавиру, но чувствительность индинавиру, саквинавиру и нелфинавиру сохраняется. Из 55 штаммов с мутациями, вызывающими резистентность к ингибиторам протеазы in vivo, 55% чувствительны к ампренавиру.

Развитие перекрестной резистентности между ампренавиром и ингибиторами обратной транскриптазы представляется маловероятным, поскольку эти препараты действуют на разные ферменты ВИЧ. Телзир не следует рекомендовать в качестве монотерапии по причине быстрого появления резистентных вирусов.

Телзир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и органического фосфата и всасывается через эпителий кишечника. Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема Телзира и ритонавира были оценены у здоровых взрослых субъектов и ВИЧ-инфицированных пациентов, при этом между этими двумя группами не было выявлено существенного различия. Ритонавир ингибирует . метаболизм ампренавира посредством ингибироваиия CYP 3 A 4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови. Всасывание: при повторном многократном пероральном приеме Телзира в дозе 1400 мг дважды в сутки ампреыавир быстро всасывается. C_ss^max составляет 4.82 (4.06-5.72) мкг/мл, Т_mах - 1.3 (0.8-4.0) ч после приема. Среднее геометрическое значение минимальной концентрации составляет 0.35 (0.27-0.46) мкг/мл для равновесного состояния, AUC 16.6 (13.8-19.6) ч х мкг/мл в интервале между приемами препарата. Значение AUC одинаково при приеме натощак любой из лекарственных форм Телзира, при этом величина С_mах ампренавира в плазме на 14% выше после приема Телзира в форме суспензии для приема внутрь, чем после приеме Телзира в форме таблеток.

Прием таблеток Телзир вместе с пищей, богатой жирами, не изменяет фармакокинетику ампренавира в плазме по сравнению с приемом препарата натощак.

Прием суспенизии вмести с пищей, богатой жирами, уменьшает AUC на 28% и С_mах на 46%, по сравнению с приемом препарата натощак. Взрослым следует принимать суспензию Телзира натощак. Пациенты детского и подросткового возраста должны принимать суспензию Телзира во время еды, что предусмотрено режимом дозирования для данной популяции.

Абсолютная биодоступность Телзира у человека не установлена.

Распределение

Кажущийся V_d ампренавира после приема Телзира составляет приблизительно 430 литров (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг). Большой V_d объясняется свободным проникновением ампренавира в ткани из системного кровотока.

Ампренавир связывается с белкам плазмы приблизительно на 90%. Он связывается с α₁-кислым гликопротеином и альбумином, но обладает более высокой афинностью к α₁-кислому гликопротеину.

Метаболизм

Фосампренавир в организме превращается в ампренавир, который метаболизируется преимущественно в печени с участием изофермента CYP3A4.

Выведение

После приема Телзира T_1/2 ампренавира составляет 7.7 ч. Выводится в виде метаболитов (около 75%) через кишечник и около 14% - почками. Менее 1% ампренавира выводится почками в неизменном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные исследований фармакокинетики ампренавира у детей (старше 2 лет) и подростков не отличаются от таковых у взрослых.

Фармакокинетика Телзира у пациентов старше 65 лет не исследовалась. При назначении пожилым пациентам необходимо учитывать возможность нарушения функций печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Специальных исследований фармакокинетики Телзира у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку малое количество ампренавира (менее 1% от терапевтической дозы) выводится в неизмененном виде почками, то влияние нарушений функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным.

Основным путем выведения ампренавира является кишечник. В настоящее время имеются лишь ограниченные данные относительно использования препарата у пациентов с нарушениями функции печени.

Проводилось сравнительное фармакокинетическое исследование ВИЧ-1-инфицированных взрослых с нарушениями функции печени легкой или средней степени, получающих Телзир с ритонавиром, и пациентов с нормальной функцией печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) обнаружилось небольшое увеличение AUC (22%) и сходные значения концентрации в плазме по сравнению с параметрами пациентов с нормальной функцией печени. При назначении Телзира в дозе 450 мг 2 раза/сут и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз/сут концентрация общего ампренавира в плазме примерно на 35% ниже, а концентрация в плазме несвязанного ампренавира приблизительно на 67% выше, чем выявлено у пациентов с нормальной функцией печени, получающих Телзир с ритонавиром 700 мг/100 мг 2 раза/сут. Клиренс ампренавира также существенно снижен у пациентов с нарушениями функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Может потребоваться адекватная коррекция режима дозирования Телзира у пациентов с нарушениями функции печени.

