Лекция 20 ОПУХОЛЕВЫЙ РОСТ

[Lux]

Лекция 20
ОПУХОЛЕВЫЙРОСТ
Опухолевый рост относится к разряду таких общепатологиче­ских процессов, понимание которых требует объединения усилий Ученых-медиков и биологов различных специальностей. В пос­ледние годы благодаря успехам молекулярной биологии и гене­тики получены новые данные о молекулярно-генетических пере­стройках в опухолях. Однако по-прежнему вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются нере­шенными. Как и раньше, здесь больше вопросов, чем ответов.
Для удобства дальнейшего изложения материала необходимо привести греческие и латинские термины, которые используют­ся в литературе в качестве синонима для понятия опухоль — неоплазма (neoplasm), бластома (blastoma), тумор (tumor), онкос (oncos); а также для обозначения злокачест­венных опухолей — рак, или карцинома (cancer, carcino­ma), и саркома (sarcoma).
Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухо­левого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль. R.A.Willis (1967) определял злокачественную опухоль как "патологическую массу ткани с чрезмерным, некоординированным ростом, который сохраняет­ся даже после прекращения действия факторов, его вызываю­щих". J.A.Ewing (1940) и H.C.Pilot (1986) в дефиниции злокачест­венной опухоли подчеркивали, что ее основным отличительным свойством является "наследственно обусловленный автономный рост". А.И.Струков и В.В.Серов (1985) дают определение злока­чественной опухоли как "патологический процесс, характеризу­ющийся безудержным размножением (ростом) клеток... Авто­номный, или бесконтрольный, рост — первое основное свойство опухоли".
ЭПИДЕМИОЛОГИЯОПУХОЛЕЙ
Злокачественные опухоли представляют серьезную проблему для человечества, являясь одной из главных причин смерти в со­временном обществе. Число случаев злокачественных опухолей, регистрируемых каждый год, составляет около 5,9 млн; из них 2 млн больных погибают ежегодно и 2 млн регистрируются вновь.
Уровень заболеваемости и смертности от неоплазмы варьиру­ет в разных странах мира, что объясняется различиями в эколо­гической обстановке, этнических привычках и наследственности. Так, уровень смертности от рака желудка в Японии в 8 раз выше по сравнению с США, в то время как смертность от рака молоч­ной железы и предстательной железы в Японии составляет V4 ^и V5 от соответствующих показателей в США.
Злокачественные новообразования встречаются с различной частотой среди разных этнических групп, проживающих на од­ной территории. В США заболеваемость раком легкого среди чернокожего населения в 2 раза выше, чем среди белого, что свя­зывают с различиями в наследственной предрасположенности. Большая группа опухолей у детей имеет явное наследственное происхождение: ретинобластома, опухоль Вильмса и гепатобластома. В семьях больных данными опухолями обнаруживают спе­цифические хромосомные аномалии. Так, развитие ретинобла-стомы коррелирует с обнаружением делеции хромосомы 13 с потерей гена р53, являющегося антионкогеном. Другим примером может служить наследственное заболевание пигментная ксеродерма с известным генетическим дефектом репарации ДНК, при котором риск развития рака кожи возрастает в 1000 раз.
С наследственными факторами связывают возникновение опухолей при синдроме атаксии-телеангиэктазии (высокая часто­та лейкозов и лимфом), анемии Фанкони (лейкозы), синдроме Блума (лейкозы и другие опухоли), множественных эндокринных неоплазиях I и II типов. Установлено, что рак молочной железы, толстой кишки и почек нередко регистрируется чаще в опреде­ленных семьях, хотя наследственных факторов, которые могли бы участвовать в передаче этих заболеваний, в семьях не найдено.
Различия в частоте развития той или иной опухоли часто мо­гут быть обусловлены не только генетическими особенностями определенных групп населения, но и различиями в их социальном статусе. Известно, что раком легкого болеют чаще люди, рабо­тающие и живущие вблизи вредных производств, перенесшие ту­беркулез. Различия могут нивелироваться при изменении усло­вий жизни людей. Так, американцы японского происхождения болеют раком желудка с той же частотой, что и местное на­селение.
В последние годы в эпидемиологической ситуации по забо­леваемости и смертности от опухолей обнаруживается ряд тен­денций.
Во-первых, наметился рост заболеваемости и смертности от рака во всех странах мира; 50 % погибших от онкологических за­болеваний проживали в развитых странах. Онкологические забо­левания многие годы уверенно занимают 2-е место в структуре причин смерти после сердечно-сосудистой патологии. Поскольку сейчас имеется тенденция к снижению смертности от последних, то опухоли имеют явный шанс стать лидером среди причин смер­ти в XXI веке.
