КИВЕКСА

10.002 (Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклые; на одной стороне - гравировка "GS FC2", другая сторона имеет гладкую поверхность.

	1 таб.
абакавира сульфат	702 мг,
что соответствует содержанию абакавира	600 мг
ламивудин	300 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрий (тип А), магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай оранжевый YS-1-13065-А (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 400, полисорбат 80, краситель закатно-желтый алюминиевый лак (Е110, СI 15985)).

10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
30 шт. - флаконы из полиэтилена высокой плотности (1) - пачки картонные.

Комбинированный противовирусный препарат. Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатов (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) являются субстратом и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. Трифосфаты абакавира и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг 2 раза/сут ежедневно и 1 раз за 24 ч до взятия материла для проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного T_1/2 карбовира-ТФ в равновесном состоянии составляет 20.6 ч. При этом среднее геометрическое T_1/2 абакавира из плазмы в данном исследовании составило 2.6 ч. Сходные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавира по схеме: 600 мг 1 раз/сут ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг 1 раз/сут ежедневно, терминальный внутриклеточный T_1/2 ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 ч, а T_1/2 ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 ч. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламивудина и 600 мг абакавира 1 раз/сут ежедневно (эффективность и безопасность данной комбинации при приеме препаратов 1 раз/сут ежедневно была также подтверждена и в ходе опорного клинического исследования CNA 30021). Ламивудин значительно усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир проявляет синергизм в комбинации с ампренамиром, невирапином и зидовудином. Показано, что действие препарата усиливается в комбинации с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне М184 V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro показано, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не определено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они характеризуются особыми генотипическими изменениями в кодонах, близких к ОТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo формируется относительно медленно, необходимо возникновение множественных мутаций для достижения 8-кратного, по сравнению с "диким" вирусом, увеличения ингибирующей концентрации в отношении 50% штаммов (IC₅₀), которое может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут обладать пониженной чувствительностью к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако сохраняют чувствительность к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов, например, ингибиторами протеазы (ИП) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ), маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавиру клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, которые ранее принимали другие нуклеозидные ингибиторы, и у которых была выявлена резистентность к препаратам данного класса.

Наличие восприимчивости к абакавиру клинических изолятов с тремя или более мутациями, связанными с НИОТ, маловероятно. Перекрестная резистентность, обусловленная М184V ОТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин- резистентного ВИЧ-1, несущего только М184V мутацию.

Кивекса в форме таблеток биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемых в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентиости, в ходе которого здоровые добровольцы (n=30) однократно принимали препарат Кивекса (натощак) или 2 таб. по 300 мг абакавира и 2 таб. по 150 мг ламивудина (натощак), или Кивекса после приема пищи, содержащей большое количество жиров.

При приеме натощак не было выявлено значимых различий в степени всасывания (AUC и C_max) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетических параметров в связи с приемом препарата Кивекса натощак или вместе с пищей. Эти данные свидетельствуют о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Всасывание

Абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются после приема внутрь, Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина у взрослых при пероральном приеме составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее T_max в сыворотке составляет около 1.5 ч и 1 ч для абакавира и ламивудина соответственно. После однократного приема внутрь абакавира в дозе 600 мг средняя C_max в плазме крови составляет 4.26 мкг/мл, а средняя AUC_∞ - 11.95 мкг × ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина в дозе 300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней средняя C_ss^max составляет 2.04 мкг/мл, а средняя AUC₂₄ – 8.87 мкг х ч/мл.

Распределение

Исследования показали, что при в/в введении средний кажущийся V_d абакавира и ламивудина составляет 0.8 и 1.3 л/кг соответственно. В исследованиях in vitro показано, что абакавир в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (около 49%) связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при применении в терапевтических дозах и плохо связывается с белками плазмы (менее 36%). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в ЦНС и в спинномозговую жидкость (СМЖ). Исследования показали, что соотношение AUC для СМЖ и плазмы составляет от 30% до 44% от значения AUC для плазмы. При приеме препарата в дозе 600 мг 2 раза/сут C_max абакавира в СМЖ в 9 раз превышает IC₅₀ абакавира, которая составляет 0.08 мкг/мл или 0.26 мкмоль/л. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке спустя 2 ч и 4 ч после приема препарата внутрь составляет примерно 12%. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и клиническое значение этого свойства не известны.

