КЛАЦИД

06.020 (Антибиотик группы макролидов)

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до почти белого цвета, со слабым ароматическим запахом.

	1 фл.
кларитромицин	500 мг

Вспомогательные вещества: лактобионовая кислота - 252.7 мг, натрия гидроксид 4% - до pH 4.8-6.0.

Флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей бактерий и подавляя синтез белка в микробной клетке.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Кларитромицин in vitro высоко эффективен а отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Helicobacter (Campilobacter) pilori. Enterobacteriaceae и Pseudomonas также как и другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии не чувствительны к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila; другие микроорганизмы - Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis; микобактерии - Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium avium complex (MAC) - Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция β-лактамаз не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Helicobacter pylori

Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов, до начала терапии препаратом. У 4 пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2 - штаммы с промежуточной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным): аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus agalactiae, Streptococcus (группы C, F, G), Streptococcus группы viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; анаэробные грамположительные микроорганизмы - Сlostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы - Bacteroides melaninogenicus; Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.

Исследования чувствительности

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны задержки роста микроорганизмов, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным средствам. Одна из рекомендуемых процедур определения чувствительности использует диски, пропитанные 15 мкг кларитромицина, (диффузионный тест Кирби-Бауэра); результаты теста интерпретируют в зависимости от диаметра зоны задержки роста микроорганизма и значения МПК кларитромицина. Значение МПК определяют методом разведения среды или диффузии в агар. Лабораторные испытания дают один из трех результатов: 1)"устойчивый" - можно считать, что инфекция не поддается лечению данным препаратом; 2)"среднечувствительный" - терапевтический эффект неоднозначен, и возможно, увеличение дозировки может привести к чувствительности; 3)"чувствительный" - можно считать, что инфекция поддается лечению кларитромицином.

Здоровые добровольцы

В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев кларитромицин вводили однократно в дозах 75 мг, 125 мг, 250 мг и 500 мг в объеме 100 мл в виде инфузии в течение 30 мин, а также в дозах 500 мг, 750 мг или 1000 мг в 250 мл в течение более чем 60 мин. C_ss^max кларитромицина составили от 5.16 мкг/мл до 9.4 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин соответственно. C_max 14-гидроксикларитромицин составляла 0.66 мкг/мл после инфузии 500 мг и 1.06 мкг/мл после введения 1000 мг кларитромицина в течение 60 мин.

В равновесном состоянии терминальный T_1/2 кларитромицина зависит от дозы препарата и составляет от 3.8 ч до 4.5 ч при введении доз от 500 мг до 1000 мг за 60 мин соответственно. T_1/2 14-гидроксикларитромицина после введения тех же доз 500 мг и 1000 мг за 60 мин составляет 7.3 ч и 9.3 ч соответственно, что подтверждает примерно такую же зависимость, увеличивающуюся с повышением дозы кларитромицина.

В равновесном состоянии значения AUC с повышением дозы изменялись непропорционально, т.е. имелась нелинейная зависимость значений AUC от 22.29 ч×мкг/мл до 53.26 ч×мкг/мл при введении доз 500-1000 мг за 60 мин соответственно. Данные AUC 14-гидроксикларитромицина варьировали от 8.16 ч×мкг/мл до 14.76 ч×мкг/мл при введении тех же доз за 60 мин инфузии.

В 7-дневных клинических исследованиях кларитромицин вводили многократно в дозах 125 мг и 250 мг в виде 100 мл инфузии в течение более 30 мин и в дозах 500 мг и 750 мг в объеме 250 мл в течение более, чем 60 мин через каждые 12 ч. В этом исследовании равновесные значения C_max увеличивались от 5.5 мкг/мл в дозе 500 мг до 8.6 мкг/мл - 750 мг. В равновесном состоянии терминальный T_1/2 500 мг и 750 мг кларитромицина после более чем 60 мин инфузии составил 5.3 ч и 4.8 ч соответственно. C_max 14-гидроксикларитромицина в равновесном состоянии после дозировок 500 мг и 750 мг увеличился с 1.02 мкг/мл до 1.37 мкг/мл. Терминальная фаза T_1/2 для этого метаболита у групп, которым вводили 500 мг или 750 мг составила 7.9 ч и 5.4 ч соответственно. Фармакокинетика 14-гидроксикларитромицина не зависела от дозы.