Во-вторых, рост заболеваемости опухолями регистрируется во всех возрастных группах, но наибольшее число больных ра­ком составляют люди старше 50 лет. В этой связи опухоли пре­вратились в геронтологическую проблему.
В-третьих, установлены половые различия по частоте и стру­ктуре заболеваемости злокачественными опухолями между муж­чинами и женщинами. В среднем заболеваемость неоплазиями Феди мужчин в 1,5 раза выше, чем среди женщин, а в старших возрастных группах — более чем в 2 раза. В структуре заболева­емости мужчин с 1981 г. лидирующие места занимают рак легкого, рак желудка и толстой кишки. Отмечается некоторая стаби­лизация уровня заболеваемости раком легкого и значительный Рост заболеваемости раком толстой кишки. В структуре заболеваемости женщин первые три места делят между собой рак мо­лочной железы, матки и толстой кишки. В России ситуация не­сколько иная. У мужчин наиболее частыми являются рак легко­го, желудка, кожи; у женщин — рак молочной железы, опухоли кожи и рак желудка.
В-четвертых, структура заболеваемости и смертности от он­кологических заболеваний постоянно меняется в связи с учаще­нием одних опухолей и снижением заболеваемости другими опу­холями. В ряде случаев такое снижение заболеваемости связано с использованием эффективных профилактических мероприятий. Например, в США в связи с запретом на курение и строгим кон­тролем за выбросом бензапирена и других канцерогенных ве­ществ в атмосферу показатели заболеваемости раком легкого стабилизировались.
ПРИЧИНЫРАЗВИТИЯИПАТОГЕНЕЗОПУХОЛЕЙ
Различные этиологические факторы, способные вызвать раз­витие опухолей, называются канцерогенными факто­рами, или канцерогенами. Выделяют три основные группы канцерогенных агентов: химические, физические (радиа­ционные) и вирусные. Полагают, что 80—90 % злокачественных опухолей являются результатом неблагоприятного воздействия окружающей среды. Таким образом, проблема рака может счи­таться экологической проблемой. Процесс развития опухолей под влиянием канцерогенных факторов носит название канце­рогенеза. Среди причин развития опухолей человека и жи­вотных называются различные канцерогенные агенты, что легло в основу построения множества теорий канцерогенеза. Основны­ми являются теория химических канцерогенов, физических кан­церогенов, вирусно-генетическая и полиэтиологическа^ теории. Исторический интерес представляет дизонтогенетическая теория Ю.Конгейма, или теория "эмбриональных зачатков".
Теория химических канцерогенов. Химический канцерогенез у человека был впервые описан J.Hill, наблюдавшим развитие по­липоза слизистой оболочки носа у людей, вдыхавших чрезмер­ные количества лекарств, и Sir Percival Patt (1775), описавшим рак мошонки трубочистов. С тех пор описано более 1000 химических канцерогенных веществ, из которых только 20, как было доказа­но, инициируют опухоли человека. Хотя основные исследования в области химического канцерогенеза проводятся на лаборатор­ных животных и в клеточных культурах, тем не менее есть на­блюдения опухолей человека, развитие которых обусловлено воздействием химических канцерогенов. Яркими примерами мо­гут служить профессиональные опухоли — рак мочевого пузыря
У работающих с анилиновыми красителями, рак легкого у людей, _контактирующих с асбестом, рак печени работников поливинил-хлоридного производства и др.
Канцерогенные агенты подразделяются на две большие груп­пы: генотоксические и эпигенетические в зависимости от их спо­собности взаимодействовать с ДНК.
К генотоксическим канцерогенам относятся полицикличе­ские ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др.
Часть генотоксических канцерогенов может напрямую взаи­модействовать с ДНК, поэтому они называются прямыми. Дру­гие же должны претерпеть химические превращения в клетках, в результате которых они становятся активными, приобретают электрофильность, могут концентрироваться в ядрах клеток и взаимодействовать с ДНК. Эти генотоксические канцерогены на­зываются непрямыми. Активация непрямых генотоксических канцерогенов происходит с участием ряда ферментных систем клетки, таких как монооксигеназная ферментная система, основ­ным действующим компонентом которой являются цитохром Р-450-гемопротеид, эпоксидгидратазы, а также трансферазы, ката­лизирующие реакции конъюгации канцерогенных веществ. Активированные метаболиты реагируют с различными участками ДНК, вызывая алкилирование ее оснований — аденина, гуанина, цитидина и тимидина. Образование О₆-алкилгуанина может при­водить к точечным мутациям в геноме клетки. Названные фер­ментные системы обнаружены в клетках печени, бронхиального, желудочного, кишечного и почечного эпителия и других клетках.