После многократного перорального приема абакавира (300 мг 2 раза/сут) не наблюдается значительного накопления абакавира.

Метаболизм

Абакавир метаболизируется главным образом в печени. У человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5'- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5'-глюкуронида, составляющего около 66% от общей введенной дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая, т.к. в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10%) принятой дозы препарата.+++++++

Выведение

Менее 2% принятой дозы препарата выводится почками в неизмененном виде.+++++++

Средний T_1/2 абакавира составляет приблизительно 1.5 ч.

Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче обнаруживается приблизительно 83% принятой дозы абакавира в неизмененном виде и в виде метаболитов. Остальная часть выводится с калом.

T_1/2 ламивудина составляет от 5-7 ч. Средний общий клиренс ламивудина равен приблизительно 0.32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70%), осуществляемый органической катионной транспортной системой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). В ходе исследования было установлено, что AUC абакавира в среднем увеличилась в 1.89 раза, а T_1/2 - в 1.58 раза. При заболеваниях печени AUC отдельных метаболитов препарата не изменялась. Однако скорость образования и выведения этих метаболитов снизилась.

Пациентам с нарушениями функции печени легкой степени может потребоваться уменьшение суточной дозы абакавира. Для лечения таких пациентов следует применять препарат, содержащий только абакавир (Зиаген). Исследований фармакокинетики абакавира у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени не проводилось. Предполагается, что у таких пациентов концентрация абакавира в плазме является вариабельной и в большинстве случаев повышенной. В связи с этим, применение препарата Кивекса противопоказано у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.

Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени, свидетельствуют о том, что значительных изменений фармакокинетических показателей препарата при нарушении функции печени не происходит.

Имеются данные о фармакокинетике абакавира и ламивудина, полученные при раздельном применении препаратов. Абакавир метаболизируется, главным образом, в печени. Примерно 2% абакавира выводится в неизмененном виде почками. Фармакокинетические показатели абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нормальной функцией почек практически не различаются. Исследования показали, что у пациентов с нарушением функции почек концентрация (AUC) ламивудина в плазме возрастает за счет снижения клиренса. В связи с необходимостью снижения дозы пациентам с КК менее 50 мл/мин следует назначать монопрепарат ламивудина (Эпивир).

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки препарата Кивекса можно принимать независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированными дозами ингредиентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например, при КК менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема препарата Кивекса или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных ситуациях врач должен ознакомиться с инструкциями по применению указанных лекарственных препаратов.

Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 1 таб. 1 раз/сут ежедневно.

В то время как у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы абакавира не требуется, доза ламивудина должна быть снижена пропорционально снижению КК. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Кивекса при КК менее 50 мл/мин у данной категории пациентов.

Пациентам с нарушением функции печени легкой степени может потребоваться уменьшение суточной дозы абакавира. В связи с отсутствием возможности уменьшения дозы при использовании препарата Кивекса, следует применять препарат, содержащий только абакавир. Препарат Кивекса противопоказан пациентам с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени.

При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать повышенную частоту нарушений функций печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применение других лекарственных препаратов. Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена.

В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании таблеток, содержащих комбинацию активных веществ с фиксированными дозировками, препарат Кивекса не следует назначать взрослым, подросткам с массой тела менее 40 кг, детям до 12 лет. Для подбора терапии следует обратиться к инструкциям по применению ламивудина и абакавира.

Симптомы острой передозировки абакавира и ламивудина соответствуют побочным реакциям данных активных веществ.

Лечение: в случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача (с целью выявления симптомов токсического действия препарата). При необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. В связи с тем, что ламивудин может быть выведен из организма путем диализа, лечение передозировки должно включать непрерывный гемодиализ (хотя исследований с целью изучения значения гемодиализа при передозировке препарата не проводилось). В настоящее время неизвестно, способствует ли перитонеальный диализ и гемодиализ выведению из организма абакавира.

Спектр лекарственного взаимодействия препарата Кивекса обусловлен характером взаимодействия абакавира и ламивудина; в настоящее время не выявлено клинически значимого взаимодействия данных активных веществ.

Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 (например, CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6) и не оказывают ингибирующего или индуцирующего действия на эту ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов данной системы, мала.

Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низка, т.к. он мало метаболизируется, плохо связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится, главным образом, посредством активной органической катионной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, особенно в тех случаях, когда почки являются основным путем выведения препаратов.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное абакавиром

Метаболизм абакавира нарушается при одновременном приеме с этанолом, что приводит к увеличению AUC абакавира приблизительно на 41%. Учитывая профиль безопасности абакавира, эти данные не расцениваются как клинически значимые. Абакавир не оказывает влияния на метаболизм этанола.

В исследовании фармакокинетики препаратов при одновременном приеме абакавира (в дозе 600 мг 2 раза/сут) и метадона отмечалось уменьшение C_max абакавира на 35% и уменьшение T_max на 1 ч, однако AUC осталась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не были признаны клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний общий клиренс метадона на 22%. Это изменение не было признано клинически значимым у большинства пациентов, однако иногда может возникать необходимость в коррекции дозы метадона.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные ламивудином

Прием триметоприма/сульфаметоксазола 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, использующегося для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено.

При одновременном приеме ламивудин способен подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина. Поэтому не рекомендуется назначать препарат Кивекса в сочетании с залцитабином.

Безопасность применения препарата Кивекса у беременных женщин не установлена. Вопрос о назначении препарата при беременности можно рассматривать только в том случае, если потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Препарат следует применять в соответствии с текущими рекомендациями по проведению антиретровирусной терапии у беременных женщин с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, женщинам не рекомендуется грудное вскармливание во избежание передачи вируса ребенку с грудным молоком.

Ламивудин выделяется с молоком в концентрации, близкой к концентрации в сыворотке крови. Предполагается, что абакавир также выделяется с грудным молоком, хотя это не подтверждено.

Поскольку Кивекса является комбинированным препаратом, возможно проявление побочных эффектов, характерных для абакавира и ламивудина. Для многих перечисленных ниже побочных эффектов остается неясным, связано ли их появление с действием активных веществ данного препарата, одновременным применением других лекарственных препаратов (для лечения ВИЧ-инфекции), или они являются проявлением основного заболевания.

Гиперчувствительность к абакавиру

В клинических исследованиях, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA-B*5701, приблизительно у 5% пациентов, принимавших абакавир, развивалась реакция гиперчувствительности, которая в редких случаях приводила к летальному исходу. Данная реакция характеризуется возникновением симптомов, свидетельствующих о полиорганном поражении. Почти во всех случаях наблюдается повышение температуры тела и/или появление сыпи (обычно макуло-папулезной или уртикарной). Однако отмечены случаи возникновения реакции гиперчувствительности, не сопровождавшейся появлением сыпи и повышением температуры тела. Симптомы реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время во время лечения абакавиром, однако обычно они появляются в течение первых 6 недель с момента начала приема препарата (средний показатель составляет 11 дней). Ниже перечислены симптомы реакции гиперчувствительности.

Дерматологические реакции: ≥ 10% - сыпь (обычно пятнисто-папулезная или уртикарная).

Со стороны пищеварительной системы: ≥ 10% - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, повышение показателей функциональных проб печени; возможно - изъязвление слизистой оболочки полости рта, печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: ≥ 10% - одышка, кашель; возможно - боль в горле, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: ≥ 10% - головная боль; возможно - парестезии.

Со стороны системы кроветворения: лимфопения.

Со стороны костно-мышечной системы: ≥ 10% - миалгия; редко - миолиз, артралгия, повышение уровня КФК.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность

Прочие: ≥ 10% - повышение температуры, чувство усталости, недомогание; возможно - отек, лимфаденопатия, понижение АД, конъюнктивит, анафилаксия.

Пациенты с реакцией гиперчувствительности вначале могут принять ее за заболевание органов дыхания (пневмонию, бронхит, фарингит, респираторную вирусную инфекцию), гастроэнтерит или за нежелательные реакции, связанные с приемом других препаратов. Продолжение приема препарата Кивекса при развитии реакции гиперчувствительности, также как возобновление его приема после стихания симптомов, чревато тяжелыми последствиями, вплоть до смертельного исхода. Поэтому при появлении любых из перечисленных симптомов необходимо тщательное обследование пациента для исключения реакции гиперчувствительности. Если исключить реакцию гиперчувствительности нельзя, то повторное назначение препарата Кивекса или других препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), строго противопоказано.

