ВВЕДЕНИЕ

ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ

И МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакология (от греч. pharmacon - лекарство, яд; и logos - уче- ние) - наука о взаимодействии лекарственных веществ (ЛВ) и организма.

Основные задачи фармакологии - создание лекарственных средств (ЛС) и обоснование рационального их применения.

Фармакология, с одной стороны, - самостоятельная наука, а с другой - неотъемлемая часть современной терапии, объединяющая теоретические знания и практическую медицину. Фармакология - среда активного информационного обмена между естественнонауч- ной основой медицины (биологией, химией, физиологией и морфологией) и клиническими дисциплинами (фитотерапией, фармацией и токсикологией).

Значение фармакологии, как связующего звена научных и клини- ческих дисциплин, огромно. Исследование механизмов действия ЛВ помогает расширить представления о химической сущности процес- сов, происходящих в живых клетках, а также о механизмах функционирования всех систем человеческого организма. В этом случае ЛВ выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить наличие, направленность и выраженность ответных реакций со сто- роны клеток, тканей, органов и систем.

При изучении взаимодействия веществ (любого происхождения) с биологическими системами на различных уровнях организации (молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, на

уровне функциональных систем и целостного организма) сначала используют экспериментальные модели, а затем приступают к тести- рованию в человеческом организме.

Выделяют теоретическую, экспериментальную и клиническую фармакологию. Теоретическая и экспериментальная фармакология составляют фундаментальный раздел науки. Экспериментальная фармакология - связующее звено между теоретической и клиничес- кой фармакологией.

Основные задачи экспериментальной фармакологии.

•  Моделирование механизмов взаимодействия ЛС и биологичес- ких систем (организм человека или экспериментальная модель) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный или системный).

•  Изучение эффектов взаимодействия организма и вещества.

Существуют три основных методических подхода эксперименталь- ной фармакологии (как основы для решения задач фармакологической науки): биохимический; физиологический; морфологический.

Используя биохимический подход, фармакологи изучают природу реакций взаимодействия между ЛВ и биологическими молекулами. Физиологический и морфологический подходы применяют для ана- лиза вызываемых фармакологическим воздействием изменений функционирования и строения органов и систем.

ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

•  Минеральные соединения (магния сульфат; натрия сульфат).

•  Ткани и органы животных (инсулин; препараты гормонов щито- видной железы; ферментные препараты; вещества, регулирующие пищеварение).

•  Растения (сердечные гликозиды; морфин; резерпин).

•  Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах ХХ в. была разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов, а в 80-х годах - метод генной инженерии (человеческие инсулины).

•  Химический синтез (сульфаниламиды; парацетамол; кислота вальпроевая; новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середи- ны XIX в. ЛВ активно получают химическим путем. Большинство современных ЛС - продукты химического синтеза.

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ

Разработку новых ЛС осуществляют, используя многие отрасли науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии и фармации. Создание нового ЛС представляет ряд после- довательных этапов. Каждый из этапов должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным такими государственны- ми учреждениями, как Фармакопейный Комитет, Фармакологический Комитет, Управление МЗ РФ по внедрению новых ЛС.

Процесс создания новых ЛС регулируется международными стан- дартами.

•  GLP (Good Laboratory Practice - «Качественная лабораторная прак- тика»).

•  GMP (Good Manufacturing Practice - «Качественная производствен- ная практика»).

•  GCP (Good Clinical Practice - «Качественная клиническая прак- тика»).

Официальное разрешение IND (Investigation New Drug) дальнейшего исследования разрабатываемого ЛС - доказательство соответствия препарата вышеуказанным стандартам.

Существует три основных направления получения новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ).

Химический синтез лекарственных веществ

•  Эмпирический путь: скрининг, случайные находки.

•  Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул.

•  Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химичес- кая структура - фармакологическое действие».

Основу эмпирического пути (от греч. empeiria - опыт) создания ЛВ составляет метод «проб и ошибок». Для этого фармакологи с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, орган- ном уровнях) обнаруживают наличие или отсутствие определенной фармакологической активности у заранее выбранных химических соединений. Так, наличие противомикробной активности определя- ют у микроорганизмов; спазмолитической активности - на изолиро-

ванных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемическое дейс- твие - по способности снижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем из всех исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологи- ческого действия и токсичность с существующими ЛС (их используют в качестве стандарта). Такой путь отбора активных веществ получил название «лекарственного скрининга» (от англ. screen - отсеивать, сортировать). Внедрение в медицинскую практику некоторых препа- ратов произошло в результате случайных находок. Так обнаружили противомикробную активность азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красный стрептоцид), в результате была создана целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламидов.

Другой путь создания ЛВ состоит в получении соединений с опре- деленным видом фармакологической активности. Это направленный синтез ЛВ. Первый этап синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах: адреналин*, норадрена- лин*, некоторые гормоны, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать ЛВ, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и минимальным побочным действием. Так, изменив химическую структуру ингибиторов карбоангидразы, создали тиазидные диуре- тики, обладающие более сильным мочегонным действием.

