НЕКСАВАР

22.011 (Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой - цифра "200".

	1 таб.
сорафениба тозилат	274 мг,
что соответствует содержанию сорафениба	200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 сР, макрогол 3350, титана диоксид, железа оксид красный.

28 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

Противоопухолевый препарат. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Всасывание

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. C_max сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч после приема. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении препарата внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние C_max и AUC увеличиваются не пропорционально.

Распределение

Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

C_ss сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение C_max к C_min составляет менее 2.

Связывание с белками плазмы крови - 99.5%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

T_1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг (4 таб. по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 таб. 2 раза/сут), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/сут.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности

Эпизоды	Рекомендации по коррекции доз сорафениба
1 степень кожной токсичности онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента
Любой по счету	Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии
2 степень кожной токсичности эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью и/или ощущение дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента
При первом возникновении	Лечение продолжают с использованием Нексавара в сниженной дозе (400 мг/сут на 28 дней) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней см. ниже. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы
Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней	Приостановить терапию Нексаваром до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сут ежедневно
2-й или 3-й эпизод развития кожной токсичности	Приостановить терапию Нексаваром до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сут ежедневно
При 4-м эпизоде развития кожной токсичности	Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях
3 степень кожной токсичности влажная десквамация, изъязвления, волдыри, выраженная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя
При первом возникновении	Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сут ежедневно. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы
При 2-м эпизоде развития кожной токсичности	Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сут ежедневно
При 3-м эпизоде развития кожной токсичности	Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях

Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.

У больных с нарушением функции печени классов А и В по шкале Чайлд-Пью коррекции дозы препарата не требуется. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено.

При легких, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к сорафенибу не известен.

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифамиицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4. CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-х недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м²) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза/сут), с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза/сут без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%. паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.

Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м² с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза/сут без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза/сут со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Для дополнительных нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту) или установить причинную связь с приемом препарата, указано "частота неизвестна".

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения в ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, приливы крови к лицу; нечасто - гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор, транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит (были описаны случаи, угрожающие жизни, и случаи с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, обратимый энцефалопатический синдром, депрессия.

Со стороны системы слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Аллергические реакции: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - присоединение вторичных инфекций.

В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: транзиторная ишемическая атака, аритмия, тромбоэмболия. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.

Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, ранее не получавших химиотерапию, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели - увеличению общей выживаемости. Нежелательные явления, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Однако в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95%; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

При легких или умеренных нарушениях функции почек (КК >30мл/мин) коррекция дозы сорафениба не требуется.

Данных по применению сорафениба у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе нет.

У больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы препарата не требуется.

Использование сорафениба у больных с гепатитом и нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучалось.

Препарат отпускается по рецепту.

• таб., покр. пленочной обол., 200 мг: 112 шт. ЛСР-000093 (2031-05-07 – 0000-00-00)