МИРЦЕРА

19.002 (Стимулятор эритропоэза)

Раствор для в/в и п/к введения в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой жидкости.

	1 шприц-тюбик (0.3 мл)
метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета	50 мкг
-"-	75 мкг
-"-	100 мкг
-"-	150 мкг
-"-	200 мкг
-"-	250 мкг

Вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода д/и.

0.3 мл - шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой д/и стерильной - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой жидкости.

	1 шприц-тюбик (0.6 мл)
метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета	400 мкг
-"-	600 мкг
-"-	800 мкг

Вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода д/и.

0.6 мл - шприц-тюбики (1) в комплекте с иглой д/и стерильной - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.

Раствор для в/в и п/к введения в виде прозрачной, бесцветной или слегка желтоватой жидкости.

	1 фл
метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета	50 мкг
-"-	100 мкг
-"-	200 мкг
-"-	300 мкг
-"-	400 мкг
-"-	600 мкг
-"-	1000 мкг

Вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода д/и.

1 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Стимулятор гемопоэза. Мирцера^® - химически синтезированный представитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета является ковалентным конъюгатом белка, полученного методом рекомбинантной ДНК, и линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ). Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или ε-аминогруппой лизина, преимущественно Lys⁵² и Lys⁴⁵ , и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета составляет примерно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярную массу ПЭГ.

Мирцера^® обладает отличной от эритропоэтина активностью на уровне рецептора и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также увеличенным T_1/2, что позволяет вводить Мирцеру 1 раз в месяц.

Мирцера^® стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках предшественниках костного мозга.

У 97.5% пациентов с хроническими заболеваниями почек, не находящихся на диализе, при терапии Мирцерой отмечена коррекция анемии. У 93.3% пациентов с хроническими заболеваниями почек, находящихся на диализе, при терапии Мирцерой отмечена коррекция анемии. У пациентов, находящихся на диализе, при переводе с терапии дарбэпоэтином альфа или эпоэтином на терапию Мирцерой сохраняется стабильный целевой уровень гемоглобина (Hb).

T_1/2 после в/в введения Мирцеры в 15-20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Клиренс и V_d метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не зависят от дозы.

Длительное назначение не влияет на клиренс, V_d и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета. Введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в 4 недели не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1.03 при введении 1 раз в 4 недели и 1.12 - при введении 1 раз в 2 недели. Не выявлено различий в фармакокинетике препарата у больных, получающих и не получающих диализ. Гемодиализ не оказывает влияние на фармакокинетику метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.

Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места п/к инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка).

Всасывание

Время достижения C_max в сыворотке метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при п/к введении - 72 ч.

Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54% соответственно.

Распределение

V_d составляет 5 л.

Выведение

T_1/2 метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении составляет 134 ч (или 5.6 сут), при п/к введении - 139 ч (или 5.8 сут), полный системный клиренс - 0.494 мл/ч/кг.

Фармакокинетика у специальных групп пациентов

Печеночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у здоровых пациентов не отличается.

Пол, раса, пожилой возраст: не требуется коррекции начальной дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета в зависимости от расы, пола и возраста пациента.

Учитывая более длительный T_1/2, Мирцера^® должна вводиться реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.

Лечение препаратом Мирцера^® необходимо начинать только под наблюдением специалиста.

Правила хранения раствора в амбулаторных и стационарных условиях

Раствор Мирцеры стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых примесей. Перед введением раствор доводят до комнатной температуры, если препарат хранился в холодильнике.

Шприц-тюбик можно хранить в течение 1 месяца при комнатной температуре не выше 30°C и должен быть использован в течение этого месяца.

Флакон может храниться в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 25°С) и должен быть использован в течение этих 7 дней.

Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый флакон или шприц-тюбик можно использовать только однократно. Не встряхивать.

Способ применения

Препарат можно вводить как п/к, так и в/в.

П/к препарат вводят в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку.

Содержание гемоглобина следует контролировать 1 раз в две недели до его стабилизации и периодически после стабилизации.

Стандартный режим дозирования

Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Рекомендуемая начальная доза: 0.6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой показатель гемоглобина >110 г/л (6.83 ммоль/л).

Дозу Мирцеры можно увеличить на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц повышение гемоглобина составляет менее 10 г/л (0.621 ммоль/л). Дальнейшее увеличение дозы примерно на 25-50% можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого содержания гемоглобина.

Дозу Мирцеры уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей. При целевом значении гемоглобина 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.

После прекращения терапии гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.

Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время

Пациентов, получающих другой стимулятор эритропоэза, можно перевести на терапию Мирцерой с режимом введения 1 раз в месяц или 1 раз в 2 недели п/к или в/в. Начальная доза зависит от недельной дозы ранее вводимого препарата - дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета) (Таблицы 1 и 2). Первую инъекцию Мирцеры проводят в день следующей запланированной инъекции ранее применявшегося дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 1. Переход с эпоэтина (альфа или бета).

Предшествующая недельная доза эпоэтина (ЕД/неделя)	Доза Мирцеры
	1 раз в месяц (мкг/месяц)	1 раз в 2 недели (мкг/2 недели)
<8000	120	60
8000-16 000	200	100
>16 000	360	180

Таблица 2. Переход с дарбэпоэтина альфа.

Предшествующая недельная доза дарбэпоэтина альфа (мкг/неделя)	Доза Мирцеры
	1 раз в месяц (мкг/месяц)	1 раз в 2 недели (мкг/2 недели)
<40	120	60
40-80	200	100
>80	360	180

Если для поддержания целевого уровня гемоглобина выше 110 г/л (6.83 ммоль/л) требуется коррекция дозы, то месячную дозу можно изменить на 25%.