После введения дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты получили новую группу противомикробных средств с расширенным спектром противомикробного действия - фторхинолоны.

Целенаправленный синтез ЛС подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводят в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов. Исследователи знали, что гистамин - мощный стимулятор секреции хлористоводо- родной кислоты в желудке, а противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. Затем был сделан вывод о существовании подтипов гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции. Следовательно, должны сущест- вовать вещества, различные по химической структуре, блокирующие подтипы гистаминовых рецепторов. Фармакологи выдвинули гипоте-

зу: модификация молекулы гистамина позволит создать селективные антагонисты гистаминовых рецепторов желудка. Результат рациональ- ного дизайна молекулы гистамина (в середине 70-х годов ХХ в.) - противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н₂-рецепторов.

Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем получены гормоны, галеновые и новогаленовые средства, органопрепараты и минеральные вещества.

Выделение лекарственных веществ - продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов методами клеточной и генной инженерии

Биотехнология - отрасль человеческих знаний, изучающая, в частности, выделение ЛВ - продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологичес- кие системы и биологические процессы. Обычно применяют микроор- ганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.

С помощью биотехнологических методов создают полусинтети- ческие антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инже- нерии. Разработаны биотехнологические методы синтеза соматоста- тина, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), тироксина, стероидных гормонов.

После создания новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств следует этап доклинических исследований.

Доклинические испытания

Помимо изучения специфической активности, во время доклини- ческих исследований (в опытах на животных) полученное вещество тестируют на острую и хроническую токсичность; определяют его эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность, а также влияние на репродуктивные функции. Эти исследования (на животных) проводят в соответствии со стандартами GLP. Далее определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ - доза, оказывающая эффект на 50% животных) и среднюю летальную дозу (ЛД₅₀ - доза, вызывающая гибель 50% животных).

Клинические испытания

Планирование и клинические испытания проводят клинические фармакологи, клиницисты, специалисты по статистике на основе системы международных правил GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан стандарт отрасли «Правила проведе- ния качественных клинических испытаний».

Правила GCP - свод положений, основа для планирования и выпол- нения клинических испытаний, анализа и обобщения полученных результатов. В соответствии с этими правилами получают достоверные результаты, позволяющие избавить пациентов от необоснованного риска, соблюсти их права и конфиденциальность. Другими словами, GCP объясняет способы получения правильных научных данных, забо- тясь при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Фазы клинических испытаний

I фазу клинических испытаний проводят при участии небольшого числа добровольцев (4-24 человека). Каждое исследование, длитель- ностью от нескольких дней до нескольких недель, выполняют в одном центре. Обычно в I фазу входят фармакодинамические и фармакоки- нетические исследования.

В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата, создают первое описание его фармакокинетики и фарма- кодинамики у человека.

Параметры, изучаемые в ходе I фазы:

•  фармакодинамика и фармакокинетика одной дозы и нескольких доз препарата при разных путях введения;

•  биодоступность;

•  метаболизм активной субстанции;

•  влияние возраста, пола, пищи, функций печени и почек на фар- макокинетику и фармакодинамику активной субстанции;

•  взаимодействие активного вещества с другими ЛС.

II фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффек- тивности активной субстанции (ЛВ) при лечении пациентов с профильным заболеванием, а также для обнаружения отрицательных побочных действий, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением при участии больных (100-200 человек).

III фаза клинических испытаний - многоцентровые расширен- ные исследования, проводимые после получения предварительных результатов, указывающих на эффективность ЛВ. Главная задача - получение дополнительных сведений об эффективности и безопас- ности различных лекарственных форм препарата для оценки общего соотношения пользы и риска при применении ЛВ и для составления медицинской маркировки. Проводят сопоставление данного средс- тва с другими препаратами этой группы. В исследованиях обыч- но принимают участие от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000-3000). В последнее время проводят так называемые мегаисследования (участвуют свыше 10 000 пациентов). При проведении III фазы определяют оптимальные дозы и схемы введения препаратов, изучают наиболее частые побочные эффекты, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние воз- раста, сопутствующих состояний и др. Условия исследований максимально приближают к реальным условиям использования препарата. Вначале проводят открытые (open) исследования. При этом испыта- тели информируют врача и больного о свойствах препарата (новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования выполняют одинарным слепым (single-blind) методом: пациент не знает, какой препарат использует (новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом: используемый препарат не известен ни врачу, ни больному. Существует тройной слепой (triple-blind) метод: ни врач, ни больной, ни организаторы исследования, ни ста- тистики не знают о свойствах препарата, назначенного конкретному пациенту. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах.

Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, - основа для создания инструкции по применению препарата. По результатам исследований в официальных инстанциях принимают решение о регис- трации и возможности медицинского использования данного ЛС.

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

Оценка биологический эквивалентности - основной способ конт- роля качества воспроизведенных средств (дженериков) - препаратов, содержащих то же вещество (в той же дозе и лекарственной форме), что и оригинальный препарат.

