КОПЛАВИКС

20.028 (Антиагрегант)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальные, двояковыпуклые, с гравировкой "С75" на одной стороне и "А100" - на другой.

	1 таб.
клопидогрела гидросульфат (форма II)	97.875 мг,
что соответствует содержанию клопидогрела	75 мг
ацетилсалициловая кислота	100 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 68.925 мг, макрогол 6000 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая 144.764 мг, гипролоза низкозамещенная 19.567 мг, масло касторовое гидрогенизированное 3.3 мг, стеариновая кислота 1.161 мг, кремния диоксид коллоидный 0.631 мг, крахмал кукурузный 11.111 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай розовый 20 мг (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)), воск карнаубский (следы).

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.

Комбинированный антиагрегант.

Клопидогрел (а точнее его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клопидогрел

Всасывание и распределение

При курсовом внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах T_1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

У пациентов с тяжелым поражением почек (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У пациентов с тяжелым поражением печени (классы A и B по шкале Чайлд-Пью) после ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2С9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить влияние генотипирования изофермента СYР2С19 на клинический исход событий.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются, в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента СYР2С19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 представлены в таблице.

Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 у пациентов различных рас

Характер метаболизма изоферментов	Частота (%)
	Европеоиды (n=1356)	Негроиды (n=966)	Монголоиды (n=573)
Интенсивный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*1	74	66	38
Промежуточный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*2 или *1/*3	26	29	50
Сниженный метаболизм изофермента CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3	2	4	14

Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела была исследована у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение С_max и AUC активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. К настоящему времени ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была более 30%.

Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрациоинных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI 28 (n=465) и TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 5 когортных исследований (n=6489). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследований (Trenk, n=765), частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) или тромбирование стента, по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n=2208), увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Содержащаяся в препарате Коплавикс ацетилсалициловая кислота после всасывания и поступления в системный кровоток подвергается гидролизу в плазме до салициловой кислоты, C_max которой в плазме достигаются через 1-1.5 ч после приема препарата. Благодаря быстрому гидролизу ацетилсалициловой кислоты она практически не определяется в плазме через 1.5-4 ч после приема внутрь препарата Коплавикс.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы и имеет небольшой V_d - 10 л. Метаболит ацетилсалициловой кислоты, салициловая кислота, независимо от своей плазменной концентрации, очень хорошо связывается с белками плазмы. При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты находится в связанном состоянии с плазменными белками. Салициловая кислота хорошо распределяется во все ткани и жидкости организма, в т.ч. в ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота при дозах от 75 до 325 мг имеет T_1/2 0.3-0.4 ч (благодаря быстрому гидролизу в плазме до салициловой кислоты). Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилмочевой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов салициловой кислоты, а также нескольких других малозначимых метаболитов. Плазменный T_1/2 салициловой кислоты составляет приблизительно 2 ч. Скорость выведения салициловой кислоты является постоянной величиной, не зависящей от ее концентрации в плазме, и при высоких дозах ацетилсалициловой кислоты T_1/2 салициловой кислоты составляет 6 ч и более.

Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилмочевую кислоту и фенольный глюкуронид салициловой кислоты. После токсических доз ацетилсалициловой кислоты (10-20 г) возможно увеличение плазменного T_1/2 салицилата до 20 ч. Выведение почками неизменной салициловой кислоты зависит от рН мочи. Так, при значениях рН мочи выше 6.5, почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После приема в терапевтических дозах в моче обнаруживается примерно 10% салициловой кислоты, 75% салицилмочевой кислоты, 10% фенольного и 5% ацильного глюкуронидов салициловой кислоты.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс между ними не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Взрослым и пациентам пожилого возраста Коплавикс^® назначают ежедневно 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Прием препарата Коплавикс начинают после однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q)

Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения - до 1 года.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после возникновения симптомов и продолжать не менее 4 недель. У пациентов старше 75 лет лечение следует назначать без нагрузочной дозы клопидогрела.

Данные, касающиеся передозировки препарата Коплавикс^®, отсутствуют.

Клопидогрел

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений.

Лечение: при появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.

Ацетилсалициловая кислота

Умеренная степень передозировки: звон в ушах, ощущение снижения слуха, головные боли, вертиго.

Тяжелая передозировка: высокая температура, гипервентиляция, кетоз, дыхательный алкалоз, метаболический ацидоз, кома, сердечно-сосудистая недостаточность (коллапс), дыхательная недостаточность, тяжелая гипогликемия.

В случае тяжелой передозировки ацетилсалициловой кислоты следует предпринять следующие меры: контроль кислотно-щелочного равновесия, в/в введение натрия гидрокарбоната (с целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов), в случае необходимости можно применить гемодиализ или перитонеальный диализ.

Варфарин: совместное применение препарата Коплавикс^® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечений.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа совместно с препаратом Коплавикс^® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Гепарин: по данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс^® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс^® и тромболитических средств при их совместном использовании следует соблюдать осторожность.

НПВС: в клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс^® не рекомендуется.