Эпигенетические канцерогены представлены хлорорганическими соединениями, иммунодепрессантами и др. Они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, однако их введение вызывает развитие опухолей.
Происхождение химических канцерогенов может быть экзо- и эндогенным. Известными эндогенными канцеро­генами считаются холестерин, желчные кислоты, аминокислота, триптофан, некоторые стероидные гормоны, пероксиды липидов. Накоплению эндогенных канцерогенов в организме могут способствовать некоторые заболевания, а также хронические гипоксические состояния.
Химический канцерогенез имеет многоступенча­тый характер и протекает в несколько стадий: инициации, промоции и прогрессии опухоли. Каждая из стадий требует спе­циальных этиологических факторов и отличается морфологиче­скими проявлениями. В стадию инициации происходит взаимо­действие генотоксического канцерогена с геномом клетки, что ^вЬ1зывает его перестройку. Однако для злокачественной транс­формации этого бывает недостаточно. Последняя обеспечивает-
ся действием еще одного повреждающего агента, вызывающего дополнительные перестройки в геноме. Клетка малигнизируется начинает бесконтрольно делиться. Вещество, определяющее на­чало стадии промоции, называется промотором. В качест­ве промоторов нередко применяются эпигенетические канцеро­гены, а также вещества, не являющиеся сами по себе канцероге­нами. Эффект химических канцерогенов зависит от длительно­сти введения и дозы, хотя нет той пороговой минимальной дозы, при которой канцерогенный агент может считаться безопасным. Кроме того, эффект от действия различных химических канцеро­генов может суммироваться.
Об опухолевой прогрессии говорят при наличии безудержного роста опухоли.
Обобщая данные по химическому канцерогенезу, следует под­черкнуть, что для реализации своего действия химические канце­рогены должны воздействовать на ядерную ДНК и вызвать ее повреждения.
Теория физических канцерогенов. К физическим канцероге­нам относятся три группы факторов: солнечная, кос­мическая и ультрафиолетовая радиация; ионизирующая радиа­ция и радиоактивные вещества.
1. Космическая, солнечная (в том числе ультрафиолетовая) радиация, пожалуй, является самым распространенным канцеро­генным фактором, с которым приходится контактировать чело­веку. Имеются убедительные экспериментальные доказательст­ва и клинические наблюдения канцерогенного эффекта солнеч­ной радиации. Известны факты о предрасположенности к разви­тию меланом жителей околоэкваториальных регионов, особенно обладающих белой кожей с низким уровнем синтеза меланина, который является экраном, защищающим клетки кожи от мута­генного воздействия ультрафиолетовых лучей. Мутагенное дей­ствие этих лучей подтверждается также наблюдениями за боль­ными пигментной ксеродермой, имеющими генетический дефект ферментов, которые осуществляют репарацию ДНК. В резуль­тате удаления мутированных участков ДНК не происходит, что приводит к появлению малигнизированных клеток и частому развитию у этих больных рака кожи.
Особого внимания заслуживает вопрос о развитии опухолей под действием как ионизирующей, так и неионизирующей радиа­ции. Актуальность этой проблемы стала особенно высока во вто­рой половине XX века в связи с атомной бомбардировкой Хиро­симы и Нагасаки, ядерными испытаниями и авариями на атомных электростанциях (АЭС).
Эпидемиологические данные, подтверждающие канцероген­ное воздействие ионизирующей радиации, касаются использова­ния рентгеновских лучей в медицине, работы с радиоактивными источниками в промышленности и наблюдения за лицами, пережившими атомную бомбардировку и аварии на АЭС.
Использование рентгеновских лучей в медицине имело не только положительные последствия. В самом начале применения рентгеновских лучей врачи не использовали защитные средства, а пациентам назначали необоснованно высокие дозы облучения. Тогда-то и была зарегистрирована высокая частота развития злокачественных опухолей рук у рентгенологов, а затем лейко­зов у пациентов, получавших облучение позвоночника и костей таза по поводу анкилозирующего спондилита. В последние годы описано учащение развития злокачественных опухолей у детей, матери которых проходили рентгеновское исследование таза во время беременности. Хотя эти результаты и вызывают споры, однако хорошо известно, что ткани плода обладают особо высо­кой чувствительностью к рентгеновскому облучению.
