От онкологических заболевний на земном шаре умирает ежегодно 6 млн. человек. В броьбе со злокачественными новообразованиями большую роль играет медикаментозная терапия - один из трех основных методов воздействия на онкологического больного, помимо хирургического лечения и лучевой терапии. Каждый из этих методов может использоваться самостоятельно или в сочетании с другими. Сочетание оперативного вмешательства с лучевой терапией получило название комбинировнного метода лечения. Совместное применение лекарственного лечения с лучевой терапией или с хирургическим вмешательством, а также использование всех трех методов одновременно, носит название комплексного лечения. В настоящее время от злокачественных заболеваний удается излечить 33-35% заболевших. Врачу общего профиля необходимо знать общую характеристику методов лечения злокачественных новообразований, принципы хирургического лечения методы и механизмы действия лучевой терапии, дозы и режимы облучения, а также классификацию и механизмы действия химиопрепаратов, показания и противопоказания к химиотерапии, принципиальные установки и уметь описать принципы оперативного лечения больных раком молочной железы, ЖКТ и др. Практический врач должен уметь своевременно назначить и ввести химиопрепарат или назначить необходимое спецлечение больному со злокачественным процессом, обеспечить явку этого больного в онкодиспансер.
При проведении химиотерапии необходимо помнить о том, что химиопрепараты действуют на пролиферирующие клетки злокачественных новообразований, а также нормальных тканей (эффективность воздействия зависит от фазы клеточного цикла, в которой находятся клетки опухоли). Химиопрепараты обладают побочным токсическим дейчтвием. Поэтому химиотерапия должна проводится по строгим показаниям с тщательным контролем за состоянием больного. Существует пять основных принципиальных установок проведения химиотерапии. Выполнение этих установок является обязателным.
Классификация химиопрепаратов
I. Синтетические противоопухолевыесредства:
1. Алкилирующие препараты:
а) хлорэтиламины (допан, сарколизин, циклофосфан, хлорбутин или лейкерон);
б) этиленамины (тиодипин, тиофосфамид или ТиоТЭФ);
в) производные нитрозомочевины (нитрозометилмочевина);
г) производные метансульфоновой кислоты (миелосон).
2. Антиметаболиты:
а) антогонисты фолиевой кислоты (метотриксат);
б) антогонисты пурина (меркаптопурин);
в) антогонисты пиримидина (фторурацил, фторафур).
3. Синтетические препараты разных групп:
а) проспидин, спиразидин;
б) дикарбазин, натулан (прокарбазан);
в) цисплатин;
г) имидазолкарбоксамид (ДТИК). II. Природные противоопухолевые препараты:
1. Антибилтики (адриамицин, блеомицин, дактиномицин, рубомицин, брунеомицин, митомицин С и др. )
2. Средства растительного происхождения:
а) препараты из безвременника великолепного (колхамин);
б) препараты из барвинка розового (винбластин, винкристин);
в) ферменты (краснитин или L-аспарагиназа). III. Гормональные препараты и их антагонисты:
1. Андрогены (тестостерон пропионат, тестенат).
2. Эстрогены (синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол).
3. Кортикостероиды (гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триампцинолон).
4. Антиэстрогены (цитозониум или тамоксифен).
5. Антиандрогены.
IV. Иммунологические препараты (интерфероны и др. )
Современные представления о механизме действия противоопухолевых препаратов
Избирательным действием на опухолевые клетки химиопрепараты не обладают они влияют на пролиферирующие клетки любых тканей и органов. Данное влияние препараты осуществляют различными путями, но чаще всего путем нарушения синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к прекащению деления и разрушению опухоли. В зависимости от механизма действия химиопрепараты влияют на клетки находящиеся в разных фазах клеточного цикла, который состоит из четырех фаз. Три фазы из четырех приходятся на интерфазу:
I. В период интерфазы в клетке осуществляется ряд подготовительных процессов стимулирующих преход ее в состояние деления. В соответствие с этими процессами интерфаза подразделяется на три периода:
1) Накопление предшественников синтеза ДНК и белкового компанента хромосом, а также веществ ахроматического аппарата и митотических центров - период G (период пресинтеза);
2) Синтез ДНК и гистонного компанента хромосомы, удвоение хромосом и митотических центров - период S (период синтеза);
3) Накопление энергетических ресурсов, обеспечивающих кинетку митоза - преиод G-два (период премитоза).