Пациенты

Кларитромицин и его метаболит 14-гидроксикларитромицин хорошо распределяются в тканях и жидких средах организма.

Концентрация (доза 250 мг через 12 ч)
	Ткань (мкг/г)	Сыворотка (мкг/мл)
Миндалины	1.6	0.8
Легкие	8.8	1.7

Рекомендуемая доза для взрослых составляет 1 г/сут, разделенная на 2 равные дозы, каждая из которых вводится в/в после растворения в соответствующем растворителе капельно в течение 60 мин и более.

Данных по дозированию препарата Клацид^® для детей не имеется.

Запрещено в/м и болюсное введение препарата.

Пациенты с микобактериальными инфекциями

Данных по применению кларитромицина в/в у пациентов с подавленным иммунитетом нет. У ВИЧ-инфицированных пациентов кларитромицин применялся внутрь.

При локализованных и диссеминированных микобактериальных инфекциях, вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium сhelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых составляет 1 г/сут в 2 приема. В/в терапию у тяжелых больных, осуществляют в пределах от 2 до 5 суток с возможным последующим переходом, по решению врача, на прием кларитромицина внутрь.

Пациентам с нарушением функции почек и КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить вдвое от нормальной рекомендуемой дозы.

Правила приготовления раствора

1) Добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 500 мг лиофилизата. Рекомендуется использовать только стерильную воду для инъекций, поскольку любой другой растворитель может вызвать образование осадка. Нельзя использовать растворители, содержащие консерванты или неорганические соли.

Восстановленный раствор препарата, полученный описанным выше способом, содержит достаточное количество консерванта и имеет концентрацию 50 мг/мл кларитромицина. Раствор стабилен в течение 48 ч при температуре 5°С или 24 ч при температуре 25°С. Восстановленный раствор препарата следует использовать немедленно после его приготовления. Если препарат не используется сразу же после получения его восстановленного раствора, рекомендуется хранить его не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С в асептических условиях.

2) Перед введением, приготовленный раствор препарата (500 мг в 10 мл воды для инъекций) должен быть добавлен не менее чем к 250 мл одного из следующих растворителей для в/в введения: 5% раствор глюкозы в лактатном растворе Рингера, 5% раствор глюкозы, лактатный раствор Рингера, 5% раствор декстрозы глюкозы в 0.3% растворе натрия хлорида, раствор Нормосол-М в 5% растворе глюкозы, раствор Нормосол-R в 5% растворе глюкозы, 5% раствор глюкозы в 0.45% растворе натрия хлорида, 0.9% раствор натрия хлорида.

Физические и химические параметры раствора в процессе хранения в течение 48 ч при температуре 5°С или 6 ч при температуре 25°С не изменяются. Однако полученный раствор препарата рекомендуется использовать немедленно после его приготовления. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, следует обеспечить его хранение в асептических условиях. Раствор препарата остается стабильным на протяжении 24 ч хранения при температуре от 2° до 5°С. После этого срока не рекомендуется дальнейшее сохранение и использование раствора кларитромицина в/в.

Не следует смешивать раствор с какими-либо лекарственными средствами или растворителями, если не была первично установлена их физическая или химическая совместимость с кларитромицином в/в.

Симптомы: прием кларитромицина в высокой дозе вызывает симптомы со стороны ЖКТ. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приема 8 г кларитромицина описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: в случае передозировки следует прекратить в/в введение кларитромицина и начать проводить соответствующую поддерживающую терапию. В случае приема препарата внутрь следует удалить неабсорбированный препарат из ЖКТ и проводить симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывает существенного влияния на уровень кларитромицина в сыворотке, что характерно и для других препаратов группы макролидов.

Взаимодействие, обусловленное изоферментами CYP3A

Кларитромицин метаболизируется в печени под действием изоферментов CYP3A. Этот механизм определяет многие пути взаимодействия с другими препаратами. Кларитромицин может ингибировать биотрансформацию других лекарственных веществ под действием этой системы, что может привести к повышению их концентраций в плазме.