Если при развитии реакции гиперчувствительности пациенты продолжают принимать препарат Кивекса, то клинические проявления становятся более выраженными, а при отмене препарата Кивекса они обычно подвергаются обратному развитию.

Возобновление приема препарата Кивекса пациентами с реакцией гиперчувствительности в анамнезе приводит к развитию повторной реакции в течение нескольких часов. Повторная реакция гиперчувствительности может протекать более тяжело, чем первая, и проявляться угрожающей жизни артериальной гипотензией, вплоть до летального исхода. При развитии реакции гиперчувствительности пациент, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, должен навсегда отказаться от применения препарата Кивекса и других препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир).

Иногда реакция гиперчувствительности развивается при возобновлении терапии препаратом после его отмены, вызванной появлением всего одного из основных симптомов этой реакции (сыпи, лихорадки, недомогания, утомляемости, нарушений со стороны ЖКТ или дыхательной системы).

В редких случаях эта реакция возникает при возобновлении приема препарата Кивекса пациентами, у которых до отмены препарата не отмечалось никаких симптомов гиперчувствительности.

Побочные эффекты абакавира или ламивудина

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), менее часто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Многие из представленных побочных эффектов (тошнота, рвота, диарея, повышение температуры, апатия, сыпь) часто возникают у пациентов с гиперчувствительностью к абакавиру. Поэтому пациентов с любым из этих симптомов следует тщательно обследовать с целью исключения реакции гиперчувствительности. Если прием препарата Кивекса был прекращен в связи с возникновением одного из этих симптомов, и затем было принято решение о возобновлении приема абакавира, его следует начинать только под непосредственным наблюдением врача.

Данные клинических исследований

Система организма	Абакавир	Ламивудин
Со стороны системы кроветворения		Менее часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	Часто: гиперчувствительность к препарату
Со стороны обмена веществ	Часто: анорексия
Со стороны ЦНС	Часто: головная боль	Часто: головная боль
Со стороны пищеварительной системы	Часто: тошнота, рвота, диарея	Часто: тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота, диарея
Гепатобилиарные нарушения		Менее часто: временное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)
Дерматологические реакции		Часто: сыпь
Со стороны организма в целом	Часто: повышение температуры, апатия, чувство усталости	Часто: чувство усталости, недомогание, повышение температуры

Пострегистрационные данные

Система организма	Абакавир	Ламивудин
Со стороны системы кроветворения		Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия
Со стороны обмена веществ	Часто: гиперлактатемия Редко: лактацидоз	Часто: гиперлактатемия Редко: лактацидоз
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы		Очень редко: парестезии, описана периферическая невропатия (хотя причинная связь с лечением не установлена)
Со стороны пищеварительной системы	Редко: панкреатит, однако причинная связь с абакавиром не установлена	Редко: повышение уровня сывороточной амилазы, панкреатит (хотя причинная связь с ламивудином не установлена)
Дерматологические реакции	Редко: сыпь (без системных симптомов) Очень редко: экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз	Часто: алопеция
Со стороны костно-мышечной системы		Часто: артралгия, поражения мышц Редко: рабдомиолиз

У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жира в организме. Частота этого явления зависит от многих факторов, в т.ч. от комбинации антиретровирусных препаратов. Отмечались случаи лактацидоза.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

— инфекция, вызванная ВИЧ, в составе комбинированной антиретровирусной терапии взрослых и подростков старше 12 лет.

— нарушения функции печени умеренной и тяжелой степени;

— возраст менее 12 лет (отсутствие возможности коррекции дозы);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Реакция гиперчувствительности к абакавиру. По данным клинических исследований, проведенных до начала скрининга на наличие аллеля HLA - B *5701, примерно у 5% пациентов, принимающих абакавир, развивается гиперчувствительность к препарату, в редких случаях с летальным исходом.

Факторы риска. В клинических исследованиях было показано, что носительство аллеля HLA-B*5701 значительно увеличивает риск развития реакции гиперчувствительности к абакавиру. В проспективном клиническом исследовании CNA106030 (PREDICT-1) пациентам с наличием аллеля HLA-B*5701 препараты абакавира не назначались, что позволило существенно снизить частоту возникновения клинически подозреваемой реакции гиперчувствительности с 7.8% (66 пациентов из 847) до 3.4% (27 пациентов из 803) (р<0.0001), а также частоту развития реакции гиперчувствительности, подтвержденной кожно-апликационной пробой с 2.7% (23 пациентов из 842) до 0.0% (0 пациентов из 802) (р<0.0001). Таким образом, основываясь на результатах данного исследования, было показано, что реакция гиперчувствительности к абакавиру развивается у пациентов-носителей аллеля HLA-B*5701 с частотой 48-61% по сравнению с пациентами, у которых этот аллель отсутствует (частота возникновения реакции гиперчувствительности составляет 0-4%).