Четвертая фаза - митоз.
Действие большинства химиопрепаратов не ограничивается одной фазой, разное по степени выраженности влияние оказывается на летки, находящиеся в различных фазах митотического цикла.
Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе пресинтеза, реже - в другие. При этом алкилирующие препараты, - путем алкилирования, соединяются с молекулами органических соединений, нарушая синтез ДНК и РНК и вызывая гибель клеток. Антиметаболиты делают клетки нежиснеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, расттельных и гормональных препаратов многообразен и не всегде полностью и достаточным образом изучен.
Чувствительность опухолей к противоопухолевым препаратам различна. При ряде новообразований химиотерапия приводит к полному излечению больных. Такими высокочувствительными опухолями являются хорионэпителиома матки, семинома яичка, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфогранулематоз.
Хороший клинический эффект удается получить при раке яичников, тела матки, молочной и предстателной желез, гемобластозах, некоторых костных опухолях.
Малой чувствительностью к химиотерапии обладает рак печени, поджелудочной железы, почек пищевода, матки, легкого.
Злокачественные опухоли различных органов чувствительны к определенным препаратам. Например при раке желудка и кишечника у 20-25% больных наблюдается эффект при лечении 5-фторурацилм и фторфураном (производные пиримидина). Плоскоклеточный рак кожи, пищевода, гортани чувствителен к биомицину; при мелкоклеточном раке легкого эффект может быть получен при применении циклофосфана, метотрексата, 5-фторурацила, производных нитрозомочевины.
Широким диапазоном чувствительности отличается рак молочной железы. На эту опухоль оказывают влияние циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, адриамицин, гормональные препараты.
Алкилирующие препараты
Сарколизин применяется при семиноме яичка, ретикулосаркоме, саркоме Юнга, миеломной болезни. Назначают как перорально, так и внутривенно.
Тиофосфамид (ТиоТЭФ) назначается при раке яичников, молочгой железы, легкого.
Циклофосфан применяют при лимфогранулематзе, реткулосаркоме, множественной миеломе, хроническом лимфолейкозе, раке яичников, молчной железы и др. Назначается в виде иньекций в/м и в/в, а также преорально.
Нитрозомочевина (НММ) применяется при мелкоклеточном раке легкого, при лимфогранулематозе и дессиминированной меланоме. Назначают в виде внутривенных иньекций.
Антиметаболиты
Метотрексат применяют при лейкозах, хорионэпителиоме матки. При полихимиотерапии опухолей яичка, раке молочной железы, легкого.
5-фторурацил обычно назначают при раке желудка, толстой киш
ки, поджелудочной железы, печени, яичников, молочной железы.
Показаниями к применению фторафура являются рак молчной железы, толстой кишки, желудка, яичников.
Антибиотики
Адриамицин применяют при опухолях яичка, мягких тканей, остеогенная саркома, ра кмолочной железы и пр.
Биомицин назначают при плоскоклеточном раке легкого, полости рта, гортани, пищевода.
Дактиномицин D в основном прменяется при опухоли Вильмса, нейробластоме, хорионэпителиоме матки.
Основными показаниями к применению карминомицина являются саркомы мягких тканей, лимфо- и ретикулосаркома.
Препараты растителного происхождения
Винбластн применяют при лимфогранулематозе, хорионэпителиоме матки, рак молочной железы.
винкристин же назначают при лейкозах и ретикулезах, а также при нейробластоме. Препарат вводят внутривенно.
Прочие
Нтулон (прокарбозин) прменяют при лимфогранулематозе, ретикулосаркоме. Препарат назначают внутривенно.
Имидазолкарбоксамид при меланоме.
Проспидин при раке гортани, саркоме Капоши.
Цисплатин назначают при опухоли яичка, яичника, раке шейки матки, раке легкого, лимфогранулематозе.
Гормональные препараты
Основными показаниями к применению переднизолона являются острый и хронический лейкоз и лимфолейкоз, лимфогранулематоз, поздняя стадия рака молочной железы и простты.
Тамоксифен применяют при раке молочной железы.
Показания к применению химиотерапии
Широко используются при нормативном и радикальном лечении опухоленосителей.
Как самостоятельный метод радикального лечения химиотерапия применяется только при высокочувствителных опухолях. Чаще ее назначают с паллиативной целью при распространенных формах опухолей.