Известно или предполагается, что следующие лекарственные средства или классы метаболизируются под действием изофермента CYP3A: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянтны (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Сходные механизмы взаимодействия, которые опосредуются другими изоферментами цитохрома Р450, характерны для фенитоина, теофиллина и вальпроевой кислоты.

В клинических исследованиях при сочетании теофиллина или кабрамазепина с приемом кларитромицина внутрь отмечалось небольшое, но статистически значимое (р<0.05) повышение уровней первых в сыворотки крови.

В клинической практике при применении препаратов эритромицина и/или кларитромицина были зарегистрированы следующие случаи взаимодействия, опосредованные CYP3A:

— при сочетанном применении кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как ловастатин и симвастатин, в редких случаях развивался рабдомиолиз;

— при одновременном применении кларитромицина с цизапридом наблюдалось повышение уровней последнего. Это может привести к удлинению интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт". Сходные эффекты были зарегистрированы у больных получавших кларитромицин с пимозидом.

Макролиды вызывали нарушение метаболизма терфенадина, что приводило к повышению его концентрации в плазме и иногда ассоциировалось с развитием аритмий, в т.ч. удлинением интервала QT, желудочковой тахикардией, фибрилляцией желудочков и желудочковой тахикардией типа "пируэт". В одном исследовании у 14 здоровых добровольцев сочетанное применение таблеток кларитромицина и терфенадина привело к увеличению сывороточного уровня кислого метаболита терфенадина в 2-3 раза и удлинению интервала QT, которое не сопровождалось какими-либо клиническими эффектами.

В клинической практике зарегистрированы случаи желудочковой тахикардии типа "пируэт" при сочетании кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. При лечении кларитромицином следует контролировать концентрации этих препаратов в плазме.

Эрготамин/дигидроэрготамин

В клинической практике при сочетании кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином регистрировали случаи острой токсичности последних, которая характеризуется вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая ЦНС.

Взаимодействие с другими препаратами

У пациентов, получавших кларитромицин в таблетках в сочетании с дигоксином, наблюдали повышение сывороточных концентраций последнего. Целесообразно мониторирование сывороточной концентрации дигоксина.

Колхицин является субстратом CYP3A и Р-гликопротеина. Кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном назначении колхицина и кларитромицина, ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления симптомов токсического действия колхицина.

Взаимодействие с антиретровирусными средствами

Одновременное пероральное применение кларитромицина в таблетках с зидовудином у ВИЧ-инфицированных взрослых больных может привести к снижению равновесных концентраций зидовудина. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приеме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина в/в.

В фармакокинетическом исследовании сочетанное применение ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привело к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. C_max кларитромицина при сочетании с ритонавиром увеличилась на 31%, C_min - на 182%, AUC - на 77%. Было отмечено фактически полное ингибирование образования 14-OH-кларитромицина. Учитывая высокий терапевтический индекс кларитромицина, снижение его дозы не требуется у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек целесообразна коррекция дозы. У пациентов с КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина снижают на 50%, а у пациентов с КК <30 мл/мин - на 75%. В дозах более 1 г/сут кларитромицин не следует применять в сочетании с ритонавиром.

При решении вопроса о назначении кларитромицина в/в беременным женщинам, врач должен тщательно взвесить соотношение пользы и риска, особенно в течение I триместра, поскольку безопасность применения кларитромицина в/в при беременности и в период грудного вскармливания не установлена.

Кларитромицин выводится с грудным молоком.

В клинических исследованиях при в/в введении кларитромицина наиболее часто наблюдались воспаление и боль в месте проведения инъекции, флебит; при приеме внутрь наиболее часто встречались нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в т.ч. тошнота, диспепсия, боли в животе, рвота и диарея. Другие нежелательные реакции включали в себя головную боль, нарушение вкуса и преходящее повышение активности печеночных ферментов

Постмаркетинговый опыт

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - нарушения функции печени, включая повышение активности печеночных ферментов, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит, сопровождавшийся или не сопровождавшийся желтухой. Печеночная дисфункция может быть тяжелой и обычно обратимая. В редких случаях - панкреатит. В очень редких случаях - летальный исход от печеночной недостаточности, которые обычно наблюдались при наличии серьезных сопутствующих заболеваний и/или одновременном применении других лекарственных средств. При приеме кларитромицина внутрь были описаны глоссит, стоматит, молочница полости рта и обесцвечивание языка и зубов.