Телзир назначает только врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки принимают внутрь во время приема пищи или натощак.

Взрослые в возрасте 18 лет и старше

Для увеличения концентрации ампренавира в плазме крови можно применять ритонавир низких дозах.

Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, рекомендуется назначать Телзир в дозе 1400 мг 2 раза/сут; или Телзир в дозе 1400 мг 1 раз/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг или 200 мг 1 раз/сут; или Телзир в дозе 700 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы, рекомендуется назначать Телзир в дозе 700 мг 2 раза/сут в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза/сут. У данной категории пациентов не рекомендуется режим дозирования с применением Телзира 1 раз/сут.

Оба режима дозирования применимы в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами.

Лечение: мониторинг для выявления симптомов токсического действия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия. Антидот неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови с помощью перитонеального диализа и гемодиализа.

Учитывая, что фосампренавир подвергается пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основное фармакокинетическое взаимодействие ампренавира может быть экстраполировано на фосампренавир.

Метаболическое взаимодействие (при участии изофермента CYP3A4)

Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Комбинации противопоказаны

Телзир не следует назначать одновременно с субстратами CYP3A4, имеющими узкий терапевтический диапазон, т.к. при их сочетании возможно конкурентное ингибированию метаболизма этих активных веществ, что повышает риск развития угрожающих жизни состояний, таких как аритмия (например, при сочетании с терфенадином, астемизолом, цизапридом и пимозидом), длительный седативный эффект или подавлению дыхательной функции (например, при сочетании с триазоламом и мидазоламом), спазму периферических сосудов или ишемии (например, при сочетании с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение Телзира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому Телзир не следует назначать одновременно с рифампицином.

Взаимодействие с антиретровирусными средствами

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

При одновременном применении эфавиренза с фосампренавиром существенно (до 40% у взрослых) снижаются значения C_max, C_min и AUC ампренавира. Невозможно сформулировать рекомендации по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза. Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1.4 г 1 раз/сут и ритонавир 200 мг 1 раз/сут) снижает значение AUC ампренавира на 13% и C_min - на 36 %. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз/сут поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) параллельно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза/сут (фосампренавир 700 мг 2 раза/сут и ритонавир 100 мг 2 раза/сут) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.

При одновременном назначении фосампренавира 1.4 г 2 раза/сут и невирапина 200 мг и 2 раза/сут значения AUC, C_max, C_min ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, C_max, C_min невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.

При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза/сут), ритонавира (100 мг 2 раза/сут) и невирапина (200 мг 2 раза/сут), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и C_min ампренавира на 11% и 19% соответственно и неизменной C_max. При этом AUC, C_max и C_min невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозированию. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.

AUC, C_max и C_min делавирдина уменьшались соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, C_max и C_min ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина, одновременное назначение не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

При сочетанном применении фосампренавира с ритонавиром и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Ингибиторы протеазы

Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при применении фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.

При применении комбинации фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель) в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель) значения C_max, AUC и C_min лопинавира повышались соответственно на 30%, 37% и 52%. При этом значения C_max, AUC и C_min ампренавира снижались на 58%, 63% и 65% соответственно.

Значения C_max, AUC и C_min лопинавира оставались без изменений по сравнению с теми же значениями после приема комбинации лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель) в тех случаях, когда комбинация лопинавир/ритонавир (533 мг/133 мг 2 раза/сут в течение 2 недель) назначалась пациентам, получавшим фосампренавир (1.4 г 2 раза/сут в течение 2 недель). C_max, AUC и C_min ампренавира снижались соответственно на 13%, 26% и 42%, по сравнению с данными показателями при комбинации фосампренавир/ритонавир (700 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения соотношения безопасности и эффективности не установлена.

При сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и индинавира (800 мг 3 раза/сут натощак) в течение 2 недель значения C_max, AUC и C_min в равновесном состоянии увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. C_max, AUC и C_min индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.

При сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и саквинавира (800 мг 3 раза/сут) в течение 2 недель значения C_max, AUC и C_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно, C_max повышалась на 21%, а значения AUC и C_min саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.

При сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и нелфинавира (750 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2 недель значения C_max, и C_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189% соответственно. C_max, AUC и C_min нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.

