МИКАМИН

09.001 (Противогрибковый препарат)

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого цвета.

	1 фл.
микафунгина натрия	52.5 мг,
что соответствует содержанию микафунгина	50 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лимонная кислота безводная, натрия гидроксид.

Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде массы белого цвета.

	1 фл.
микафунгина натрия	106 мг,
что соответствует содержанию микафунгина	100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, лимонная кислота безводная, натрия гидроксид.

Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

Противогрибковый препарат. Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана, важного компонента клеточной стенки грибов. 1,3-β-D-глюкан отсутствует в клетках млекопитающих. Микафунгин обладает фунгицидной активностью в отношении грибов рода Candida spp. и оказывает выраженное фунгистатическое действие в отношении грибов рода Aspergillus spp.

Микафунгин in vitro активен в отношении различных видов Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei, Candida kefyr, Candida parapsilosis, Candida guilliermondii, Candida lusitaniae) и Aspergillus spp. (в т.ч. Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus versicolor), а также диморфных грибов (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis).

Препарат in vitro не активен в отношении Cryptococcus spp., Pseudallescheria spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Trichosporon spp. и Zygomycetes spp. Вероятность развития вторичной резистентности к препарату является очень низкой.

Препарат вводят в/в. В диапазоне суточных доз 12.5-200 мг и 3-8 мг/кг микафунгин характеризуется линейной фармакокинетикой. Нет данных о системной кумуляции препарата при повторном введении, C_ss устанавливается в течение 4-5 дней с момента начала применения.

Распределение

После в/в введения концентрация микафунгина биэкспоненциально снижается. Микафунгин быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы (> 99%), главным образом, с альбумином. Связывание с альбумином остается стабильным в диапазоне концентраций 10-100 мкг/мл. V_d при достижении C_ss составляет 18-19 л.

Метаболизм

Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Было показано, что микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений; из них М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводное M-1 ) и М-5 (образуется в результате гидроксилирования боковой цепи). Производные микафунгина определяются в небольших количествах в системном кровотоке. Метаболиты не оказывают существенного влияния на эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что in vitro микафунгин может метаболизироваться изоферментами CYP3A, гидроксилирование при участии изоферментов CYP3A не является основным путем метаболизма препарата in vivo.

Выведение

T_1/2 микафунгина составляет 10 - 17 ч, не меняется в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и повторных введений препарата. Общий клиренс у здоровых добровольцев и взрослых пациентов как при однократном, так и при повторных введениях, составил 0.15-0.3 мл/мин/кг и не зависел от дозы. Через 28 дней после однократного введения 25 мг ¹⁴C-микафунгина здоровым добровольцам только 11.6% радиоактивной метки обнаруживали в моче, а 71.0% - в фекалиях, что свидетельствует о преимущественно непочечной элиминации микафунгина. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживали в плазме в следовых концентрациях, а метаболит М-5 составил 6.5% от исходного соединения.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей AUC пропорциональна дозе препарата в диапазоне 0.5-4 мг/кг. Клиренс зависит от возраста; средние величины клиренса у детей младшего возраста (2-11 лет) примерно в 1.3 раза выше, чем у детей старшего возраста (12-17 лет) и взрослых. Средний клиренс у недоношенных новорожденных (около 26 недель) примерно в 5 раз больше, чем у взрослых.

При инфузионном введении 50 мг микафунгина в течение 1 ч фармакокинетические параметры у лиц пожилого возраста (66-78 лет) существенно не отличались от таковых у молодых (20-24 года).

В исследовании, проводившемся с участием 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), фармакокинетика микафунгина незначительно отличалась от фармакокинетики у 8 здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетику микафунгина не изучали.

Почечная недостаточность тяжелой степени (клубочковая фильтрация < 30 мл/мин) не оказывала существенного влияния на фармакокинетику микафунгина.

Пол и раса не оказывали существенного влияния на фармакокинетические параметры микафунгина.

Микамин предназначен для в/в введения.

Режим дозирования Микамина с учетом показаний, возраста и массы тела пациента представлен в таблицах 1 и 2.

Таблица 1. Режим дозирования Микамина у взрослых, в т.ч. пожилых и подростков 16 лет и старше.

Показание	Масса тела > 40 кг	Масса тела ≤40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сут*	2 мг/кг/сут*
Лечение кандидоза пищевода	150 мг/сут	3 мг/кг/сут
Профилактика кандидоза	50 мг/сут	1 мг/кг/сут

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сут для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела ≤40 кг.

