БАЕТА

15.015 (Гипогликемический препарат. Агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида)

Раствор для п/к введения бесцветный, прозрачный.

	1 мл
эксенатид	250 мкг

Вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат 1.59 мг, уксусная кислота 1.1 мг, маннитол 43 мг, метакрезол 2.2 мг, вода д/и (q.s. до 1 мл).

1.2 мл - шприц-ручки (1) - пачки картонные.
2.4 мл - шприц-ручки (1) - пачки картонные.

Гипогликемический препарат. Эксенатид (эксендин-4) представляет собой миметик инкретина и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию β-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника. Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из β-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из β-клеток в присутствии повышенных концентраций глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет следующих механизмов.

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентраций глюкозы в крови и приближения ее к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Секреция инсулина в течение первых 10 минут (в ответ на повышение гликемии), известная как "первая фаза инсулинового ответа", специфично отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции β-клеток при сахарном диабете 2 типа. Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Было показано, что введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи; подавляет моторику желудка, что ведет к замедлению его опорожнения.

У больных сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в сочетании с метформином, тиазолидиндионом и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной глюкозы крови, а также показателя HbA_1c, улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Всасывание

После п/к введения эксенатида в дозе 10 мкг пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних С_max через 2.1 ч, которая составляет 211 пг/мл, AUC_o-inf составляет 1036 пг × ч/мл. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание С_mах. Одинаковое воздействие наблюдалось при п/к введении эксенатида в область живота, бедра или предплечья.

Распределение

V_d эксенатида после п/к введения составляет 28.3 л.

Метаболизм и выведение

Эксенатид преимущественно выводится за счет клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9.1 л/ч. Конечный Т_1/2 составляет 2.4 ч. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы. Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 ч после введения дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением функции почек (КК 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у пациентов с нормальной функцией почек; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0.9 л/ч (по сравнению с 9.1 л/ч у здоровых субъектов).

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение функции печени не изменяет концентрации эксенатида в крови.

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Фармакокинетика эксенатида у детей младше 12 лет не изучалась.

В фармакокинетическом исследовании у подростков в возрасте от 12 до 16 лет с сахарным диабетом 2 типа при назначении эксенатида в дозе 5 мкг значения фармакокинетических параметров были сходны с таковыми у взрослых.

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Фармакокинетика эксенатида у представителей разных рас практически не изменяется. Коррекцию дозы с учетом этнического происхождения проводить не требуется.

Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида. Коррекцию дозы с учетом ИМТ проводить не требуется.

Препарат вводят п/к в область бедра, живота или предплечья.

Начальная доза составляет 5 мкг, которую вводят 2 раза/сут в любой момент в течение 60-минутного периода перед утренним и вечерним приемом пищи. Не следует вводить препарат после приема пищи. В случае пропуска инъекции препарата лечение продолжается без изменения дозы.

Через 1 месяц после начала лечения дозу препарата можно увеличить до 10 мкг 2 раза/сут.

При совместном назначении с метформином, тиазолидиндионом или с комбинацией этих препаратов, исходную дозу метформина и/или тиазолидиндиона можно не менять. В случае комбинации препарата Баета^® с производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины с целью снижения риска гипогликемии.

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжелая тошнота и рвота, а также быстрое развитие гипогликемии.

Лечение: проводят симптоматическую терапию, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

Препарат Баета^® необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих внутрь препараты, требующие быстрого всасывания из ЖКТ, т.к. Баета^® может вызывать задержку опорожнения желудка. Пациентам следует рекомендовать принимать внутрь препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 ч до введения эксенатида. Если такие препараты необходимо принимать с пищей, то следует принимать их во время тех приемов пищи, когда эксенатид не вводят.

При одновременном назначении дигоксина (0.25 мг 1 раз/сут) с препаратом Баета^® снижается С_mах дигоксина на 17%, а Т_mах увеличивается на 2.5 ч. Однако AUC в равновесном состоянии не изменяется.

На фоне введения препарата Баета^® AUC и С_mах ловастатина уменьшались приблизительно на 40% и 28% соответственно, а Т_mах увеличивалось приблизительно на 4 ч. Совместное назначение препарата Баета^® с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава крови (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и ТГ).

У пациентов с легкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизирующейся на фоне приема лизиноприла (5-20 мг/сут), препарат Баета^® не изменял AUC и С_mах лизиноприла при равновесном состоянии. Т_mах лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 ч. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического АД.