Клиницистам рекомендуется проводить скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 у ВИЧ-инфицированных пациентов, которым ранее не назначались препараты, содержащие абакавир.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендуется проводить перед повторным назначением препарата, содержащего абакавир, пациентам с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносившим терапию препаратом, содержащим абакавир.

Применение препаратов абакавира не рекомендуется у таких пациентов и должно рассматриваться только в исключительных случаях при тщательном медицинском наблюдении, когда потенциальная польза превышает риск использования препарата. Клинический диагноз подозреваемой реакции гиперчувствительности должен оставаться основой для принятия решения использования препаратов, содержащих абакавир, у всех пациентов. Даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701 абакавир необходимо отменять и не возобновлять его прием во всех случаях, когда реакцию гиперчувствительности нельзя исключить, руководствуясь клиническими данными, по причине потенциального риска развития серьезных нежелательных эффектов или даже летального исхода.

Клиническая картина. Реакция гиперчувствительности характеризуется появлением симптомов полиорганного поражения. При этом у большинства пациентов отмечается появление лихорадки и/или сыпи. К другим возможным симптомам гиперчувствительности относятся: слабость, недомогание, симптомы поражения ЖКТ (такие как: тошнота, рвота, диарея, боли в животе), симптомы поражения органов дыхания (такие как: одышка, боль в горле, кашель), а также рентгенологические признаки поражения органов грудной клетки (главным образом, ограниченные инфильтраты). Симптомы реакции гиперчувствительности при лечении абакавиром могут наблюдаться в любое время, однако, как правило, появляются в течение первых 6 недель приема препарата. При продолжении лечения тяжесть симптомов нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. В большинстве случае подобные симптомы исчезают при прекращении приема абакавира.

Некоторые пациенты с гиперчувствительностью первоначально полагали, что страдают от респираторных (пневмония, бронхит, фарингит) или гриппоподобных заболеваний, гастроэнтерита или реакции на другие лекарственные препараты. В связи с этим, реакция гиперчувствительности диагностировалась не сразу, и пациенты продолжали (или возобновляли) прием препарата. Это влекло за собой развитие более тяжелой реакции гиперчувствительности (вплоть до летального исхода). Принимая это во внимание, необходимо учитывать возможность развития такой реакции и исключить ее у пациентов, имеющих симптомы этих заболеваний. Если исключить наличие реакции гиперчувствительности невозможно, то возобновлять прием препарата Кивекса или любого другого лекарственного препарата, содержащего абакавир (Зиаген, Тризивир), не следует.

Симптомы, обусловленные реакцией гиперчувствительности, усиливались при продолжении лечения и обычно исчезали после прекращения приема абакавира.

Возобновление приема абакавира после реакции гиперчувствительности в течение нескольких часов приводит к быстрому возвращению симптомов. Рецидив реакции гиперчувствительности может носить более тяжелый, по сравнению с первой реакцией, характер и сопровождаться угрожающим жизни снижением АД (вплоть до летального исхода). Пациенты, у которых возникла такая реакция гиперчувствительности, должны прекратить и никогда не возобновлять прием препарата Кивекса, а также любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (Зиаген, Тризивир).

Имеются единичные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема абакавира, отмененного при появлении отдельных ключевых симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, слабость/недомогание, желудочно-кишечные расстройства или симптомы поражения органов дыхания). В очень редких случаях сообщалось о развитии реакции гиперчувствительности после возобновления приема препарата пациентами, у которых ранее симптомов гиперчувствительности отмечено не было.

Лечение. Пациенты, вне зависимости от HLA-B*5701-статуса, у которых появились признаки и симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу за консультацией. При постановке диагноза гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием препарата Кивекса. Никогда не следует возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), после возникновения реакции гиперчувствительности. Это связано с угрозой появления в течение нескольких часов после возобновления приема препарата выраженных симптомов (включая угрожающую жизни артериальную гипотензию), которые могут привести к летальному исходу.