Препараты, имеющие одинаковую лекарственную форму, считают биоэквивалентными, если их биодоступности и время, требующееся для достижения максимальной концентрации вещества в крови при одном и том же пути введения, одинаковы.

Исследования биологической эквивалентности позволяют сделать заключения о качестве сравниваемых препаратов по относитель- но меньшему объему первичной информации, чем при проведении клинических испытаний. При этом анализ результатов проводят быстрее. В РФ существуют «Методические рекомендации по проведе- нию качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».

Регистрация лекарственного препарата

Полученные в ходе исследований данные документируют и направ- ляют в государственные организации, регистрирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации регистрацию лекарственных препаратов выпол- няет Министерство здравоохранения и социального развития РФ.

Постмаркетинговые испытания

После регистрации препарата исследования его фармакологичес- ких свойств продолжают. Существует IV фаза клинических испыта- ний - «постмаркетинговые исследования». Таким образом, IV фазу клинических исследований проводят (после начала продажи препа- рата) для получения более подробной информации о безопасности и эффективности различных лекарственных форм и доз препарата, а также для изучения эффектов длительного применения ЛС различными группами пациентов. Это позволяет разработать более полную стратегию использования препарата и определить отдаленные резуль- таты лечения. В исследованиях принимают участие большое количес- тво пациентов (для обнаружения ранее неизвестных и редко встречающихся побочных действий). Исследования IV фазы также помогают оценить сравнительную эффективность и безопасность препарата. Полученные данные оформляют (отчет) и направляют в организацию, разрешившую выпуск и применение препарата.

Если после регистрации препарата проводят дополнительные клинические испытания для изучения новых, незарегистрирован-

ных свойств, показаний, методов применения или комбинаций ЛВ, то такие клинические испытания рассматривают как исследование нового лекарственного препарата.

ИСТОРИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

История фармакологии тесно связана с историей человечест- ва. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вещества, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах. Такая терапия, основанная на простых наблюдениях и личном опыте, полу- чила название эмпирической.

На Руси готовили лекарства и лечили болезни знахари, а позже монахи. Они использовали минералы, настои и отвары растений. Со временем в монастырях начали собирать и систематизировать сведе- ния о лечебных травах, создавать рукописные труды по лекарствоведению, например травник «Изборник Святослава» (1073).

В конце XV в. возникло феодальное Московское государство, объеди- нившее разрозненные русские княжества. Во многих городах открыли учреждения аптечного типа - зелейные лавки. Владельцы этих лавок, зелейники, готовили и продавали порошки, мази, настойки и другие лекарства. Нередко это были высокообразованные люди, прекрасно знавшие свойства и действия ЛС, в основном растений. Их знания систематизированы в рукописных книгах-травниках, или зелейниках, а также в вертоградах (вертоград - цветник, сад). Наибольшую извест- ность получил «Благопрохладный вертоград» (1534).

В 1581 году по указу царя Ивана IV в Москве была открыта первая аптека, которая обслуживала только царя и его придворных. Для руко- водства медицинским делом в начале XVII в. был создан Аптекарский приказ. В функции приказа входили заготовка лекарственных расте- ний; обучение лекарей и специалистов по приготовлению лекарств; обеспечение армии медицинской и лекарственной помощью; проверка медицинских знаний у докторов и аптекарей, приезжавших в Россию. Во многих городах появились аптекарские огороды, где выращивали лекарственные растения.

В эпоху Петра I в фармакологии и аптечном деле произошли сущес- твенные изменения: повсеместное открытие аптек, зарождение фармацевтической промышленности, базирующейся на аптекарских огородах в Петербурге на Аптекарском острове, в Лубнах, около Полтавы.

В 1701 году Петр I издал указ о закрытии зелейных лавок и открытии в Москве 8 частных аптек. Одновременно государство ввело монополию на аптеки, устраняя конкуренцию. В XVIII в. наряду с вольными, час- тными аптеками продолжали существовать и расширяться государственные. Только в аптеках была разрешена продажа ЛС. В 1707 году Аптекарский приказ преобразовали сначала в Аптекарскую канцеля- рию, а затем - в Медицинскую коллегию и Медицинскую канцелярию. При Аптекарском приказе обучали ремеслу и практическим навыкам лекарей, костоправов, аптекарей. При госпиталях были организованы медицинские школы, в которых изучали медицинские предметы и аптекарское дело.

В 1719 году в Санкт-Петербурге открыт Аптекарский сад, где выра- щивали лекарственные растения. На государственном уровне стали осуществлять мероприятия по изысканию новых отечественных ЛС.

В 1720-1721 гг. в Санкт-Петербурге создан первый в России завод «казенных врачебных заготовлений» - первое государственное про- изводство по изготовлению ЛС из отечественного сырья.

Первым русским профессором-фармакологом можно считать К.И. Щепина (1728-1770), преподавателя московской госпитальной школы, защитившего диссертацию о лечебных свойствах хлебного кваса.

