МИРАПЕКС

02.019 (Противопаркинсонический препарат - стимулятор допаминергической передачи в ЦНС)

Таблетки белого цвета, овальные, со скошенным краем, плоские с обеих сторон, на одной стороне глубокая риска с маркировкой "Р7" по обе стороны от риски; на другой стороне - риска и логотип компании по обе стороны от риски.

	1 таб.
прамипексола дигидрохлорида моногидрат	250 мкг,
что соответствует содержанию прамипексола основания	180 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, повидон, магния стеарат.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Таблетки белого цвета, круглые, со скошенным краем, плоские с обеих сторон, на одной стороне глубокая риска с маркировкой "Р9" по обе стороны от риски; на другой стороне - риска и логотип компании по обе стороны от риски.

	1 таб.
прамипексола дигидрохлорида моногидрат	1 мг,
что соответствует содержанию прамипексола основания	700 мкг

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, повидон, магния стеарат.

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Противопаркинсонический препарат. Прамипексол - агонист допаминовых рецепторов, с высокой селективностью и специфичностью связывается с допаминовыми D₂-рецепторами, из которых обладает наиболее выраженным сродством к допаминовым D₃-рецепторам. Уменьшает дефицит двигательной активности при болезни Паркинсона за счет стимулирования допаминовых рецепторов в полосатом теле. Прамипексол ингибирует синтез, высвобождение и метаболизм допамина, защищает допаминовые нейроны от дегенерации, возникающей в ответ на ишемию или метамфетаминовую нейротоксичность.

Точный механизм действия препарата при лечении синдрома "беспокойных ног" в настоящее время не известен. Несмотря на то, что патофизиология синдрома "беспокойных ног" до конца не изучена, имеются нейрофармакологические сведения о первичном вовлечении в процесс допаминергической системы. Исследования, выполненные с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), показали, что в патогенез синдрома "беспокойных ног" может быть вовлечена умеренная пресинаптическая допаминергическая дисфункция в полосатом теле.

Прамипексол in vitro защищает нейроны от нейротоксичности леводопы.

Снижает секрецию пролактина (дозозависимо).

При длительном применении (более 3 лет) прамипексола у пациентов с болезнью Паркинсона, признаков снижения эффективности не было.

При применении прамипексола у пациентов с синдромом "беспокойных ног" в течение 1 года, эффективность препарата сохранялась.

Всасывание

Прамипексол после приема внутрь быстро и полностью всасывается, достигая C_max примерно через 1-3 ч. Абсолютная биодоступность прамипексола превышает 90%. Скорость всасывания снижается при приеме пищи, однако на общий объем всасывания прием пищи не влияет. Для прамипексола характерна линейная кинетика и относительно небольшая вариабельность концентраций между отдельными пациентами.

Распределение

V_d составляет 400 л. Связывание с белками плазмы незначительное - менее 20%.

Метаболизм и выведение

Незначительно метаболизируется в организме.

Около 90% дозы выводится с мочой (80% - в неизменном виде) и менее 2% - с калом. Общий клиренс прамипексола составляет около 500 мл/мин, почечный клиренс - около 400 мл/мин.

Величина конечного T_1/2 составляет 8 ч у молодых здоровых добровольцев и около 12 ч - у пожилых людей.

Препарат следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, запивая водой. Суточную дозу следует равномерно делить на 3 приема.

Симптоматическое лечение болезни Паркинсона

При начальной терапии начальную суточную дозу 375 мкг следует увеличивать каждые 5-7 дней. Для уменьшения побочных эффектов дозу следует подбирать постепенно до достижения максимального терапевтического эффекта.

Таблица 1. Схема повышения дозы препарата Мирапекс^®.

Неделя	Доза	Суточная доза
1	по 125 мкг 3 раза/сут	375 мкг
2	по 250 мкг 3 раза/сут	750 мкг
3	по 500 мкг 3 раза/сут	1.5 мг

При необходимости дальнейшего увеличения суточной дозы добавляют по 750 мкг в неделю до максимальной суточной дозы 4.5 мг.

При поддерживающей терапии индивидуальная поддерживающая суточная доза составляет от 375 мкг до 4.5 мг. Как на ранней, так и на поздней стадии заболевания препарат был эффективен, начиная с суточной дозы 1.5 мг. При этом не исключается, что у отдельных пациентов дозы выше 1.5 мг/сут могут дать дополнительный терапевтический эффект, особенно на поздней стадии заболевания, когда показано снижение дозы леводопы.

Мирапекс^® следует отменять постепенно в течение нескольких дней.

