|
|
|
|
АЛИМТА
(ALIMTA)
LILLY FRANCE S.A.S.
АЛИМТА:
|
АЛИМТА: инструкция по применению |
|---|
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.
| 1 фл. | |
| пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) | 500 мг |
Вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородная кислота (раствор 10%) и/или натрия гидроксид (раствор 10%) (для установления pH).
Флаконы (1) - пачки картонные.
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TC), дигидрофолат-редуктазу (ДГФР), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолил-полиглутамат-синтетазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами ТС и ГАРФТ. Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и, в меньшей степени, в нормальных тканях. Для полиглутаматных метаболитов характерно увеличение T1/2, вследствие этого увеличивается продолжительность действия препарата на опухолевые клетки.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Распределение
В равновесном состоянии Vd пеметрекседа составляет 16.1 л. Связывание с белками плазмы – около 81%.
Метаболизм
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение
В первые 24 ч после введения 70-90% препарата выводится почками в неизмененном виде. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T1/2 из плазмы составляет 3.5 ч у пациентов с нормальной функцией почек.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной недостаточности тяжелой степени связывание с белками плазмы не изменяется.
Препарат вводят в/в капельно в течение 10 мин.
Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак)
Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла.
Злокачественная мезотелиома плевры
Комбинированное лечение с цисплатином: рекомендованная доза препарата Алимта - 500 мг/м2 в первый день каждого 21-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 на фоне гидратации приблизительно через 30 мин после введения препарата Алимта в первый день каждого 21-дневного цикла
Рекомендации перед началом применения препарата Алимта
Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза/сут за 1 день до начала лечения препаратом Алимта, в день введения и последующий день после введения Алимты снижает частоту и выраженность кожных реакций.
Для уменьшения токсичности препарата пациентам, получающим Алимту, следует назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевую кислоту в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) следует назначать как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением Алимты, и применение в таких дозах следует продолжать во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения Алимты. Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением Алимты и затем через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе можно проводить в день введения Алимты.
Рекомендации по снижению дозы препарата Алимта
Коррекцию дозы перед повторными курсами следует проводить с учетом наиболее низкого порога гематологических показателей или на максимально выраженной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения.
Лечение может быть отсрочено из-за проявлений токсичности. По мере восстановления лечение следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3.
В случае гематологической токсичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 1.
| Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | |
| Гематологическая токсичность | Коррекция дозы |
| Минимальное содержание нейтрофилов <500 клеток/мкл и минимальное содержание тромбоцитов ≥50 000 клеток/мкл | 75% от предыдущей дозы (оба препарата) |
| Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов | 75% от предыдущей дозы (оба препарата) |
| Минимальное содержание тромбоцитов < 50 000 клеток/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов | 50% от предыдущей дозы (оба препарата) |
a эти критерии соответствуют определению кровотечения ≥ степени 2 в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998).
При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) ≥ 3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) введение Алимты необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию следует продолжать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 2.
| Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | ||
| Негематологическая токсичность a,b | Доза Алимты (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| Любая токсичность 3c или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени | 75% от предыдущей дозы | 75% от предыдущей дозы |
| Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени | 50% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
a NCI CTC (Общепринятые Критерии Токсичности)
b исключая нейротоксичность
с за исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз.
В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы Алимты и цисплатина представлена в таблице 3.
| Режим дозирования препарата Алимта (при монотерапии или при комбинированной терапии) и цисплатина | ||
| Степень нейротоксичности | Доза Алимты (мг/м2) | Доза цисплатина (мг/м2) |
| 0-1 | 100% от предыдущей дозы | 100% от предыдущей дозы |
| 2 | 100% от предыдущей дозы | 50% от предыдущей дозы |
Лечение Алимтой следует отменить, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменить при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.
Данные о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше отсутствуют. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.
У пациентов с нарушением функции почек при КК не менее 45 мл/мин коррекции дозы и режима введения препарата не требуется. При КК менее 45 мл/мин применение Алимты не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у этой категории пациентов).
Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина более чем в 1.5 раза от ВГН, или повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени), или более чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
В качестве растворителя используется только 0.9% раствор натрия хлорида.
Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) до концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета.
Далее необходимо дополнительное разведение. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа следует дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.
Т.к. Алимта и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 ч после разведения при хранении при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Симптомы: возможны угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь.
Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.
Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 в/м и при комбинированном применении c цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.
Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза/сут) у больных с нормальной функцией почек (КК≥80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК 45-79 мл/мин) требуется осторожность.
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется применение НПВС с коротким T1/2 в течение 2 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения.
Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между Алимтой и НПВС с большим T1/2, все пациенты, получающие НПВС, должны прервать их применение минимум за 5 дней перед применением Алимты, в день применения и в течение 2 дней после применения. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.
Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, представлены в соответствии со следующей частотой: очень часто - ≥10%, часто - ≥1% и <10%, нечасто - < 1% и ≥ 0.1%, редко - ≤ 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (15.2%/5.4%), нейтропения (14.7%/8.2%), анемия (19.2%/4.2%); часто - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (39.2%/2.6%), рвота (19.6%/2.1%), анорексия (21.9%/1.9%), стоматит/фарингит (15.4%/1.1%), диарея (15.2%/0.9%), повышение уровня АЛТ (15.6%/7%) и АСТ (13.1%/4.4%); часто - запоры, боль в животе.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (15.9%/0.2%); часто - кожный зуд, алопеция; нечасто - многоформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34%/5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто - ≥10%, часто - ≥1% и <10%, нечасто - < 1% и ≥ 0.1%, редко - ≤ 0.1%. В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (53%/14.9%), нейтропения (56%/23.2%), анемия (33%/5.6%), тромбоцитопения (23.2%/5.4%).
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21%/0.8%); часто - диспепсия, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ.
Дерматологические реакции: очень часто - сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия (10.1%/0%); часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение КК (16.1%/0.6%); часто - почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (47.6%/10.1%); часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры тела, крапивница.
Постмаркетинговые данные
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальные пневмониты.
Со стороны пищеварительной системы: редко - колиты.
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°С. Срок годности - 2 года.
Приготовленный раствор следует хранить при температуре от 2° до 8°C или от 15° до 25°С не более 24 ч.
— местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак);
— злокачественная мезотелиома плевры.
— беременность;
— лактация;
— повышенная чувствительность к компонентам препарата.
Препарат Алимта должен назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.
Алимта может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелосупрессия является дозолимитирующим проявлением токсичности.
Перед каждым введением Алимты необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мкл, тромбоцитов ≥100 000 клеток/ мкл.
Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3-4 степени.
Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т.к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.
Использование в педиатрии
Алимту не рекомендуется применять у детей, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.
Для оценки функции почек необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Для оценки функции печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Препарат отпускается по рецепту.