Дозу Мирцеры уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение уровня гемоглобина составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если гемоглобин превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения гемоглобина до уровня менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей.

При целевом уровне гемоглобина 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.

После прекращения терапии гемоглобин снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.

Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.

Перерыв в лечении

Лечение анемии, в т.ч. и терапия препаратом Мирцера^®, обычно бывает долговременным. Но при необходимости терапия препаратом Мирцера^® может быть прервана в любой момент.

Пропущенная доза

Пропущенную однократную инъекцию Мирцеры необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования.

Дозирование в особых случаях

У пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не требуется коррекции начальной дозы препарата.

Инструкция по обращению со шприц-тюбиком

1.Вынуть прозрачную контурную ячейковую упаковку с лекарственным препаратом из картонной пачки, не вскрывая защитную пленку.

2.Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.

3.Снять защитную пленку с контурной ячейковой упаковки, достать шприц-тюбик и прозрачный пластмассовый контейнер с иглой.

4.Удерживая контейнер с иглой, отсоединить колпачок, сделав вращательное движение по часовой стрелке, как показано на рисунке. Снять колпачок с верхней части контейнера с иглой.

5.Удерживая шприц-тюбик, снять резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув.

6.Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить иглу в шприц-тюбик.

Подготовка и проведение инъекции

1.Для введения лекарственного препарата выбрать одно из рекомендуемых мест: передняя брюшная стенка, исключая область вокруг пупка, передняя поверхность середины бедра или наружная поверхность плеча. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих инъекций. Следует каждый раз менять места введения препарата. Избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

2.Тщательно обработать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождать пока обработанный участок подсохнет.

3.Аккуратно удерживая шприц-тюбик, не нажимая на поршень, осторожно снять прозрачный контейнер с иглы.

4.Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Ввести иглу в кожную складку под прямым углом.

5.Медленно ввести весь лекарственный препарат, плавно давя на поршень. Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока не извлечете иглу из кожи.

6.После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика.

7.Отпустив поршень, высвободится защитное устройство и закроет иглу.

8.Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Максимально переносимая доза у пациентов не определялась. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз. При высоком уровне гемоглобина необходимо временно прервать терапию Мирцерой. При необходимости может быть проведена флеботомия.

Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий Мирцеры с другими препаратами.

При популяционном анализе не выявлено признаков влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику Мирцеры.

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует смешивать метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Безопасность и эффективность Мирцеры при беременности и в период грудного вскармливания изучены недостаточно. Препарат следует назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях на животных Мирцера^® не оказывала прямого или косвенного негативного действия на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выводится с грудным молоком.

Определение частоты побочных реакций: часто (≥1/100 и <1/10), редко (≥1/1000 и <1/100), очень редко (≥1/10 000 и <1/1000).

Побочные реакции наблюдаются примерно у 6% пациентов, получающих Мирцеру, наиболее часто - артериальная гипертензия.

Ниже приведены побочные реакции легкой или средней степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших Мирцеру.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия; редко – тромбоз шунта; очень редко - приливы.

Со стороны ЦНС: редко – головная боль; очень редко - гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции повышенной чувствительности.

Со стороны кожи и ее придатков: очень редко – макуло-папулезная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: у 7.5% пациентов, получавших терапию Мирцерой, и у 4.4 % пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л).

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C; не замораживать. Срок годности шприц-тюбиков - 3 года, флаконов - 1 год.

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

— анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI - при хроническом заболевании почек).

— неконтролируемая артериальная гипертензия;

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);

— повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует применять при беременности, в период грудного вскармливания, при гемоглобинопатии, эпилепсии, тромбоцитозе (число тромбоцитов более 500 ×10⁹/л), поскольку безопасность и эффективность Мирцеры для данных групп изучены недостаточно.

До начала и во время лечения Мирцерой необходимо исключить дефицит железа.

Дополнительная терапия железом рекомендуется, если содержание ферритина в сыворотке крови ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом ниже 20%.

Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа, воспаление, хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение гемоглобина, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА терапию Мирцерой необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.

Сообщалось о случаях развития ПККА, вызванной антителами к эритропоэтону, на фоне терапии стимуляторами эритропоэза. Антитела обладают перекрестной реакцией со всеми стимуляторами эритропоэза. Не следует переводить на терапию Мирцерой пациентов с подтвержденным наличием антител к эритропоэтину или подозрением на их наличие.

Артериальная гипертензия: до начала и во время лечения Мирцерой, как и другими стимуляторами эритропоэза, необходимо контролировать АД. Если АД не удается контролировать медикаментозно, необходимо снизить дозу или приостановить терапию Мирцерой.

Эффект на опухолевый рост: Мирцера^®, как и другие лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Возможно, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа. В клинических исследованиях, в которых эпоэтины применялись у пациентов с различными злокачественными опухолями, в т.ч. головы и шеи, молочной железы, наблюдалось увеличение летальности, причины которой неясны.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Мирцера^® не обладает таким действием.

У пациентов с печеночной недостаточностью любой степени тяжести не требуется коррекция дозы препарата.

Фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с печеночной недостаточностью не изучена.

Препарат отпускается по рецепту.

• р-р д/в/в и п/к введения 800 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 150 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт.* ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 75 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 100 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 600 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 1000 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 1000 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 50 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 400 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 50 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 300 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 600 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 200 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 250 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 400 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 600 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 100 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 200 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 600 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 200 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 75 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 400 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 150 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 300 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 400 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 800 мкг/0.6 мл: шприц-тюбики 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 250 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 50 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 50 мкг/1 мл: фл. 1 шт. ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 100 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 100 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)
• р-р д/в/в и п/к введения 200 мкг/0.3 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл с иглой д/и стерильной ЛСР-002182/08 (2028-03-08 – 0000-00-00)