Таблица 2. Режим дозирования Микамина у детей и подростков до 16 лет.

Показание	Масса тела > 40 кг	Масса тела ≤40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сут*	2 мг/кг/сут*
Профилактика кандидоза	50 мг/сут	1 мг/кг/сут

* При отсутствии положительной клинической динамики или персистенции возбудителя доза может быть увеличена до 200 мг/сут для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела ≤40 кг.

Лечение инвазивного кандидоза по продолжительности должно составлять не менее 14 дней.

Противогрибковое лечение следует продолжать в течение, по меньшей мере, одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов исследования крови и исчезновения клинических признаков кандидоза.

Для лечения кандидоза пищевода Микамин следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после разрешения клинических признаков.

Для профилактики кандидоза Микамин следует применять, по меньшей мере, в течение одной недели после восстановления уровня нейтрофилов. Опыт профилактического применения Микамина у детей младше 2 лет ограничен.

При легком и умеренном нарушении функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении Микамина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.

При почечной недостаточности режим дозирования не меняется.

Правила приготовления раствора для инфузий

Раствор Микамина для инфузий готовят при комнатной температуре с соблюдением правил асептики следующим образом:

1. Пластиковый колпачок необходимо снять с флакона, а пробку продезинфицировать спиртом.

2. 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора декстрозы, отбираемых из флакона/пакета на 100 мл, следует медленно ввести в каждый флакон с порошком по внутренней стенке. При приготовлении раствора свести к минимуму количество образующейся пены. Необходимо использовать указанное в таблице количество флаконов Микамина, чтобы получить необходимую для инфузий дозу препарата в мг (см. ниже).

3. Флакон следует поворачивать осторожно. Не встряхивать. Порошок должен раствориться полностью. Концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор следует выбросить.

4. Полученный концентрат забирают из флакона и перемещают во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которых он был первоначально взят (см. п. 2). Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Он остается стабильным до 96 ч при температуре 25°С при условии защиты от света и приготовлении в соответствии с приведенным выше описанием.

5. Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но не взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Нельзя использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.

6. Флакон/пакет, содержащий приготовленный раствор для инфузий, следует поместить в закрывающийся непрозрачный мешок для защиты от света.

Таблица 3. Приготовление раствора для инфузий.

Доза (мг)	Флакон Микамина, предназначенный для применения	Количество 0.9% р-ра хлорида натрия или 5% р-ра декстрозы, добавляемых во флаконы	Объем восстановленного р-ра и концентрация активного вещества	Концентрация готового р-ра (при использовании 100 мл растворителя)
50	1 × 50	5 мл	примерно 5 мл (10 мг/мл)	0.5 мг/мл
100	1 × 100	5 мл	примерно 5 мл (20 мг/мл)	1.0 мг/мл
150	1 × 100 + 1 × 50	5 мл	примерно 10 мл	1.5 мг/мл
200	2 × 100	5 мл	примерно 10 мл	2.0 мг/мл

После приготовления раствора его следует вводить в/в в течение 1 ч. Более быстрая инфузия может увеличивать риск гистамин-опосредованных реакций.

Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора во флаконе сохраняется до 48 ч при 25°С, если в качестве растворителя используется 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы.

Химическая и физическая стабильность готового раствора для инфузий сохраняется до 96 ч при 25°С, если обеспечивается защита от света, а в качестве растворителя используется 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор декстрозы. Микамин не содержит консервантов.

Приготовленные растворы следует использовать немедленно. В норме время хранения не должно превышать 24 ч при температуре от 2° до 8°С.

Нет данных о передозировке микафунгина.

В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие меры и проводить симптоматическую терапию. Микафунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками и не выводится при диализе.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием изоферментов CYP3А.

При одновременном применении микафунгина с такими препаратами, как мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин В, коррекции режима дозирования микафунгина не требуется.

При использовании микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно увеличивалась - на 22%, 21% и 18%, соответственно. Пациентам, получающим сиролимус, нифедипин или итраконазол в комбинации с Микамином, необходим мониторинг с целью выявления токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и, при необходимости, снижения дозы указанных препаратов.

Микамин нельзя смешивать или вводить пациентам одновременно с другими лекарственными препаратами, за исключением 0.9% раствора хлорида натрия и 5% раствора декстрозы.