Также сообщалось о случаях псевдомембранозного энтероколита (от тяжелого до угрожающего жизни состояния), который может наблюдаться практически при приеме любого противомикробного препарата, включая макролиды.

Аллергические реакции: при пероральном применении кларитромицина описаны аллергические реакции, которые варьировали от крапивницы и небольших высыпаний до анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона/токсического эпидермального некролиза.

Со стороны нервной системы: имеются сообщения о преходящих эффектах на ЦНС, включая головокружение, тревогу, бессонницу, кошмарные сновидения, шум в ушах, спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, психоз и деперсонализацию (причинно-следственная связь с применением препарата не установлена); в редких случаях - судороги.

Со стороны органов чувств: при лечении кларитромицином описаны случаи потери слуха; после прекращения лечения слух обычно восстанавливался. Также известны случаи нарушений обоняния, которые обычно сочетались с извращением вкуса.

Со стороны обмена веществ: в редких случаях - гипогликемия (в некоторые случаях у пациентов, получавших одновременно пероральные гипогликемические средства или инсулин).

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях - лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в редких случаях - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: имеются сообщения о развитии интерстициального нефрита; в отдельных случаях - повышение уровня сывороточного креатинина (связь с приемом препаратом не установлена).

Прочие: в клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пациентов пожилого возраста людей. Некоторые из этих случаев наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. Сообщалось о нескольких случаях летального исхода у подобных пациентов.

Пациенты с иммунодефицитом

Хотя данные по применению в/в кларитромицина у данной группы пациентов отсутствуют, имеются данные по использованию кларитромицина внутрь для лечения ВИЧ-инфицированных больных. У больных со СПИД и другими иммунодефицитными заболеваниями, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно дифференцировать нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или интеркуррентных заболеваний.

Основными нежелательными явлениями у пациентов, принимавших кларитромицин внутрь в дозе 1 г, были тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, нарушение слуха, запор, повышение уровня ACT и АЛТ. Реже также отмечались диспноэ, бессонница и сухость во рту.

У данной группы пациентов с подавленным иммунитетом регистрировали значительные отклонения лабораторных показателей от нормативных значений в специфических тестах (резкое повышение или снижение). На основании этого, примерно у 2-3% пациентов, принимавших кларитромицин внутрь в дозе 1 г/сут, имелись значительные отклонения лабораторных показателей от нормы, такие как повышение уровня ACT, АЛТ и понижение количества лейкоцитов и тромбоцитов. У меньшего количества пациентов наблюдалось также повышение уровня азота мочевины крови.

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°C. Срок годности - 4 года.

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами, в т.ч.:

— инфекции нижних отделов дыхательных путей;

— инфекции верхних отделов дыхательных путей;

— инфекции кожи и мягких тканей.

Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare.

Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii.

— беременность;

— период лактации;

— возраст до 18 лет;

— одновременное применение с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, эрготамином, дигидроэрготамином;

— гиперчувствительность к антибиотикам группы макролидов.

Кларитромицин выводится в основном печенью. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении антибиотика больным с нарушением функции печени.

Осторожность следует соблюдать при лечении кларитромицином больных с умеренной и выраженной почечной недостаточностью.

В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов.

Необходимо учитывать возможность перекрестной резистентностью между кларитромицином и другими макролидными препаратами, а также линкомицином и клиндамицином.

У пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить на 50%.

При назначении Клацида одновременно с ритонавиром у больных с нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) дозу кларитромицина следует снизить на 50%, при КК менее 30 мл/мин - на 75%.

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Препарат отпускается по рецепту.

• лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 мг: фл. 1 шт. П N012673/01 (2008-12-06 – 2008-12-11)