Отмечено, что при введении варфарина через 30 мин после препарата Баета^® Т_mах увеличивалось примерно на 2 ч. Клинически значимого изменения С_mах и AUC не наблюдалось.

Применение препарата Баета^® в сочетании с инсулином, производными D-фенилаланина, меглитинида или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Монотерапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).

Местные реакции: очень часто - зуд в месте инъекции; редко - сыпь, покраснение в месте инъекции.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

При применении препарата Баета^® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5% по сравнению с 1% плацебо.

Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренно выраженными.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соотвествии со следующей градацией: очень часто (≥10%), часто (≥1%, но <10%), нечасто (≥0.1%, но <1%), редко (≥0.01%, но <0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - снижение аппетита, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм; редко - острый панкреатит. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; редко – сонливость.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины). Т.к. частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении препарата Баета^® с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными, и купировались пероральным приемом углеводов.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергидроз; редко - дегидратация (связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение содержания сывороточного креатинина.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек; очень редко - анафилактическая реакция.

Местные реакции: часто - зуд в месте инъекции; редко - сыпь, покраснение в месте инъекции.

Прочие: часто - дрожь, слабость.

Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свертывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.

В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения.

Спонтанные (постмаркетинговые) сообщения

Аллергические реакции: очень редко - анафилактическая реакция.

Нарушения питания и обмена веществ: очень редко - дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: отрыжка, запор, метеоризм; редко - острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: изменение функции почек, в т.ч. острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: макуло-папулезная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция.

Лабораторные исследования: повышение МНО (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.

Список Б. Препарат следует хранить при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2 года.

Находящийся в употреблении препарат в шприц-ручке следует хранить при температуре не выше 25°С не более 30 дней.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, предохранять от воздействия света; не замораживать.

Монотерапия

— сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

Комбинированная терапия

— сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины, или метформина и тиазолдиндиона в случае недостижения адекватного гликемического контроля.

— сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза;

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);

— наличие тяжелых заболеваний ЖКТ с сопутствующим гастропарезом;

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата у детей не установлена);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Не следует вводить препарат после приема пищи. Не рекомендуется в/в или в/м введение препарата.

Препарат Баета^® не следует применять, если в растворе обнаруживаются частицы или если раствор мутный или имеет окрашивание.

Ввиду потенциальной иммуногенности лекарственных средств, содержащих белки и пептиды, на фоне терапии препаратом Баета^® возможна выработка антител к эксенатиду. У большинства пациентов, у которых отмечалась продукция таких антител, их титр снижался по мере продолжения терапии и оставался низким в течение 82 недель. Наличие антител не влияет на частоту и типы регистрируемых побочных эффектов.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение препаратом Баета^® может привести к снижению аппетита и/или массы тела, и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

В доклинических исследованиях на мышах и крысах не выявлено канцерогенного действия эксенатида. При применении у крыс дозы, в 128 раз превышающую дозу у человека, отмечено численное увеличение С-клеточных аденом щитовидной железы без каких-либо признаков малигнизации, что было связано с увеличением продолжительности жизни подопытных животных, получающих эксенатид.

Сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, включающих повышение содержания сывороточного креатинина, развитие почечной недостаточности, усугубление течения хронической и острой почечной недостаточности; при этом иногда требовалось проведение гемодиализа. Некоторые из указанных явлений наблюдались у пациентов, получавших один или более фармакологических препаратов, оказывающих влияние на почечную функцию/водный обмен и/или на фоне других нежелательных явлений, способствующих нарушению гидратации, таких как тошнота, рвота и/или диарея. Сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, НПВС, мочегонные препараты. При назначении симптоматической терапии и отмене препарата, предположительно являвшегося причиной патологических изменений, нарушенная функция почек восстанавливалась. При проведении доклинических и клинических исследований эксенатида данных, свидетельствующих о его прямой нефротоксичности, не обнаружено.

Сообщалось о редких случаях острого панкреатита на фоне приема препарата Баета^®. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: непрекращающиеся сильные боли в животе. При назначении симптоматической терапии наблюдалось разрешение острого панкреатита.

Пациенты перед началом лечения препаратом Баета^® должны ознакомиться с прилагаемым к препарату "Руководством по использованию шприц-ручки".

Препарат противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК<30 мл/мин).

Препарат отпускается по рецепту.

• р-р д/п/к введения 250 мкг/1 мл: шприц-ручки 1.2 мл или 2.4 мл 1 шт. ЛС-002221 (2009-06-11 – 0000-00-00)