Профессиональный рак легкого, вызванный вдыханием ра­диоактивного газа радона, был впервые описан у шахтеров ура­новых рудников. Саркома костей у рабочих, разрисовывающих цифербласты часов люминесцирующими красителями, также связана с накоплением в костях радиоактивных частиц. Имеются противоречивые данные о более высокой частоте развития лей­козов у людей, живущих вблизи предприятий, обрабатывающих отходы ядерного топлива.
Радиационные катастрофы, такие как атомная бомбардиров­ка японских городов во время второй мировой войны, ядерные испытания на полигонах в области Семипалатинска и Маршалловых островов, а также авария 1986 г. на Чернобыльской АЭС, привели к резкому росту числа онкологических заболеваний сре­ди пострадавшего населения. В несколько раз увеличилась часто­та развития лейкозов и солидных опухолей, в первую очередь щитовидной железы, особенно среди детей. Поражение щитовид­ной железы связывается с избирательным накоплением в ее тка­ни радиоактивного йода, образующегося в ходе ядерных цепных реакций.
Становится ясным, что канцерогенное действие радиации мо­жет суммироваться с действием других канцерогенных агентов — химическими и вирусными. Кроме того, как было показано в экс­периментах, радиация может активировать вирусы (например, вирус миелоидной лейкемии мышей).
■ Следует подчеркнуть, что как и химические канцерогены, фи­зические канцерогенные агенты реализуют канцерогенное дей­ствие через повреждение ДНК генома клеток.
Вирусно-генетическая теория. Основоположником теории по Праву считается Л.А.Зильбер (1968). Согласно данной теории, Ряд опухолей может развиться под действием особых вирусов, которые называются онкогенными вирусами. Первые эксперименты по доказательству роли вирусов в развитии опухо­лей ставились с использованием бесклеточных фильтратов из ткани неоплазмы, которые вызывали развитие опухолей у животных-реципиентов. Таким способом V.Ellerman и O.Bang (1908) впервые удалось вызвать лейкоз у кур. Первый онкогенный ви­рус был описан в 1911 г. экспериментатором-патологом Рокфеллеровского института Pyeton Rous как фильтрующийся агент способный вызывать развитие саркомы у кур. За данное откры­тие P.Rous через 55 лет в 1968 г. был удостоен Нобелевской пре­мии. В 30-е годы G.Bittner открыл вирус рака молочной железы мышей, a R.E.Shope — вирус папилломы кролика. После этих ос­новополагающих исследований количество работ по идентифи­кации онкогенных вирусов стало лавинообразно возрастать. До недавнего времени вирусный канцерогенез считался присущим только животным. В последние десятилетия получены данные о значении вирусов и в развитии некоторых опухолей человека: африканской лимфомы Беркитта, или лимфомы Беркитта (ДНК-содержащий вирус Эпштейна — Барра), назофарингеальная карцинома (вирус ДНК-содержащий Эпштейна — Барра)_, папилломы и рака кожи половых органов (ДНК-содержащий па­пиллома-вирус), некоторые виды Т-клеточных лейкозов и лимфом (РНК-содержащий вирус HLTV I) и др. Онкогенные вирусы относятся к семействам ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
ДНК-содержащие онковирусы содержат две группы генов: первая группа — гены, необходимые для репликации вируса, вто­рая группа — гены структурных белков вируса. ДНК-содержа­щие онковирусы встраиваются либо полностью, либо частично в геном клетки-хозяина и в подавляющем большинстве случаев вызывают гибель этой клетки. Основной механизм смерти инфи­цированной клетки обусловлен разрушением ее мембраны в мо­мент выхода вирусных частиц. Высказывается предположение, что при попадании ДНК-содержащего онковируса в чувствитель­ные клетки только в одном из миллиона случаев возникает зло­качественная трансформация клетки. К ДНК-содержащим онковирусам относятся аденовирус, вирусы группы герпеса, паповавирусы, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В. Вирусы данной группы значительно чаще вызывают различные инфекционные болезни, чем опухолевый рост.