Иоганн Христиан Керштенс, доктор медицины и философии, профессор химии и минералогии, - первый профессор медицинс- кого факультета Московского университета. 13 августа 1758 года он официально открыл медицинский факультет. Керштенс читал курс о врачебных веществах, так называемое врачебное веществословие и гигиену, а в следующем учебном году - курс химии и натуральную историю простых аптекарских лекарств, освещая происхождение и химические свойства ЛВ, относящиеся главным образом к неоргани- ческим соединениям.

В 1778 году в России была издана на латинском языке первая госу- дарственная Фармакопея, а в 1866 году - на русском языке.

Профессор Н.М. Максимович-Амбодик (1744-1812) написал первый учебник по врачебному лекарствоведению (веществословию) «Врачебное веществословие или описание целительных растений», изданный в 1783-1788 гг. в СПБ.

В 1835 году заведующий кафедрой врачебного веществословия Московского университета А.А. Иовский (1796-1884) издал учебники «Начертание общей фармакологии» (1835) и «Начертания фармации»

(1838). В учебнике «Начертание общей фармакологии» он отмечает, что предмет фармакологии включает все, что охватывает врачебное веществословие: фармакогнозию, фармацевтическую химию, рецеп- туру во всем ее объеме, фармакодинамику и фармакотерапию. По его мнению, краеугольный камень фармакологии - изучение болезни и организма человека для успешного оказания помощи ЛС при заболе- вании.

Зарубежные ученые Мажанди (Mageandie), Орфилла Бернард (Orfilla Bernard), исследуя действия ЛВ, положили начало научной фармакологии. В середине XIX в. благодаря внедрению экспери- ментального метода фармакология стала самостоятельной наукой. Экспериментальная фармакология впервые возникла в Юрьевском университете в 1847 году: Р. Бухгейм (1820-1879) создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии.

В дальнейшее развитие науки внесли значительный вклад русские ученые: А.П. Нелюбин, И.А. Двигубский, Е.В. Пеликан, А.А. Соколовский, И.В. Забелин, В.И. Дыбковский, И.М. Сеченов, И.П. Павлов, Н.П. Кравков.

Профессор фармации Императорской медико-хирургической ака- демии Александр Петрович Нелюбин (1785-1858) был сторонником экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных. Он определял фармакологию как систему точных знаний, основанную на изучении химических и физических свойств ЛВ, методов синтеза, приготовления лекарственных форм и их действия в зависимости от состояния организма. И предложил раздельное преподавание фар- макологии и фармации, в 1827 году написал руководство по лекарствоведению «Фармакография, или Химико-врачебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств», выдержавшее 5 изданий.

Профессор Московского университета Иван Алексеевич Двигубский (1772-1839) способствовал формированию русской бота- нической терминологии, развитию отечественного лекарствоведения, внедрению в лечебную практику отечественных лекарственных растений. Главная его работа - «Изображение растений преимущественно российских, употребляемых в лекарствах, и таких, которые наружным видом с ними сход-

Иван Алексеевич Двигубский

Алексей Матвеевич Филомафитский

ны и часто за них принимаются, но лекарс- твенных сил не имеют» (ч. I, II, 1823, 1829).

ПрофессорЕвгенийВенцеславовичПели- кан (1824-1884) на кафедре судебной химии и токсикологии Санкт-Петербургской медико-хирургической академии изучал действие кураре и строфанта. Ему принадлежат такие труды, как «Опыт приложения совре- менных физико-химических исследований к учению о ядах», «Исследование о спорынье» (1865), «Руководство к токсикологии»

(1879).

Развитию фармакологии помогли труды одного из основоположников отечественной

экспериментальной физиологии Алексея Матвеевича Филомафитского (1807-1849). Он первым ввел лекционные демонстрации опытов на животных, утверждая экспериментальный метод в изучении физио- логических и патологических процессов. В это время медицинский факультет Московского университета исследовал физиологические действия наркотических средств для выработки показаний, проти- вопоказаний и техники применения. А.М. Филомафитский изучал действие эфира и хлороформа. Анализу механизма действия нарко- тических веществ посвящена его важнейшая как для фармакологов, так и для клиницистов, работа «Физиологический взгляд на употребление эфиров, хлороформа и бензина как притупляющих нервную деятельность». Здесь рассмотрена последовательность выключения функций различных отделов нервной системы при постепенном уси- лении наркоза вплоть до наступления смерти. В марте 1847 года под председательством А.М. Филомафитского создан Наркозный коми- тет, состоявший из двух комиссий: экспериментальной и клинической. В его деятельности участвовали: фармакологи Т.П. Анке и Т.Е. Лясковский, хирурги В.А. Басов, Ф.И. Иноземцев, А.И. Поля, терапевты И.В. Варвинский, А.И. Овера, акушер М.В. Рихтер, химик Г.А. Гивартовский и др. Труды комитета повлияли на развитие общей анестезии в нашей стране, послужили основой для большой исследо- вательской работы, проведенной медицинским факультетом во вто- рой половине XIX в.