Клинического опыта применения препарата у беременных нет. Поэтому Микамин следует применять при беременности только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Неизвестно, проникает ли микафунгин в грудное молоко. Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении лечения Микамином следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения микафунгином для матери.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции по разным органам и системам с указанием частоты приведены ниже: часто (от 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до 1/1000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны системы крови: часто - лейкопения, нейтропения, анемия; нечасто - панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия; редко - гемолитическая анемия, гемолиз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактические/анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - шок.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия; нечасто - гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия.

Со стороны ЦНС и психики: часто - головная боль; нечасто - сонливость, тремор, головокружение, извращение вкуса, гипергидроз, бессонница, тревожность, нарушение сознания, анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит (преимущественно у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическими катетерами); нечасто - тахикардия, сердцебиение, брадикардия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ощущение "приливов" крови.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение активности ЩФ, ACT, АЛТ, уровня билирубина в сыворотке крови, изменение функциональных печеночных тестов; нечасто - диспепсия, запоры, печеночная недостаточность, повышение уровня ГГТ, желтуха, холестаз, гепатомегалия, гепатит; частота неизвестна - гепатоцеллюлярные поражения, в т.ч. случаи летального исхода.

Дерматологические реакции: часто - сыпь; нечасто - крапивница, зуд, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови, прогрессирование почечной недостаточности; частота неизвестна - нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - гипертермия, озноб; нечасто - образование тромба, боль в месте инъекции, воспаление в месте инфузии, боль в месте инъекции, периферический отек.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение активности ЛДГ в сыворотке крови.

Частота некоторых нежелательных реакций, перечисленных ниже, у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей до 1 года в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста, выявляли увеличение АЛТ, ACT и ЩФ.

Со стороны системы крови: часто - тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипербилирубинемия, гепатомегалия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в сыворотке крови.

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.

Взрослые, в т.ч. пожилые и подростки 16 лет и старше:

— лечение инвазивного кандидоза;

— лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется в/в применение противогрибковых препаратов;

— профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более.

Дети (в т.ч. новорожденные) и подростки до 16 лет:

— лечение инвазивного кандидоза;

— профилактика кандидоза у пациентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток или больных, у которых предполагается нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мкл) в течение 10 дней и более.

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость (непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы).

Применение микафунгина может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение активности АЛТ, ACT или уровня общего билирубина более чем в 3 раза превышающее ВГН) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В отдельных случаях отмечали более тяжелую дисфункцию печени (гепатит или печеночная недостаточность с летальным исходом). У пациентов в возрасте до 2 лет увеличен риск гепатотоксичности.

В экспериментальных исследованиях у крыс при применении препарата в течение ≥ 3 месяцев наблюдалось появление локальных очагов измененных гепатоцитов и формирование печеночно-клеточных опухолей. Значимость этого факта для клинического применения препарата у пациентов не установлена.

В процессе лечения микафунгином необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции печени. Для того, чтобы свести к минимуму риск адаптивной регенерации и, как следствие, возможного последующего образования опухолей печени, при значительном или персистирующем повышении уровня АЛТ/АСТ рекомендуется отмена препарата.

С осторожностью и тщательно взвешивая соотношение риска и пользы следует проводить лечение микафунгином у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями печени, которые представляют собой предопухолевые состояния, такие, как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, болезни печени у новорожденных или врожденные ферментопатии, а также в случае одновременного применения препаратов, оказывающих гепатотоксическое и/или генотоксическое действие.

При введении микафунгина возможны анафилактоидные реакции, включая шок. При их возникновении необходимо прекратить инфузию микафунгина и назначить необходимое лечение.

В редких случаях у пациентов на фоне лечения микафунгином наблюдались гемолиз, включая острый внутрисосудистый гемолиз, и гемолитическая анемия. При появлении клинических или лабораторных признаков гемолиза, следует обеспечить тщательный мониторинг за состоянием пациента и оценить соотношение риска и пользы продолжения лечения.

При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в т.ч. развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При почечной недостаточности режим дозирования не меняется. При использовании микафунгина отмечено изменение функции почек, в т.ч. развитие почечной недостаточности, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При легком и умеренном нарушении функции печени коррекции режима дозирования препарата не требуется. В настоящее время нет данных о применении Микамина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому использовать его у данной категории пациентов не рекомендуется.

Препарат отпускается по рецепту.

• лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 50 мг: фл. 1 шт. ЛСР-009005/09 (2010-11-09 – 0000-00-00)
• лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 100 мг: фл. 1 шт. ЛСР-009005/09 (2010-11-09 – 0000-00-00)