РНК-содержащие онковирусы относятся к ретровирусам и за исключением вирусов иммунодефицита человека и гепатита С, не приводят к развитию инфекционных заболеваний. Многие из ретровирусов существуют в организме хозяина годами, не вызы­вая при этом в нем никаких патологических явлений. Все РНК-содержащие онковирусы подразделяют на быстро- и медленно-трансформирующиеся. Геном РНК-содержащих вирусов имеет
обязательно три группы генов: gag — кодирующие белки вируса, р_О1 — кодирующие обратную транскриптазу, необходимую для синтеза на РНК вирусной ДНК, которая полностью или частично встраивается в геном клетки-хозяина, env — кодирующие бел­ки вирусного капсида. Инфицированная вирусом клетка не поги­бает, так как РНК-содержащие вирусы покидают ее в основном путем отпочковывания без разрушения клеточной мембраны, и это делает РНК-содержащие вирусы весьма эффективными в от­ношении трансформации клеток. В настоящее время известно множество онкогенных ретровирусов, вызывающих развитие сарком, лейкозов и солидных опухолей у животных и людей.

[Lux]

В 1976 г. в ретровирусе саркомы Рауса был обнаружен первый ген, ответственный за злокачественную трансформацию клетки. Это был src-онкоген. Экспериментально было установлено, что вирусы саркомы Рауса, лишенные src-онкогена, не способны вы­зывать развитие опухоли. В настоящее время уже известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей, которые называются вирусными онкогенами. Трансфекция вирусных онкогенов в клетки приводит к их злокачест­венной трансформации.
Полиэтиологическая теория канцерогенеза. Эта теория объе­диняет все другие, поскольку опухоли — это множество разных болезней, в развитии каждой из которой могут участвовать раз­ные этиологические факторы. Кроме того, эффект всех извест­ных канцерогенов может суммироваться и усиливаться.
Достижения экспериментальной и клинической онкологии XX века позволили установить, что развитие опухолей является результатом возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждается тремя группами фактов: 1) наличием корреля­ций определенных хромосомных мутаций с некоторыми типами опухолей; 2) развитием опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов; 3) обнаружением му­тагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.
КЛЕТОЧНЫЕОНКОГЕНЫ, АНТИОНКОГЕНЫ
ИСОВРЕМЕННЫЕПРЕДСТАВЛЕНИЯОКАНЦЕРОГЕНЕЗЕ
Схема 33. Механизмыактивациипротоонкогенов

Рассматривая различные теории этиологии опухолей, поража­ешься тому факту, что разнообразные канцерогенные агенты, отличающиеся по механизмам своего действия, приводят к одному и тому же результату — развитию опухолей, основными свой­ствами которых является нерегулируемый рост с нарушенной Дифференцировкой клеток. Объяснение этому феномену было дано лишь в последние десятилетия благодаря открытию кле­точных онкогенов и антионкогенов. Современ­ное представление о канцерогенезе связывается с возможностью различных канцерогенных агентов вызывать такие повреждения генома клеток, которые сопровождаются активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов (схема 33). Связь канцерогенеза с данными генами клеток не случайна, так как именно эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.
В 1976 г. Stechellen и соавт. у птиц, а в 1978 г. Spector и соавт. у млекопитающих обнаружили участок ДНК, гомологичный ви­русным онкогенам. В активном состоянии такие участки получи­ли название клеточных онкогенов, в неактивном — протоонкогенов. Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре­лых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонко­генов и превращение их в клеточные онкогены происходит при опухолевом росте, а также в процессе эмбриогенеза. Некоторые из клеточных онкогенов активируются также при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.
Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на­зываются онкобелками, или онкопротеинами. Сле­дует отметить, что все известные в настоящее время онкобелки принимают участие в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра к определенным генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.
По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онко­белки могут быть подразделены на следующие группы:
▲онкобелки — гомологи факторов роста (c-sis, int-r, k-fgt и др.);
▲онкобелки — голомоги рецепторов к факторам роста (с-erB, с-егbА и др.);
▲ онкобелки, связанные с работой рецепторов, — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);
▲ онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).
Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Извест­ны четыре основных механизма активации протоонкогенов:
▲инсерционная активация — активация под действием встроен­ных в геном генов (вирусных);
▲ активация при транслокации участка хромосомы с встроен­ным в него протоонкогеном;
▲ активация путем амплификации (умножении копий) протоонкогена;
▲ активация при точечных мутациях протоонкогенов (см. схе­му 33).
Инсерционная активация происходит при участии РНК- и ре­же ДНК-содержащих вирусов, которые могут встраиваться в ге­ном клетки и своими генами модулировать активность близлежа­щих клеточных генов, среди которых могут оказаться протоон­когены. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкоге­на, или энхансера, выполняющего роль активатора онкогенов.
Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными энхансерами, как это происходит при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе человека.
При лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслокация участков хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы °q24, содержащий c-mic, транслоцируется на участок хромосом 14 14q32, в зону действия гена тяжелых цепей иммуноглобулинов. В Ю % случаев происходит другой вариант реципрокной трансло­кации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc в хромосому 2, вблизи генов легких цепей иммуноглобулинов. Активные гены иммуноглобулинов выступают в роли энхансеров по отно­шению к клеточному онкогену с-тус.
Хронический миелоидный лейкоз человека характеризуется специфическим генетическим дефектом — наличием филадель­фийской хромосомы, которая образуется в результате реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22. Участок хромосо­мы 9, несущий протоонкоген c-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22, где формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, бел­ковый продукт которого обладает тирозиназной активностью.
Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличе­нии числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом могут появляться доба­вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-mус и c-ras семейств клеточных онкогенов при раке легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме в 38 % случаев и коррелирует с плохим прогнозом жизни больных. Амплифика­ция c-neu, онкобелок которого гомологичен рецепторам к эпидермоидному фактору роста, является плохим прогностическим фактором при раке молочной железы. Накопление в клетках карциномы онкобелка c-neu приводит к усиленному связыванию ростовых факторов, которые синтезируются самими же опухоле­выми клетками (ФНО-а), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.
Антионкогены, или гены — супрессоры рака. В геноме кле­ток обнаруживаются гены, которые, напротив, тормозят проли­ферацию клеток и оказывают антионкогенное действие. Потеря клеткой таких генов может приводить к развитию рака. Наибо­лее изученными антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene). Потеря Rb обнаруживается в редко встречаемой дет­ской опухоли ретинобластоме (частота ретинобластомы 1 на 20 000 детей). 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % описываются как наследственные опухоли с аутосомно-до-минантным типом наследования. В случаях наследственного де­фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз­виться только при одновременном повреждении второго сохран­ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.
Молекулой 1995 года назван ген-супрессор р53. Существуют две формы антионкогена р53: "дикая" (неизмененная) и мутиро­ванная. В опухолевых клетках при многих типах рака обнаружи­вается накопление мутированной или "дикой" формы р53 в избы­точном количестве, что оказывает отрицательное действие на регуляцию клеточного цикла, в связи с чем клетка приобретает способность к усиленной пролиферации.
Регуляция пролиферативной активности клетки с помощью п53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза (см. лекцию 8 "Некроз" общего курса). Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-mус приводит к смерти опухолевых клеток, что и наблюдается при действии на опухоль химиопрепаратов и радиации. Мутации р53 или инактивация его другими способами на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.
ПАТОГЕНЕЗЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХОПУХОЛЕЙ
Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую­щих этапов:
1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.
2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге­нов.
3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.
4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.
ОСНОВНЫЕСВОЙСТВАОПУХОЛЕЙ
В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа­ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.
Доброкачественные опухоли построены из зре­лых, дифференцированных клеток, обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу­холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме­тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома".
Злокачественные опухоли построены из частич­но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются Раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам Придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.
Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.
Автономный рост опухоли. Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто­роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хао­се. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про­дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо­дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легко­го. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.
Автономность опухоли носит относительный характер, по­скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма раз­личные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздей­ствия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухоле­вой ткани.
■ Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуп­равлению.
В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежа­щие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автоном­ный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая сосед­ние ткани.
Атипизм опухоли. Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", ис­пользуются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эм­бриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, так как
при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани „е происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа­ет ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: _орфологический, биохимический, антигенный и функциональ­ный-
Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.
Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор­мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра­зований различной величины. Клеточный атипизм за­ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре­занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот­ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль­тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива­ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно­гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.
При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо­собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо­левой клеткой.
Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля­ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане­вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци­рованных клеточных элементов.
Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из­менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует­ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио­нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых ^клеток в факультативные  анаэробы,  снижение  содержания
цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.
Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:
▲ антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;
▲ антигены опухолей, вызванных канцерогенами;
▲ изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;
▲ онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);
▲ гетероорганные антигены.
Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери­ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель­ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин­фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на­личии комплементарности по системе главного комплекса гисто­совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти­генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.
Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан­тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы­ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.
Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол­лаген стромы опухоли.
Прогрессия опухоли. Теория прогрессии опухолей разработа­на L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онколо­гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при­знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ­кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, _их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор­фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро­вании жизни онкологических больных.
Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рас­смотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, мор­фогенез и гистогенез опухолей".