В 1814 году видный терапевт Устин Евдокимович Дядьковский (1784-1841) стал преподавать курс ботаники и фармакологии при

Московской медико-хирургической академии, а двумя годами позже защитил докторскую диссертацию «Рассуждение об образе действия лекарств на человеческое тело». Одновременно он читал лекции по общей патологии, терапии, фармакологии и рецептуре. Ученый утверждал: при определенных внешних влияниях и реакциях орга- низма и яд может оказаться лекарством, и лекарство - ядом.

Талантливый ученик У.Е. Дядьковского адъюнкт К.В. Лебедев также читал курс фармакологии и рецептуры на медицинском факуль- тете. Именно он считал, что лечить надо не болезни, а больного; свои взгляды на медицину изложил в книге «Практическая фармаколо- гия» (1842-1848). Хирург Н.И. Пирогов (1810-1881) в эксперименте изучал наркотическое действие эфира, а затем ввел эфирный наркоз в хирургическую практику. В.И. Дыбковский (1830-1870) в Киевском университете изучал кардиотропные вещества и положил начало экс- периментальной фармакологии. Профессор кафедры фармакологии Казанского университета И.М. Догель (1830-1916) исследовал влия- ние ЛВ на сердечно-сосудистую систему.

Согласно «Общему уставу императорских Российских универси- тетов» 1863 года, кафедра врачебного веществословия медицинского факультета Московского университета была разделена на две самостоятельные кафедры: кафедру фармакологии и кафедру фармакогнозии и фармации. С этого времени лекарствоведение на II курсе препо- давали на кафедре фармакогнозии и фармации, а на III - на кафедре теоретической и экспериментальной фармакологии с рецептурой и учением о минеральных водах.

Первым заведующим кафедрой фармакологии Московского уни- верситета был назначен Алексей Андреевич Соколовский (1822-1891). Он сопровождал чтение лекций по фармакологии экспериментами на животных, организовав для этого специальный фармакологический кабинет, превращенный им же впоследствии в экспериментальную лабораторию, а после его смерти - в фармакологический институт. А.А. Соколовский - автор учебников «Курс органической фармако- динамики, основанной на химико-физиологических началах» (1869), «Неорганическая фармакология, основанная на химико-физиологических началах» (1871), «Руководство общей фармакологии и рецептуры» (1873), «Руководство частной фармакологии» (1875), «Основы общей и частной фармакологии» (1878).

Иван Михайлович Сеченов (1829-1905)-основоположник рус- ской физиологии и научной психологии, выпускник медицинско-

Иван Михайлович Сеченов

го факультета Московского университета, в 1860 году защитивший докторскую диссер- тацию «Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения», затем изучавший действие нейротропных веществ на мышечную систему. В Медико-хирургической ака- демии он заведовал кафедрой, где создал физиологическую лабораторию. И.М. Сеченов написал учебник «Физиология нервной сис- темы», перевел учебник Германа «Основы физиологии». В 1876 году ученый был пригла- шен на кафедру физиологии Петербургского университета, одновременно читал лекции

на Бестужевских женских курсах. В 1889 году стал приват-доцентом Московского университета. Основные труды: «Рефлексы головного мозга» (1866, переиздание 1961), «Психологические этюды: сборник ста- тей» (1873), «Автобиографические записки» (1907), «Физиологические очерки» (1923), «Избранные труды» (1935).

Иван Петрович Павлов (1849-1936) научную деятельность начал в клинике С.П. Боткина, где в течение 11 лет руководил эксперимен- тальной лабораторией. Он изучал действие сердечных гликозидов и жаропонижающих средств. С 1890 по 1895 год И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии в Военно-медицинской академии в Санкт- Петербурге. Его научная деятельность охватывает три направления исследований: в области кровообращения, пищеварения и физиоло- гии высшей нервной деятельности. Под руководством ученого впервые было исследовано влияние бромидов и кофеина на высшую нервную

деятельность; горечей, кислот, щелочей, спирта этилового - на систему пищеварения. И.П. Павлов разработал метод «изолирован- ного сердца», имеющий огромное значение для экспериментальной медицины. Именно он положил начало психофармакологии, а его труды изданы в шести томах «Полного собра- ния сочинений» (1951-1952).

Начало XX в. отмечено новыми успехами в развитии фармакологии: русскими учеными внедрен метод исследования ЛС на изоли- рованных органах. В 1904 году профессор

Иван Петрович Павлов

физиологии Томского университета А.А. Кулябко (1866-1930) в работе «Фармакологические и токсикологические исследования на вырезан- ном сердце» сообщил об оживлении изолированных сердец животных и человека и об их длительной работе в искусственных условиях вне организма.