При одновременной терапии с леводопой рекомендуется по мере увеличения дозы, а также во время поддерживающей терапии препаратом Мирапекс^® снижать дозу леводопы. Это необходимо во избежание чрезмерной допаминергической стимуляции.

При почечной недостаточности для начальной терапии у пациентов с КК более 50 мл/мин не требуется уменьшения суточной дозы или частоты приема. У пациентов с КК от 20 до 50 мл/мин начальную суточную дозу препарата следует разделить на 2 приема и начинать с дозы по 125 мкг 2 раза/сут (суточная доза - 250 мкг); не следует превышать максимальную суточную дозу 2.25 мг. У пациентов с КК менее 20 мл/мин показан однократный прием всей суточной дозы, начиная с дозы 125 мкг/сут; не следует превышать максимальную суточную дозу 1.5 мг.

Если на фоне поддерживающей терапии функция почек снижена, то суточную дозу препарата снижают на тот же процент, на который снижается КК, т.е. если КК снизился на 30%, то суточную дозу также следует снизить на 30%. Суточную дозу следует разделить на 2 приема, если значение КК составляет 20-50 мл/мин. Препарат следует принимать 1 раз/сут, если КК менее 20 мл/мин.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости снижать дозу препарата.

Симптоматическое лечение идиопатического синдрома "беспокойных ног"

Для начальной терапии рекомендованная начальная суточная доза составляет 125 мкг за 2-3 ч перед сном. Если пациентам требуется дополнительное подавление симптомов, то дозу можно увеличивать каждые 4-7 дней до максимальной дозы 750 мкг/сут (таблица 2).

Таблица 2. Схема повышения дозы препарата Мирапекс^®.

Шаги увеличения	Доза для приема 1 раз/сут, вечером (мкг)
1	125
2*	250
3*	500
4*	750
* при необходимости

При поддерживающей терапии индивидуальная доза должна находиться в пределах от 125 мкг до 750 мкг/сут.

Лечение можно прекратить без постепенного снижения дозы. В клинических исследованиях только у 10% пациентов отмечались признаки утяжеления симптомов после резкого прекращения лечения, данный эффект проявлялся при любой дозе.

При почечной недостаточности на основании фармакокинетических исследований у пациентов с КК более 20 мл/мин снижение суточной дозы не требуется. Применение препарата Мирапекс^® у пациентов с синдромом "беспокойных ног", страдающих почечной недостаточностью, не изучалось.

Необходимость снижения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не рассматривается, поскольку приблизительно 90% абсорбированного прамипексола выводится почками.

Случаи выраженной передозировки не описаны. Предполагаемые симптомы, свойственные фармакодинамическому профилю агонистов допаминовых рецепторов: тошнота, рвота, гиперкинезия, галлюцинации, возбуждение и снижение АД.

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия, динамическое наблюдение. Специфического антидота не существует. При наличии признаков возбуждения ЦНС возможно назначение нейролептиков. Эффективность проведения гемодиализа не установлена.

Прамипексол в незначительной степени (<20%) связывается с белками плазмы и подвергается биотрансформации. Поэтому взаимодействия с другими препаратами, влияющими на связывание с белками плазмы, или выведение за счет биотрансформации маловероятны.

Препараты, которые ингибируют активную секрецию катионных препаратов через почечные канальцы (например, циметидин), или которые сами выводятся за счет активной секреции через почечные канальцы, могут взаимодействовать с прамипексолом, что выражается в снижении клиренса одного или обоих препаратов. В случае одновременного применения таких препаратов (в т.ч. амантадина) и прамипексола необходимо обращать внимание на такие признаки допаминовой избыточной стимуляции, как дискинезия, возбуждение или галлюцинации. В подобных случаях необходимо снизить дозу.

Селегилин и леводопа не влияют на фармакокинетику прамипексола. Прамипексол не влияет на общую величину абсорбции или элиминации леводопы.

Взаимодействие с антихолинергическими лекарственными средствами и амантадином не изучалось. Однако взаимодействие с амантадином возможно, т.к. препараты имеют сходный механизм выведения. Антихолинергические лекарственные средства в основном выводятся метаболическим путем, поэтому взаимодействие с прамипексолом маловероятно.

При увеличении дозы прамипексола рекомендуется снижение дозы леводопы, при этом дозу других противопаркинсонических препаратов необходимо поддерживать на постоянном уровне.

Из-за возможных кумулятивных эффектов пациентам следует рекомендовать проявлять осторожность при приеме других седативных лекарственных средств или этанола (алкоголя) в сочетании с препаратом Мирапекс^®, а также и при одновременном приеме лекарственных средств, увеличивающих концентрацию прамипексола в плазме (например, циметидина).

