Лекция 1. Общие аспекты регуляции

Метаболизм представляет собой совокупность всех химических реакций, происходящих в организме. Под термином метаболический путь подразумевается последовательность реакций, приводящих к образованию определенного продукта. Соединения, образующиеся в ходе превращений, называются метаболитами. Изучение отдельных путей выделяют для удобства. В действительности метаболические пути связаны между собой в сети общими промежуточными продуктами и необходимостью обращения коферментов. В клетке коферменты присутствуют в низких фиксированных концентрациях, поэтому для функционирования метаболических путей необходимы все формы коферментов и, следовательно, их постоянная регенерация.

1. Анаболизм и катаболизм В метаболизме можно выделить: пути анаболизма, которые предназначены для биосинтезов, и пути катаболизма, которые ведут к расщеплению сложных молекул. Хотя катаболические и анаболические пути во многом различаются, они тесно связаны друг с другом. Связь между ними обеспечивает оптимальный уровень метаболизма. Катаболизм и анаболизм - это сопряженные взаимодополняющие процессы.

2. Энергия и метаболизм Живые системы требуют постоянного притока энергии для своей жизнедеятельности. В отсутствии энергии клетку можно сравнить с неработающей машиной. Жизнь, рост, целостность клетки зависят от пищи не только как источника углерода, азота, фосфора и других необходимых элементов, но также как источника энергии.

3. Роль АТФ Процессы, протекающие с потреблением и выделением энергии, связаны между собой. Центральную роль в этой взаимосвязи выполняет АТФ - основное высокоэнергетическое соединение клетки. Роль АТФ в клеточной энергетике можно определить следующим образом:
1) химическая энергия, освобождаемая в процессе катаболизма, запасается путем фосфорилирования AДФ с образованием АТФ;
2) энергия АТФ затем используется после расщепления макроэргических связей АТФ в ходе эндергонических реакций синтеза и других процессов, требующих затрат энергии, например активного транспорта.
АТФ часто рассматривается как энергетическая валюта. Важно понимать, что АТФ - это не вид энергии, а форма запасания энергии, получаемая при деградации сложных молекул.

4. Регуляция метаболизма. Общие аспекты Среди многих ферментов, обеспечивающих протекание того или иного метаболического пути со скоростью, необходимой для удовлетворения физиологических потребностей организма, только некоторые играют ключевую роль в регуляции. Это, во-первых, как правило, ферменты одной из начальных стадий цепи превращений, обязательно необратимой. Во-вторых, регуляторной функцией часто наделены ферменты, находящиеся в точках разветвления метаболических путей. Кроме того, регуляторные ферменты часто катализируют самые медленные (лимитирующие) стадии метаболического пути. Активность ферментов в этих ключевых точках определяет скорость метаболизма и может модулироваться в основном тремя способами.
Аллостерическая модификация ключевых ферментов позволяет получить немедленный ответ клетки на изменение условий среды, выражающийся изменением концентрации промежуточных продуктов или коферментов. Например, увеличение потребности клетки в АТФ приводит к повышению скорости распада глюкозы в мышечных клетках. Энергетический запас клетки определяется как отношение: 1/2[AДФ] + [АТФ]/[АМФ] + [AДФ] + [АТФ].
Скорость катаболизма глюкозы обратно пропорциональна энергетическому запасу клетки вследствие противоположности влияния AДФ + АМФ или АТФ на регуляторные ферменты гликолиза. Аллостерическая модификация ферментов является основным способом регуляции метаболических путей.

Отрицательная обратная связь В простейших саморегулирующихся системах увеличение концентрации конечного продукта подавляет на ранних стадиях его синтез.
Положительная и отрицательная обратные связи Положительная обратная связь наблюдается, когда метаболит-предшественник активирует стадию, контролирующую его дальнейшее превращение. Например, переход в запасные вещества. Вещество запасается только тогда, когда его количество превосходит потребности метаболического пути.
Ковалентная модификация ключевых ферментов может осуществляться под влиянием внеклеточных воздействий (гормонов) и приводить как к активации, так и к ингибированию ферментов. В этом случае метаболизм клетки изменяется таким образом, чтобы соответствовать в большей мере потребностям организма, чем потребностям самой клетки. Ковалентная модификация, обычно осуществляемая путем фосфорилирования, катализируется протеинкиназами. Соответствующие им фосфатазы дефосфорилируют фермент и, следовательно, отменяют результаты фосфорилирования. Количество фосфорилированных форм фермента зависит от соотношения активностей киназы и фосфатазы.
Индукция или репрессия синтеза ферментов приводит к изменению количества ферментов и, значит, скорости метаболизма. Подобным способом обеспечиваются долговременные, адаптивные изменения метаболизма. Индукция и репрессия синтеза ферментов могут происходить в клетках в результате влияния на них некоторых гормонов.
5. Механизм действия гормонов на метаболизм Гормоны - это межклеточные химические посредники (мессенджеры). Они секретируются одним типом клеток в ответ на определенные стимулы (сигналы) и оказывают воздействие на метаболизм клеток другого типа. Например, a-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы секретируют гормон глюкагон в ответ на снижение концентрации глюкозы в крови. Глюкагон стимулирует распад гликогена в клетках печени и поступление запасенной глюкозы в плазму. Гормоны обладают высокой биологической активностью. Их действие проявляется при очень низких концентрациях (10-6-10-10 моль/л). С химической точки зрения гормоны можно разделить на три группы:
1) гормоны - производные аминокислот;
2) белково-пептидные гормоны;
3) стероидные гормоны.
Гормоны оказывают свое действие, связываясь со специфическими рецепторами, располагающимися либо на поверхности мембраны клетки, либо в цитозоле. Связывание с рецепторами - обязательный этап в действии гормона. Белково-пептидные гормоны и гормоны-производные аминокислот являются гидрофильными веществами и проникновение их через плазматическую мембрану, состоящую из липидного бислоя, затруднено или невозможно. Рецепторы таких гормонов находятся на наружной поверхности плазматической мембраны. Гормоны связываются с рецепторными белками тех участков мембран клеток-мишеней, которые соприкасаются с кровью, что в свою очередь активирует ферментную систему, отвечающую за образование вторичного (внутриклеточного) посредника.

6. Система вторичных посредников Появление в клетке вторичного посредника является пусковым моментом для изменения метаболизма, осуществляемого обычно фосфорилированием белков. Роль вторичных посредников могут выполнять цAMФ, cGMP, инозитолтрифосфат, диацилглицерин, Ca2+. Наиболее распространенным и хорошо изученным вторичным посредником является циклический 3, 5-аденозинмонофосфат (цАМФ).

Образование цАМФ Связывание гормона с рецептором активирует аденилатциклазу и, следовательно, ведет к повышению внутриклеточной концентрации цAMФ, что приводит к увеличению скорости фосфорилирования белка. Наличие каскада ферментативных реакций между связыванием гормона с рецептором и изменением метаболизма позволяет значительно усилить первичное воздействие гормона.
Стероидные гормоны являются веществами гидрофобного характера. Они легко преодолевают фосфолипидный барьер мембран и попадают в цитозоль клетки, где связываются с растворимыми цитоплазматическими рецепторами. Образующийся комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, взаимодействует с хроматином и стимулирует или репрессирует транскрипцию определенных генов. Таким образом, эти гормоны регулируют метаболические процессы, изменяя скорость биосинтеза ключевых белков.

LUXDETERMINATION 2010-2013