Основателем отечественной фармакологии принято считать Н.П. Кравкова (1865-1924). В 1884 году, завершив обучение в гим- назии, он стал студентом естественного отделения физико-математического факультета Санкт-Петербургского университета, а в 1888 году поступил на II курс Военно-медицинской академии (ВМедА). Руководство ВМедА оставило молодого выпускника для научной деятельности. Первоначально Н.П. Кравков работал в лабораториях известных ученых, И.М. Сеченова и В.В. Пашутина. В 1894 году, успешно защитив докторскую диссертацию, он был направлен руководством ВМедА в загранкомандировку. За два года там он познакомился с работой многих лабораторий знаменитых европейских ученых. В 1898 году Н.П. Кравков получил в ВМедА звание приват-доцента (внештатного преподавателя) по общей и экспериментальной патологии, а в 1899 году его назначили экстра- ординарным профессором кафедры фармакологии ВМедА. И только в 1904 году он получил звание ординарного (штатного) профессора и одновременно стал заведующим кафедрой фармакологии ВМедА, которую возглавлял в течение 25 лет.

Своими фундаментальными открытиями в области фармакологии он обогатил русскую и мировую науку, внес большой вклад в развитие биологии, физиологии и патологии.

Н.П. Кравков - основатель ряда разделов фармакологии, в част- ности сравнительной эволюционной фармакологии патологических процессов; основоположник отечественной промышленной и военной токсикологии.

Центральные проблемы его научных поис- ков - изучение механизма физиологического действия лечебного вещества и соотношения такого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний.

В 1904 году Н.П. Кравков приступил к изу- чению действия фармакологических веществ на изолированных органах. Будучи глубоко убежденным, что фармаколог-эксперимен-

Николай Павлович Кравков

татор должен знать этиологию, патогенез, течение и исход болезней не только человека, но и животных, он говорил: «обладая этими знаниями, исследователь в экспериментах может нарушать в нужном направлении нормальную жизнь животного и впоследствии ее вос- станавливать».

Метод изолированных органов лег в основу теории фазового действия ЛВ. Н.П. Кравков связал воедино все стадии взаимодействия химичес- ких веществ и тканей органов, изучил и объяснил последовательность стадий. В лаборатории кафедры фармакологии ВМедА им впервые пока- зана зависимость характера эффекта от различного фазового действия ядов, введено понятие стадий вхождения и выхода яда из организма.

Его научные работы затрагивают проблемы общей фармакологии: выяснение зависимости биологического эффекта от концентрации ЛВ, влияние температурных факторов на действие веществ. Большое внимание уделено зависимости фармакологического действия веществ от их химического строения. В лаборатории Н.П. Кравкова изучали действие наркоза и снотворных средств различных химических групп. Под руководством ученого изучено комбинированное действие ЛВ и возможность изменения чувствительности к ним, позже положенные в основу метода комбинированного наркоза.

Разработанные Н.П. Кравковым внутривенный и базисный наркоз нашли широкое применение в медицинской практике во всех странах мира. Именно в трудах этого выдающегося ученого положено начало современным методам базис-наркоза, парентерального и внутривен- ного наркоза. Во всем мире внутривенный гедоналовый наркоз извес- тен как «русский метод» обезболивания.

Последние годы своей жизни Н.П. Кравков изучал некоторые проблемы эндокринологии. Важно отметить, что первая в России диссертация о функциях щитовидной железы защищена в 1910 году именно в его лаборатории. Практический результат экспериментов Н.П. Кравкова на эндокринных железах - выделение из перфузата поджелудочной железы гормона, названного им панкреотоксином. По фармакологическим свойствам выделенный гормон подобен инсу- лину. Панкреотоксин был получен в сухом виде и успешно применен для лечения сахарного диабета. Следует подчеркнуть, что панкрео- токсин стали использовать для практических целей еще тогда, когда не было известно о попытке получения зарубежными учеными инсу- лина из поджелудочной железы. И это дает основание утверждать, что Н.П. Кравков и канадские ученые Бантинг и Бест открыли инсулин

Титульный лист руковод- ства Н.П. Кравкова «Основы фармакологии»

независимо друг от друга. К сожалению, из- за смерти ученого многие работы в области эндокринологии не были закончены.

Педагогическая деятельность Н.П. Крав- кова занимает одну из славных страниц в истории отечественной фармакологии. Его перу принадлежит двухтомное руководс- тво «Основы фармакологии», выдержавшее 14 переизданий. Этот учебник был востребо- ван во всех медицинских вузах страны.

Н.П. Кравков основал отечественную школу фармакологов, его учениками стали: С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев и др. Ведущие направления научной школы Н.П. Кравкова - изучение и поиск новых ЛВ, средств симптоматической и патогенетичес- кой терапии. В 1926 году Н.П. Кравкову пос- мертно присуждена премия им. В.И. Ленина.

С.В. Аничков (1892-1981) был известным фармакологом. Посещая лекции И.П. Павлова в ВМедА, он заин- тересовался экспериментальной работой и фармакологией, позже заведовал кафедрами фармакологии в ВМедА им. С.М. Кирова и Ленинградского санитарно-гигиенического института. Под его руко- водством развернулись систематические исследования по фармакологии вегетативной нервной системы. Он возглавлял отдел фармакологии в институте экспериментальной медицины АМН СССР (1948-1981). Основное направление работ его научной школы - создание и изучение новых фармакологических препаратов на основе их структурного сходства с природными соеди- нениями.