Другая комбинированная терапия с клопидогрелом

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что использование препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не известно. Одновременное с клопидогрелом применение сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19 (например, омепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо назначение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата Коплавикс^®, то следует использовать препарат с незначительным влиянием на активность СYP2C19, такой как пантопразол. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

— при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;

— одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;

— фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при совместном применении их с клопидогрелом;

— антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;

— фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2С9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2С9).

Другая комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой

Сообщалось о взаимодействии ацетилсалициловой кислоты со следующими лекарственными средствами:

— урикозурические лекарственные средства - ацетилсалициловая кислота может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;

— метотрексат - в связи наличием в составе препарата Коплавикс^® ацетилсалициловой кислоты при его приеме в сочетании с метотрексатом следует соблюдать осторожность, т.к. ацетилсалициловая кислота может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;

— ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, мочегонные и пероральные гипогликемические средства - возможны взаимодействия этих препаратов с ацетилсалициловой кислотой, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;

— ингибиторы АПФ, мочегонные, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина GPIIb/IIla.

В клинических исследованиях по применению клопидогрела + ацетилсалициловая кислота в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 больных, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.

В качестве меры предосторожности прием препарата Коплавикс^® при беременности противопоказан. Клинические данные по приему клопидогрела и препарата Коплавикс^® беременными женщинами отсутствуют.

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс^® следует прекратить, т.к. установлено, что ацетилсалициловая кислота выделяется с грудным молоком у человека; неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях на животных у клопидогрела не выявлено ни прямых, ни косвенных неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие, но у ацетилсалициловой кислоты было установлено наличие тератогенного действия.

Показано, что у крыс клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.

Кровотечения

В клиническом исследовании CAPRIE

Общая частота всех кровотечений у больных, получавших или клопидогрел, или ацетилсалициловую кислоту, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении ацетисалициловой кислоты - 1.6%.

У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев.

Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7.3% против 6.5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).

Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у пациентов, получавших клопидогрел, и 0.5% - у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту.

В клиническом исследовании CURE

Применение комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой в сравнении с применением комбинации плацебо с ацетилсалициловой кислотой не приводило к статистически достоверному повышению частоты опасных для жизни кровотечений (2.2% и 1.8% соответственно) и летальных кровотечений (0.2% и 0.2% соответственно). Однако при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше: неопасные для жизни крупные кровотечения, главным образом, желудочно-кишечные и в месте проколов (1.6% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 1% - плацебо + ацетилсалициловая кислота) и малые кровотечения (5.1% - клопидогрел + ацетилсалициловая кислота против 2.4% - плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0.1%.

Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (<100 мг - 2.6 %; 100-200 мг -3.5%, > 200 мг - 4.9%), также как их частота при применении одной ацетилсалициловой кислоты (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, > 200 мг - 4%).

В ходе исследования риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался как при приеме комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, так и при приеме только одной ацетилсалициловой кислоты, составляя соответственно 9.6% (599/6259) и 6.6% (413/6303) (0-1 месяц лечения), 4.5% (276/6123) и 2.3% (144/6168) (1-3 месяц лечения), 3.8% (228/6037) и 1.6% (99/6048) (3-6 месяц лечения), 3.2% (162/5005) и 1.5% (74/4972) (6-9 месяц лечения), 1.9% (73/3841) и 1% (40/3844) (9-12 месяц лечения).

У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев крупных кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме клопидогрела + ацетилсалициловая кислота против 5.3% - при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У больных, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6.3% (одна ацетилсалициловая кислота).

В клиническом исследовании CLARITY

Наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17.4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12.9%). Частота крупных кровотечений была в обеих группах аналогичной (1.3% и 1.1% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT

Общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).

Гематологические нарушения

В клиническом исследовании CAPRIE

Тяжелая нейтропения (<0.45 × 10⁹/л) наблюдалась у 4 больных (0.04%), получавших клопидогрел, и у 2 больных (0.02%), получавших ацетилсалициловую кислоту. У двух из 9599 пациентов, получавших клопидогрел, число нейтрофилов было равно нулю и ни у одного из 9586 пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, такой степени снижения количества нейтрофилов не отмечалось. В ходе лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжелой тромбоцитопении (<80 × 10⁹/л) составляла 0.2% в группе клопидогрела и 0.1% в группе ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях CURE и CLARITY

Число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Прочие клинически значимые побочные эффекты

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой > 0.1%, а также все серьезные побочные эффекты, представлены ниже, в соответствии с классификацией побочных эффектов ВОЗ. Их частота определяется следующим образом: частые (>1/100, <1/10); нечастые (> 1/1000, <1/100); редкие (>1/10 000, <1/1000).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезия; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, абдоминальные боли, диспепсия; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения и эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь и зуд.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде применения клопидогрела в монотерапии и в сочетании с ацетилсалициловой кислотой

Кровотечения

Самыми частыми сообщениями о неблагоприятных эффектах были сообщения о развитии кровотечений, которые чаще всего наблюдались в первый месяц лечения. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений с летальным исходом, главным образом, внутричерепных, желудочно-кишечных и ретроперитонеальных. Есть сообщения о тяжелых случаях кровоизлияний в ткани кожи (пурпура), кровоизлияниях в суставы и мышцы (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), носовых кровотечениях, кровотечениях из органов дыхания (кровохаркание, легочное кровотечение), гематурии и кровотечениях из операционной раны. У больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или одновременно с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, отмечались случаи тяжелых кровотечений.