Антибиотики/противогрибковые средства

При одновременном применении эритромицина и Телзира теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.

Ампренавир повышают концентрацию кетоконазола в плазме и предположительно повышают также концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие (более 200 мг/сут) дозы кетоконазола и итраконазола одновременно с приемом Телзира и ритонавира без предварительной оценки соотношения польза/риск, необходим тщательный контроль состояния пациента.

Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей C_min и AUC ампренавира - на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.

Сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме крови на 200% (AUC) и увеличению количества связанных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с Телзиром и ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Другие лекарственные препараты

Установлено снижение значений AUC и C_max ампренавира на 18% и 35%, соответственно при одновременном повышении C_min (С12) на 14% при приеме фосампренавира в однократной дозе 1.4 г вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 3 г гидроксида алюминия и 1.5 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.

Возможно снижение концентрации ампренавира в плазме крови при сочетанном применении блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, ранитидина или циметидина). Применение ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1.4 г) уменьшает AUC ампренавира на 30% и C_max - на 51%. Однако C_min (C12) ампренавира остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.

Сочетанное применение фосампренавира (1.4 г 2 раза/сут) и эзомепразола (20 мг/сут) увеличивает AUC эзомепразола на 55% и увеличивает Т_max на 1 ч, не влияя на С_max. Не требуется коррекции режима дозирования.

При назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном, включая амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, следует контролировать их концентрации в плазме крови (для варфарина также необходим контроль MHO) в связи с возможностью развития серьезных нежелательных реакций в результате фармакокинетического взаимодействия при их одновременном применении с Телзиром.

Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов CYP3A4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этого потенциального взаимодействия не известна или полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсических эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с Телзиром.

При одновременном назначении противосудорожных препаратов индукторов изоферментов системы цитохрома P450 ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) возможно снижение концентрации ампренавира в плазме крови.

При одновременном применении с фосампренавиром возможно повышение концентраций бензодиазепинов (алпразолам, клоразепат, диазепам и флуразепам) в плазме крови, что может приводить к усилению их активности.

При одновременном применении с фосампренавиром возможно повышение концентрации в плазме крови блокаторов кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил), что может приводить к усилению их активности и токсичности. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов в плазме крови.

Дексаметазон может индуцировать СYР3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.

Концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов ФДЭ 5 (артериальная гипотензия, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.

Было показано существенное увеличение концентраций флутиказона пропионата в сыворотке крови при одновременном применении флутиказона 200 мкг интраназально и ритонавира 100 мг 2 раза/сут. Ожидается, что такое повышение существенно увеличивает риск развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от участия изофермента CYP3A4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется вследствие повышения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством CYP3A4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг/сут. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, если показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

При одновременном назначении с фосампренавиром можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса. Поэтому рекомендуется частый контроль терапевтических концентраций до достижения равновесного состояния.

Необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир + ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в плазме крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.

Ампренавир снижает концентрацию метадона в плазме. При одновременном назначении метадона с Телзиром необходимо постоянное наблюдение за пациентами в связи с возможностью развития абстинентного синдрома после отмены опиатов и одновременно мониторировать концентрацию метадона в плазме.

Концентрация пароксетина в сыворотке крови может существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Эстрогены, прогестагены и некоторые ГКС способны взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.

Концентрация ампренавира в плазме крови может снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), что связано с индукцией ферментов, участвующих в метаболизме, препаратами зверобоя. В связи с этим препараты зверобоя не следует применять одновременно с терапией Телзиром. Индуцирующий эффект зверобоя может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Применение Телзира при беременности возможно только в случаях, когда если ожидаемая польза терапии превышает возможный риск для матери и плода.

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями (более чем у 5% взрослых пациентов), выявленных в ходе контролируемых клинических исследований (n=166) были нарушения со стороны ЖКТ (тошнота и диарея) и сыпь.

Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата или сочетанной терапией или с самим заболеванием и его прогрессией не установлена.

Частота встречаемости побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000).

Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, зарегистрированы в ходе двух длительных клинических исследований у взрослых. В перечень включены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции, связанные с приемом исследуемого препарата, как минимум средней степени выраженности (степень 2 или выше) и появившиеся, по крайней мере, у 2% пациентов.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Со стороны кожи: часто - сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Во время лечения может появляться эритематозная или макуло-папулезные кожная сыпь с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. Прием Телзира следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистых оболочек.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нефролитиаз.