Василий Васильевич Закусов (1903-1986) работал на кафедре фармакологии ВМедА им. С.М. Кирова. В 1936 году защитил доктор- скую диссертацию «Рефлексы на дыхание при действии ядов на сосуды различных сосудистых областей», заведовал кафедрами фармакологии I и III Ленинградских медицинских

Василий Васильевич Закусов

институтов, Куйбышевской военно-медицинской академии, I ММИ им. И.М. Сеченова. На протяжении 25 лет был директором основанного им Института фармакологии АМН СССР, в 1948 году избран членом-кор- респондентом, а в 1952 году - действительным членом АМН СССР.

В.В. Закусов создал синаптическую теорию действия фармакологи- ческих веществ, успешно развиваемую в работах его многочисленных учеников и сотрудников, - фундамент современных представлений этой области науки. За цикл исследований по фармакологии синап- тической передачи В.В. Закусов (совместно с С.В. Аничковым) удостоен в 1976 году Ленинской премии. Большинство работ В.В. Закусова разрабатывают два направления: фармакологию нервной и сердечно- сосудистой системы.

Ближайший ученик и последователь профессора В.В. Закусова - академик РАМН Дмитрий Александрович Харкевич, автор много- численных трудов в области фармакологии нейротропных средств. С 1964 по 1998 год Д.А. Харкевич возглавлял кафедру фармакологии лечебного и медико-профилактического факультетов I ММИ, затем ММА им. И.М. Сеченова.

В.В. Николаев (1871-1950) посвятил фармакологии 55 лет жизни. В 1895 году он с отличием окончил медицинский факультет Казанского университета и стал работать лаборантом на кафедре фармакологии. Склонность к научной работе он обнаружил еще в студенческие годы. Начинал он в 1892 году в физиологической лаборатории, а спустя год в фармакологической лаборатории провел свою первую эксперимен- тальную работу «К вопросу об иннервации сердца лягушки», подтвердившую гипотезу профессора Юрьевского университета Ф.Г. Биддера о том, что пара- симпатический нерв сердца имеет двухнейронное строение и в толще миокарда есть особые структуры, названные впоследствии парасимпатическими ганглиями. В 1921 году В.В. Николаев был избран профессором на кафедре фармакологии в Московском госу- дарственном университете, в 1922 году он стал заведующим кафедрой фармакологии лечебного факультета.

Расширению сферы научных интересов Владимира Васильевича Николаева способс- твовали его зарубежные научные команди-

Владимир Васильевич Николаев

ровки. В начале 30-х годов он работал в лабораториях фармакологии профессоров Шмидеберга в Страсбурге и Томса в Берлине, изучал методы преподавания фармакологии у известных немецких профес- соров Штрауба и Тренделенбурга, Гойбнера, Фюнера, Борнштейна и др.

В 1922 году возглавил только что организованное Московское научное общество фармацевтов. При его участии вышли VI, VII и VIII издания Государственной Фармакопеи, в которой ему принадлежат «Таблицы противоядий и пособий при отравлениях», «Список ядо- витых и сильнодействующих веществ». В.В. Николаев был ответс- твенным редактором раздела «Фармакология» 1-го издания БМЭ и главным редактором журнала «Фармация и фармакология». Он орга- низовал кафедру фармакологии Смоленского медицинского института (1923-1928), III Московского медицинского института (1934-1939), Московского стоматологического института (1937-1939). В открытом в 1936 году Московском фармацевтическом институте (в настоя- щее время фармацевтический факультет ММА им. И.М. Сеченова) В.В. Николаев создал кафедру фармакологии и стал первым ее заведу- ющим (1936-1937 гг.).

В.В. Николаев изучал седативные свойства синюхи, кардиотони- ческое действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа, атропина, мускарина, никотина, бромидов. С целью дальнейшего развития отечественной фармакологической школы и значительного увеличения объема педагогической работы в 1936 году В.В. Николаев пригласил работать на кафедру М.П. Николаева (1893-1949). Он пере- веден на кафедру фармакологии I Московского медицинского института из Ленинградской ВМедА им. С.М. Кирова в качестве заведующе- го кафедрой фармакологии санитарно-гигиенического факультета, где он работал профессором до конца своих дней. Одновременно он получает назначение на заведывание отде- лом фармакологии и токсикологии ВИЭМ им. А.М. Горького.

Михаил Петрович Николаев - ученик и последователь основоположника отечес- твенной фармакологии Н.П. Кравкова. В 1910 году, после окончания с золотой меда- лью гимназии, он поступил в ВМедА в

Михаил Петрович Николаев

Петербурге. Будучи студентом, М.П. Николаев принимал активное участие в работе руководимого Н.П. Кравковым «Кружка теоре- тической медицины» и в 1912-1913 гг. выполнил там свою первую экспериментальную работу «Влияние питуитрина на рост саркомы у мышей». М.П. Николаевым было написано более 140 работ, посвященных фармакологии сердечно-сосудистых и эндокринных препаратов, а также патологической фармакологии. Он - автор ряда ценных научных работ и двух руководств «Экспериментальные основы фармакологии и токсикологии» (1941) и «Учебник фарма- кологии» (1948) для студентов фармацевтических факультетов. Он был также редактором журнала «Фармакология и токсикология». По инициативе М.П. Николаева в 1937 году под его председательством была организована первая Всесоюзная конференция фармакологов и токсикологов. С 1940 по 1946 год М.П. Николаев возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического факультета.