Следует избегать одновременного приема прамипексола с антипсихотическими средствами (например, если ожидается антагонизм).

Влияние на беременность и лактацию у человека не исследовано.

При беременности препарат следует назначать только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Выведение препарата с грудным молоком не изучалось. Поскольку прамипексол ингибирует секрецию пролактина, можно предположить, что он также подавляет лактацию. Поэтому препарат не следует принимать в период грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных изучено возможное воздействие прамипексола на репродуктивную функцию. Прамипексол не проявляет тератогенности на крысах и кроликах, однако в дозах, токсичных для беременных самок, был эмбриотоксичным у крыс.

Со стороны ЦНС: аномальное поведение (симптомы импульсивных и компульсивных действий), такое как склонность к перееданию (гиперфагия), навязчивое желание делать покупки (патологический шоппинг), повышение или снижение либидо, гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм; аномальные сновидения, амнезия, спутанность сознания, бессонница, расстройства либидо, бред, головокружение, дискинезия, диспноэ, слабость, галлюцинации, головная боль, гиперкинезия, паранойя, беспокойство, сонливость, внезапное засыпание, обмороки. Пациенты, принимающие таблетки прамипексола, сообщали о внезапном засыпании во время дневной активности, включая управление автомобилем, что иногда приводило к дорожным происшествиям. В то же время некоторые из них не сообщали о наличии у себя тревожных признаков, таких как сонливость, часто наблюдаемую у пациентов, принимавших таблетки прамипексола в дозах более 1.5 мг/сут, которые согласно современным знаниям о физиологии сна всегда приводят к внезапному засыпанию. Четкая связь с продолжительностью лечения не выявлялась. При этом часть пациентов принимали и другие лекарственные средства, обладающие потенциально седативными свойствами. В большинстве случаев, где была доступна такая информация, отсутствовали подобные эпизоды после снижения дозы или прекращения лечения.

Пациенты с болезнью Паркинсона, получавшие терапию агонистами допаминовых рецепторов, включая Мирапекс^®, особенно в высоких дозах, сообщали о патологической тяге к азартным играм, повышении либидо и гиперсексуальности, что обычно проходило после снижения дозы или прекращении лечения.

По частоте возникновения побочных эффектов используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); не установлено.

Системы органов	Побочные эффекты	Частота возникновения
		Болезнь Парксинсона	Синдром "беспокойных ног"
Инфекции и инвазии	Пневмония	Нечасто	Не установлено
Психотические нарушения	Аномальное поведения (симптомы импульсивных и компульсивных действий)	Часто	Не установлено
	Аномальные сновидения	Часто	Часто
	Склонность к перееданию	Не установлено	Не установлено
	Патологический шоппинг	Нечасто	Не установлено
	Спутанность сознания	Часто	Нечасто
	Бред	Нечасто	Не установлено
	Галлюцинации	Часто	Нечасто
	Гиперфагия	Не установлено	Не установлено
	Гиперсексуальность	Нечасто	Не установлено
	Бессонница	Часто	Часто
	Расстройства либидо (повышение, снижение)	Нечасто	Нечасто
	Паранойя	Нечасто	Не установлено
	Патологическая тяга к азартным играм	Нечасто	Не установлено
	Беспокойство	Часто	Нечасто
Со стороны ЦНС	Амнезия	Нечасто	Не установлено
	Головокружение	Очень часто	Часто
	Дискинезия	Очень часто	Нечасто
	Головная боль	Часто	Часто
	Гиперкинезия	Нечасто	Не установлено
	Сонливость	Очень часто	Часто
	Внезапное засыпание	Нечасто	Нечасто
	Обмороки	Нечасто	Нечасто
Со стороны органа зрения	Расстройства зрения, включая снижение остроты зрения и четкости зрительного восприятия	Часто	Нечасто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	Снижение АД	Очень часто	Нечасто
Со стороны дыхательной системы	Диспноэ	Нечасто	Нечасто
Со стороны пищеварительной системы	Запор	Часто	Часто
	Тошнота	Очень часто	Очень часто
	Рвота	Часто	Часто
Дерматологические реакции	Реакции повышенной чувствительности	Нечасто	Нечасто
	Зуд	Нечасто	Нечасто
	Сыпь	Нечасто	Нечасто
Общие нарушения	Слабость	Часто	Часто
	Периферические отеки	Часто	Нечасто
Реакции, выявленные в специальных исследованиях	Снижение массы тела	Часто	Нечасто
	Увеличение массы тела	Нечасто	Нечасто

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года. Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

— симптоматическое лечение идиопатической болезни Паркинсона (монотерапия, или в комбинации с леводопой);

— симптоматическое лечение идиопатического синдрома "беспокойных ног".