Для профилактики отсроченного выявления и снижения риска развития гиперчувствительности, угрожающей жизни, следует полностью прекратить прием препарата Кивекса при невозможности исключения гиперчувствительности, даже при потенциальном наличии других заболеваний (заболевания органов дыхания, гриппоподобные заболевания, гастроэнтерит, реакции на прием других лекарственных препаратов). Не следует возобновлять лечение препаратом Кивекса и другими лекарственными препаратами, содержащими абакавир (такими как Зиаген, Тризивир), даже в случае появления симптомов гиперчувствительности при повторном приеме других лекарственных препаратов.

Предупреждающая карта с информацией для пациентов о реакции гиперчувствительности находится в упаковке.

Особые указания по лечению после перерыва в терапии препаратом Кивекса. В случае прекращения лечения, вне зависимости от носительства аллеля HLA-B*5701, препаратом Кивекса, перед возобновлением приема препарата следует тщательно изучить причину отказа от применения препарата и убедиться в отсутствии у пациента симптомов реакции гиперчувствительности. Не следует возобновлять прием препарата Кивекса и других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (таких как Зиаген, Тризивир), при невозможности исключения реакции гиперчувствительности.

Описаны немногочисленные случаи развития реакции гиперчувствительности при возобновлении лечения абакавиром после его отмены в связи с появлением какого-либо одного из типичных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, недомогание, утомляемость, желудочно-кишечные нарушения и нарушения со стороны дыхательной системы). Поскольку во всех таких случаях исключить реакцию гиперчувствительности нельзя и, принимая во внимание данные о более тяжелом ее течении при повторном применении абакавира, возобновление терапии препаратом Кивекса или другим препаратом, содержащим абакавир (таким как Зиаген, Тризивир) у этих пациентов не рекомендуется.

Реакция гиперчувствительности отмечалась, хотя и крайне редко, даже при возобновлении лечения данным препаратом пациентов, у которых симптомы этой реакции ранее не наблюдались, и перерыв в приеме содержащего абакавир препарата был связан с другими причинами. В таком случае возобновление приема препарата возможно, однако пациенту требуется обеспечение быстрого доступа к медицинской помощи.

Скрининг на носительство аллеля HLA-B*5701 рекомендовано проводить перед повторным назначением препарата, содержащего абакавир, у пациентов с неизвестным HLA-B*5701-статусом, ранее хорошо переносивших терапию препаратом, содержащим абакавир.

Повторное назначение препарата, содержащего абакавир, пациентам-носителям аллеля HLA-B*5701 не рекомендовано и может рассматриваться только в исключительных случаях под тщательным медицинским контролем, когда потенциальная польза терапии превышает возможный риск.

Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что приведенная ниже информация о реакции гиперчувствительности доведена до сведения пациента в полном объеме:

— пациенты должны быть предупреждены о риске развития реакции гиперчувствительности на абакавир, которая может привести к возникновению угрожающих жизни осложнений или смерти, а также о повышенном риске реакции гиперчувствительности и носителей аллеля HLA-B*5701;

— пациента необходимо предупредить о том, что даже при отсутствии аллеля HLA-B*5701 может развиться реакция гиперчувствительности; таким образом, при появлении симптомов, которые могут быть обусловлены реакцией гиперчувствительности, все пациенты должны немедленно обратиться к своему лечащему врачу;

— пациенты с гиперчувствительностью к абакавиру никогда не должны принимать препарат Кивекса и другие лекарственные препараты, содержащие абакавир (такие как Зиаген, Тризивир) вне зависимости от HLA-B*5701-статуса;

— во избежание риска возобновления приема препарата пациенты, у которых отмечалась реакция гиперчувствительности, должны вернуть оставшиеся таблетки врачу, назначившему данный препарат;

— пациенты, прекратившие прием препарата Кивекса по какой-либо причине (например, в связи с развитием побочных эффектов) перед возобновлением приема препарата должны проконсультироваться со своим лечащим врачом;

— каждый пациент должен ознакомиться с Предупреждающей карточкой, прилагающейся к препарату. Пациентам следует напомнить, что они должны всегда иметь при себе Предупреждающую карточку, прилагающуюся к препарату.