Прочие: часто - утомляемость.

Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании (n=534) комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира.

У детей и подростков по результатам двух исследований комбинации фосампренавира и ритонавира с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы выявлен сходный с взрослыми пациентами профиль безопасности.

У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение жира в подкожно-жировой клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение отложений висцерального жира, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола"). Также наблюдались такие нарушения обмена веществ, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение сопутствующего сахарного диабета.

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами.

Отмечены случаи усиления спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией фосамренавиром, могут включать повышение активности АЛТ и ACT, липазы, концентрации триглицеридов и холестерина.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

— инфекция, вызванная ВИЧ (в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными средствами).

— тяжелая печеночная недостаточность (ввиду невозможности коррекции дозы);

— одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон, субстратами цитохрома CYP3A4;

— одновременное применение Телзира в комбинации с ритонавиром и препаратов, которые в большой степени зависят от CYP2D6-опосредованного метаболизма (таких как флекаинид и пропафенон);

— одновременное применение Телзира с рифампицином;

— повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или другому компоненту препарата.

С осторожностью

Эффективность и безопасность препарата Телзир у пациентов старше 65 лет не изучались.

Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной резистентности между лекарственными препаратами класса сульфонамидов и Телзиром не изучена. Телзир необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к сульфонамидам.

К настоящему времени имеются весьма ограниченные данные по фармакокинетике и безопасности комбинации Телзира с ритонавиром у пациентов с выраженными нарушениями функций печени или почек. Поскольку ампренавир и ритонавир метаболизируются в основном в печени, необходимо соблюдать осторожность при назначении комбинации Телзира с ритонавиром пациентам с незначительной или умеренной печеночной недостаточностью и не назначать в случае тяжелой печеночной недостаточности.

Одновременное применение комбинации Телзира с ритонавиром и флутиказона пропионата или других ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает возможный риск развития системных эффектов ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

Совместное применение Телзира и галофантрина не рекомендовано ввиду повышения концентрации галофантрина и сопряженного риска возникновения серьезных нежелательных явлений, таких как аритмия.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин и симвастатин не рекомендуется применять совместно с фосампренавиром и ритонавиром из-за вероятности развития миопатии, включая рабдомиолиз. Также с осторожностью следует применять фосампренавир одновременно с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется изоферментом CYP3A4.

Увеличение концентрации в плазме крови бепридила на фоне совместного приема с комбинацией фосампренавир+ритонавир может повысить риск жизнеугрожающей аритмии.

Совместное назначение фосампренавира и ингибиторов ФДЭ 5 (например, силденафила) не рекомендуется. Как следствие данного взаимодействия могут возникнуть артериальная гипотензия, синкопальные состояния, нарушения зрения и приапизм.

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают инфекцию, вызванную ВИЧ. На фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенными уровнями трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.

Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Реакции гиперчувствительности

Прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), нечасто приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях.

Телзир следует отменить в случае развития следующих симптомов:

— кожная сыпь тяжелой степени;

— высыпания на слизистых оболочках;

— кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Пациенты с гемофилией

Были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожиые гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.

Гипергликемия

Случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических препаратов использовались для купирования этих явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не была установлена.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.

Повышение содержания липидов

Лечение фосампренавиром приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать их концентрацию в период лечения фосампренавиром. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.

Гемолитическая анемия

Случаи развития острой гемолитической анемии были отмечены у пациентов, получавших ампренавир.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония /Pneumocystis carinii/). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.

Для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Также возможна комбинация Телзира в суточной дозе 1.4 г, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз/сут.

Для пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая суточная доза Телзира составляет 1.4 г, разделенная на 2 приема, без сочетанного назначения ритонавира. Либо комбинация Телзира в суточной дозе 700 мг, разделенной на 2 приема, с ритонавиром в суточной дозе 100 мг 1 раз/сут, однако ввиду невозможности точно соблюдать режим дозирования Телзира в данной комбинации, необходимо применять Телзир в форме суспензии для приема внутрь.

При тяжелой печеночной недостаточности применение Телзира в форме таблеток противопоказано, ввиду невозможности коррекции дозы.

Препарат отпускается по рецепту.

• таб., покр. оболочкой, 700 мг: 60 шт. ЛС-002473 (2030-06-10 – 0000-00-00)