Другие побочные эффекты

В дополнение к побочным эффектам, выявленным в ходе клинических исследований и перечисленным выше, по результатам спонтанных сообщений были зарегистрированы представленные ниже побочные эффекты, разделенные на группы по классификации неблагоприятных побочных реакций в соответствии с поражением органов и систем органов, представленной в медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности MedDRA). Частота всех спонтанных сообщений о побочных эффектах, наблюдавшихся при приеме клопидогрела, была очень низкой (они классифицируются как очень редкие <1/10 000). Для ацетилсалициловой кислоты данные по частоте встречаемости побочных эффектов отсутствуют. В каждой частотной группе побочных эффектов последние представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Со стороны системы кроветворения: анемия (обусловленная клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (1:200 000 пролеченных больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов < 30 × 10⁹/л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия (панцитопения) (обусловленные клопидогрелом).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь (обусловленные клопидогрелом), анафилактический шок, утяжеление симптомов пищевой аллергии, (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).

Психические расстройства: спутанность сознания, галлюцинации (обусловленные клопдогрелом).

Со стороны органов чувств: изменения вкусовых ощущений (обусловленные клопидогрелом); звон в ушах, потеря слуха (обусловленные ацетилсалициловой кислотой и обычно возникающие при ее передозировке).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, снижение АД (обусловленные клопидогрелом).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (обусловленный клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), интерстициальный пневмонит (обусловленный с клопидогрелом).

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит (обусловленные клопидогрелом), язва или язвенная перфорация желудка или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия (обусловленные с ацетилсалициловой кислотой); острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени (обусловленные клопидогрелом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: макуло-папулезная или эритематозная сыпь, зуд, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), экзема и плоский лишай (обусловленные клопидогрелом).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артрит, миалгия (обусловленные клопидогрелом).

Со стороны мочевыделительной системы: гломерулопатия (обусловленная клопидогрелом), острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с уже имевшимися почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нефритическим синдромом или при одновременном применении диуретиков) (обусловленные ацетилсалициловой кислотой); увеличение концентрации креатинина в крови (обусловленное клопидогрелом).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, подагра (обусловленные ацетилсалициловой кислотой).

Прочие: лихорадка (обусловленная клопидогрелом).

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Профилактика атеротромботических событий при остром коронарном синдроме:

— без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

— с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

— тяжелая печеночная недостаточность;

— почечная недостаточность тяжелой степени;

— острое патологическое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

— аллергия на НПВС, синдром астмы, ринита и полипов носа;

— редкие наследственные нарушения переносимости галактозы, с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;

— беременность;

— период лактации;

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);

— одновременное применении метотрексата в дозе более 15 мг в неделю;

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

— при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);

— при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (ограниченный клинический опыт применения);

— при травмах, хирургических вмешательствах;

— при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

— при одновременном применении других НПВС, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2;

— при одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и тромболитических средств;

— при бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на ацетилсалициловую кислоту);

— при подагре, гиперурикемии (ацетилсалициловая кислота, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);

— у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме того у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной функцией изофермента CYP2C19);

— при одновременном применении метотрексата в дозе менее 15 мг в неделю.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

В связи с наличием в составе препарата Коплавикс^® двух антитромбоцитарных веществ его следует применять с осторожностью у больных, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у больных, получающих НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа и тромболитические средства. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией или другими показаниями к антикоагулянтам непрямого действия) совместное применение Коплавикса и варфарина не рекомендуется.

Если больному предстоит плановая операция, и при этом нет необходимости в антитромботическом эффекте, то за 7 дней до операции Коплавикс^® следует отменить. Коплавикс^® увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с поражениями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Было четко показано, что у больных с недавней транзиторной ишемической мозговой атакой или инсультом, имеющих повышенный риск повторной ишемии, комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела увеличивает возможность развития крупных кровотечений. Поэтому при применении препарата Коплавикс^® у таких пациентов во всех случаях, в т.ч. и тех, когда благотворный эффект комбинации был доказан, следует соблюдать осторожность.

Возможно наличие взаимосвязи между ацетилсалициловой кислотой и возникновением опасного для жизни синдрома Рейе при продромальной инфекции у детей.

Коплавикс следует с осторожностью применять у пациентов с пептическими язвами или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов с даже незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом Коплавикс^® в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом Коплавикс незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспепсические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Больные должны быть информированы о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ. Больные также должны быть предупреждены о том, что при приеме препарата Коплавикс^® для остановки кровотечения им может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения у них любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.

Перед любой предстоящей операцией и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, больные должны информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом Коплавикс^®.

У пациентов со сниженной метаболической функцией изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной функцией изофермента CYP2C19.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Обычно Коплавикс^® не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

Препарат отпускается по рецепту.

• таб., покр. пленочной оболочкой, 100 мг+75 мг: 7, 14 или 28 шт. ЛП-000163 (2013-01-11 – 2013-01-16)