— детский и подростковый возраст до 18 лет;

— повышенная чувствительность к прамипексолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности, артериальной гипотензии.

Галлюцинации и спутанность сознания - известные побочные эффекты при лечении агонистами допаминовых рецепторов и леводопой. При применении препарата Мирапекс^® в комбинации с леводопой на поздних стадиях заболевания галлюцинации наблюдались чаще, чем при монотерапии прамипексолом у пациентов на ранней стадии заболевания. Пациенты должны быть информированы о возможности возникновения галлюцинаций (в основном зрительных), которые могут влиять на способность к вождению автомобиля.

Пациенты и лица, которые о них заботятся, должны знать о том, что в связи с лечением пациентов допаминергическими препаратами возможно возникновение признаков аномального поведения (симптомов импульсивных и компульсивных действий), такого как склонность к перееданию (гиперфагия), навязчивое желание делать покупки (патологический шоппинг), гиперсексуальность и патологическая тяга к азартным играм. В таких случаях должно быть принято решение о снижении дозы/постепенном прекращении лечения.

У пациентов с психотическими расстройствами назначение агонистов допаминовых рецепторов в сочетании с прамипексолом возможно только после предварительной оценки соотношения возможного риска и ожидаемой пользы терапии. Следует избегать одновременного приема прамипексола с антипсихотическими средствами.

Рекомендуется контролировать зрение через определенные интервалы времени или же сразу после назначения препарата при наличии таких нарушений.

Необходимо проявлять осторожность при наличии у больного тяжелого сердечно-сосудистого заболевания. В связи с риском развития ортостатической гипотензии при проведении терапии допаминергическими препаратами рекомендуется контролировать АД, особенно в начале лечения.

Пациентов следует предупреждать о возможном седативном эффекте препарата. Сообщалось, что случаи сонливости и внезапного засыпания во время повседневной деятельности (в т.ч. при вождении автомобиля или управлении сложными механизмами) могут произойти в любое время в период лечения, и пациенты должны быть об этом проинформированы.

Эпидемиологические исследования показали, что у пациентов с болезнью Паркинсона имеется высокий риск (от 2 до, приблизительно, 6 раз выше) развития меланомы, чем у общей популяции. Является ли этот повышенный риск следствием болезни Паркинсона, или связан с другими факторами, такими как прием лекарственных средств, которые используются при болезни Паркинсона, не известно. Вследствие причин, приведенных выше, пациенты и лица, которые о них заботятся, должны быть проинформированы о том, что в период приема прамипексола или других допаминергических препаратов необходимо внимательно относиться к возможному развитию меланомы.

При лечении болезни Паркинсона при резком прекращении терапии наблюдался симптомокомплекс, напоминающий ЗНС.

Сообщения в литературе свидетельствуют о том, что лечение синдрома "беспокойных ног" допаминергическими препаратами может привести к его усилению. Данное усиление представляло собой более раннее начало проявления симптомов вечером (или даже во второй половине дня), усиление этих симптомов и распространение симптомов на другие конечности. Вместе с тем, в проведенном 26-недельном контролируемом клиническом исследовании, специально посвященном изучению данного эффекта, не было выявлено значительной разницы в усилении клинической симптоматики между группами прамипексола и плацебо.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Мирапекс^® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена, поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны быть информированы о возможности возникновения галлюцинаций (в основном,. зрительных), которые могут влиять на способность к вождению автомобиля.

При применении препарата возможно развитие седативных эффектов, включая сонливость и засыпание во время повседневной деятельности. Поскольку сонливость является частым нежелательным явлением с потенциально серьезными последствиями, пациенты не должны управлять автомобилем или работать с другими сложными механизмами до тех пор, пока они не приобретут достаточного опыта лечения препаратом Мирапекс^®, чтобы оценить, влияет ли он отрицательно или нет на их умственную и/или двигательную активность. Пациентам должно быть рекомендовано при наличии во время лечения повышенной сонливости или эпизодов засыпания во время повседневной деятельности (т.е. во время разговора, еды), отказаться от управления автомобилем, работы с техникой и обратиться к врачу.

С осторожностью следует назначать препарат при почечной недостаточности.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости снижать дозу.

Препарат отпускается по рецепту.

• таб. 1 мг: 30 шт. П N015908/01 (2020-07-09 – 0000-00-00)
• таб. 250 мкг: 30 шт. П N015908/01 (2020-07-09 – 0000-00-00)