В последние годы химиотерапия используется совместно с хирургическим и лучевым методами для проведения комплексной терапии. Иногда химиотерапию назначают д оперативного лечения, с целью перевода распространенной опухоли в операбельное состояние.
В других случаях лекарственные препараты применяют после радикальной операции для уничтожения оставшихся в организме опухолевых клеток с целю профилактики метастазирования и рецидивирования опухоли. Этот вид терапии носит название адъювантной и длится около 1-2 лет после операции.
Методы введения введения химиопрепаратов
В основном эти препараты вводятся внутривенно или перорально, иногда внутриплеврально, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутриартериально, а также в спинномозговой канал (метатриксат). Используют также внутрикостное введение.
Побочное действие В целом различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.
Местное побочное действие:
- некроз мягких тканей при попадании препаратов под кожу; - флеботромбоз, тромбофлебит.
Необходимо помнить о том, что введение химиопрепаратов является врачебной манипуляцией.
Общее токсическое действие:
- таковое чаще всего оказывается на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения);
- очень выраженна реакция эпителия ЖКТ (тошнота, рвота, понос); - возможно поражение кожи и репродуктивных органов; - реже возникают осложнения со стороны сердца, печени, легких Обычно степень выраженности и специфичность побочных эффектов связана с особенностями используемых средств: - для адриамицина характерна кардиотоксичность; - блеомицин, производные нитрозомочевины могут вызвать пневмониты и легочный фиброз;
- при применении 5-фторурацила возможны изъязвления слизистой ЖКТ и ЖКТ-кровотечения;
- лечение винбластином и винкристином может явиться причиной токсических полиневритов;
- платидиам отличается нефротоксичностью; - для метотрексата, карминомицина характерна гепатотоксичность;
- проспидин может вызвать головокружение, парестезии. Степень выраженности побочных эффектов зависит от дозы препарата, но варьирует у отдельных больных.
Противопоказания к химиотерапии Токсическое действие химиопрепаратов иногда ограничивает возможность их клинического применения. Химиопрепараты противопоказаны:
- беременным;
- больным в терминальной стадии заболевания, в состоянии кахексии;
- при выраженной сердечно-легочной недостаточности; - при тяжелых органических патологиях печени и почек; - при декомпенсированном сахарном диабете; - выраженная анемия (гемоглобин менее 60 г/л), лейкопения (менее 3 млн. в литре), тромбоцитопения (менее 1 млн. в литре);
- выраженная аллергия.
Принципиальные установки Недопустимо применение химиотерапии вместо хирургического вмешательства, если путем последнего можно достичь радикального эффекта.
Эффектвность препаратов возрастает в связи с увеличением их концентрации в очаге, но токсические эффекты сдерживают повышение дозы. Поэтому высокие ударные дозы применяют лишь в том случае, когда есть возможность снизить токсический эффект путем введения специальных антидотов (например для метотрексата таковым является лейковорин), или когда больной нуждается в экстренной помощи (опухоль средостения со сдавлением трахеи). Устойчивый эффект возможен лишь при проведении повторных курсов лечения. Интервалы лечебных курсов не должны превышать 1 месяца. Во избежание развития привыкания необходима смена препаратов.
Эффективность химиотерапии повышается при использовании конбинации препаратов. Лечение больных комбинацией препаратов является основной методикой химиотрапии. Необходимоприменять различные химиопрепараты с разными механизмами действия. Некоторые из разработанных комбинаций оказались настолько эффектвными, что используются в качестве оптимальных стандартных схем при лечении ряда злокачественных опухолей. Например: - САМР (циклофосфан, адриамицин, метотрексат, прокарбазан) при раке легкого;
- МОРР (эмбихин или мустарген, винкристин или онковин, натулан или прокарбазин, педнизолон) пр лимфогранулематозе; - VAMP (винкристин, метотрексат или аметоптерин, меркаптопурин, преднизолон) при острых лейкозах, злокачественных лимфомах;
- СМF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил); - Э+З (циторабин, рубомицин) при лимфо- и ретиколосаркомах, миеломной болезни;
- СОР (циклофосфан, винкристин или онковин, преднизолон) при хронических лимфолейкозах;
- ВАСОР (блеомицин, адриамицин, циклофосфан, винкристин или онковин, прелнизолон) при лимфо- и ретикулосаркомах, миеломной болезни.
В процессе и после окончания лечения необходимо тщательное наблюдение за больным (при снижении количества лимфоцитов, тромбоцитов - дозу препарата снижают).