Лактацидоз, гепатомегалия и жировал дистрофия печени. При применении антиретровирусных нуклеозидных аналогов (в т.ч. абакавира и ламивудина), принимаемых как по отдельности, так и в комбинации, было отмечено развитие лактацидоза, гепатомегалии и тяжелой жировой дистрофии печени, включая случаи, закончившиеся летальным исходом. Подобные реакции отмечались, главным образом, у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактацидоза являются: общая слабость, анорексия, внезапное беспричинное снижение массы тела, симптомы поражения органов дыхания (одышка, учащенное дыхание) и ЖКТ. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кивекса всем пациентам, особенно при наличии факторов риска поражения печени. Прием препарата следует прекратить при появлении клинических или лабораторных признаков лактацидоза или гепатотоксичности (к которым относятся гепатомегалия и стеатоз, даже в отсутствие значительного повышения уровня аминотрансфераз).

Липодистрофия. У некоторых пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия, отмечалось перераспределение/накопление жира в организме, увеличение количества жира на задней поверхности шеи и спины ("горб буйвола"), уменьшение количества периферических жировых отложений, исхудание лица, увеличение молочных желез, повышение уровня глюкозы и уровня липидов в сыворотке.

Липодистрофия может развиваться при приеме любых препаратов из класса ингибиторов протеазы или нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что риск развития этих побочных эффектов при приеме разных препаратов указанных классов неодинаков.

Кроме того, развитию липодистрофии способствует множество факторов. Важную и, возможно, взаимопотенцирующую роль играют наличие ВИЧ инфекции, пожилой возраст и длительность проведения антиретровирусной терапии.

Во время клинического обследования следует обращать внимание на признаки перераспределения жира в организме. Необходимо внимательно следить за уровнем липидов в сыворотке и уровнем глюкозы крови. При необходимости проводят соответствующее лечение нарушений жирового обмена.

Пациенты с сопутствующим вирусным гепатитом В. Клинические исследования и постмаркетинговые данные об использовании ламивудина свидетельствуют о том, что у некоторых пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В могут появляться клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита после прекращения приема ламивудина.

Прекращение приема ламивудина может иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным поражением печени. Поэтому у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В при отмене препарата Кивекса следует контролировать показатели функциональных печеночных проб и регулярно определять уровень репликации вируса гепатита В.

Синдром восстановления иммунитета. При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных или малосимптомных оппортунистических инфекций на момент начала антиретровирусной терапии (APT), проведение такой терапии может привести к усилению симптомов оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Оппортунистические инфекции. Применение препарата Кивекса или других антиретровирусных препаратов, не исключает возможности развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения этих заболеваний.

Передача инфекции. Современная антиретровирусная терапия, в том числе препаратом Кивекса, не препятствует передаче ВИЧ при половых контактах или контакте с инфицированной кровью. Следует помнить о необходимости соблюдения соответствующих мер безопасности.

Инфаркт миокарда. В результате проспективного, наблюдательного, эпидемиологического исследования с целью изучения частоты возникновения инфаркта миокарда у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, обнаружилась связь предшествующего, в течение 6 месяцев, приема абакавира с повышенным риском развития инфаркта миокарда. По данным обобщенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышения риска инфаркта миокарда, связанного с приемом абакавира. Биологические механизмы, объясняющие потенциально повышенный риск, неизвестны. В общем, доступные данные, полученные из наблюдения когорт и контролируемых клинических исследований, не позволяют однозначно определить связь терапии абакавиром и риском инфаркта миокарда. Тем не менее, с осторожностью следует назначать антиретровирусную терапию, включая препараты, содержащие абакавир, пациентам с возможным риском возникновения ИБС. Необходимо принятие всех мер для минимализации факторов риска (таких как артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет и курение).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований влияния ламивудина на способность концентрации внимания при управлении автотранспортом/механизмами не проводилось. Маловероятно, что препарат будет негативно влиять на способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания, моторных или когнитивных навыков. Тем не менее, при оценке способности пациента концентрировать внимание следует учитывать его общее состояние, а также характер побочных эффектов, которые могут появиться на фоне приема препарата Кивекса.

Препарат отпускается по рецепту.

• таб., покр. пленочной оболочкой, 600 мг+300 мг: 30 шт. ЛСР-000078 (2028-05-07 – 0000-00-00)