Большой вклад в дело подготовки провизоров внесла профессор М.М. Николаева. Прекрасный педагог и организатор учебно-методичес- кой работы, она много сил и энергии отдала совершенствованию учебного процесса в фармацевтическом институте. М.М. Николаева окон- чила высшие женские курсы в Петербурге, а в 1925 году I Ленинградский медицинский институт. После окончания института она работала под руководством видного фармаколога В.В. Савича в отделе фармакологии Института экспериментальной медицины в течение 12 лет, занимая должности препаратора, врача-лаборанта, младшего и старшего науч- ного сотрудника.

С 1943 года М.М. Николаева преподавала на кафедре I ММИ им. И.М. Сеченова, а с 1950 года и до ухода на пенсию руководила кафедрой фармакологии фармацевтического факультета и участвовала в совершенствова- нии высшего фармацевтического образования в нашей стране. Профессор М.М. Николаева - автор 45 научных работ. Она провела ориги- нальное научное исследование о локализации действия снотворных и наркотических веществ в центральной нервной системе (ЦНС). Под ее руководством впервые в нашей стране стали изучать влияние ЛВ на процесс свертывания крови.

Александр Николаевич Кудрин

Большой вклад в развитие фармакологии и фармацевти- ческого образования внес талантливый ученик В.В. Николаева и М.П. Николаева академик РАЕН Александр Николаевич Кудрин. Он заведовал кафедрой фармакологии фармацевтического факультета I ММИ им. И.М. Сеченова с 1961 по 1998 год.

А.Н. Кудрин разработал химико-фармацевтическое направле- ние в фармакологии, включающее изыскание новых ЛС и теорию их целенаправленного создания; отбор наиболее активных соединений и первоначальное изучение характера и механизма их действия; биологический контроль качества и безопасности применения ЛС. Он написал учебник для фармацевтических факульте- тов «Фармакология с основами патофизиологии» (1977) и учебник «Фармакология» (1991).

В последнее время основы клеточной и молекулярной фармаколо- гии разрабатывают не только фармакологи, но и представители самых различных наук и специальностей: физиологи, биологи, математики, генетики.

НАЗВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Номенклатура ЛС включает три основных названия.

Химическое название

Химическое название отражает состав и структуру ЛВ. Химические названия редко употребляют в практическом здравоохранении. Как правило, эти названия приводят в аннотациях к препаратам. Существуют специальные справочные издания, содержащие хими- ческие названия всех ЛС. Примеры: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил- 5-фенилбарбитуровая кислота и т.д.

Международное непатентованное название

Международное непатентованное название (МНН, International Nonproprietary Name, INN) - наименование ЛВ, рекомендованное Всемирной Организацией Здравоохранения. МНН используют в учеб- ной и научной литературе для удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и во

избежание ошибок. Термин «генерик» («дженерик») - синоним МНН. Иногда МНН отражает химическое строение ЛВ. Примеры: ацетилса- лициловая кислота, ацетаминофен*.

Патентованное коммерческое (торговое) название

(brand name)

Патентованное название - коммерческая собственность (охраня- емая патентом торговая марка) фармацевтической фирмы, производящей данный конкретный оригинальный лекарственный препарат. Примеры: аспирин^* (ацетилсалициловая кислота), лазикс^* (фуросе- мид), вольтарен^* (диклофенак). Фирмы-производители использу- ют торговые названия для маркетинговых целей, для продвижения лекарственных препаратов на рынке и повышения их конкурентоспособности.

Если у фирмы-разработчика закончился срок действия патента, то другие компании могут производить данное ЛС и продавать его под международным названием. Такие препараты называют воспро- изведенными, или дженерическими препаратами. Стоимость джене- риков, как правило, ниже стоимости оригинальных препаратов, так как затраты на разработку и клинические испытания ЛС в цену не включают.

Препараты, содержащие одно и то же ЛВ в одинаковых дозах и в одной лекарственной форме, разные производители иногда выпус- кают под разными торговыми названиями (препараты-синонимы). Поэтому, при отсутствии в аптеке ЛС, провизор может предложить пациенту заменить один препарат другим (препаратом-синонимом).

КЛАССИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Классификация по алфавиту. В основу этой классификации поло- жен принцип размещения наименований ЛС в алфавитном порядке (на русском и латинском языках).

Химическая классификация

• Основа данной классификации - химическая структура ЛВ. Производные имидазола.

- Бендазол.

- Клотримазол.

- Метронидазол.

•  Производные фенотиазина.

- Хлорпромазин.

- Этапиразин.

•  Производные метилксантина.

- Кофеин.

- Теофиллин.

- Теобромин.

ЛВ, близкие по химической структуре, могут оказывать на орга- низм разные действия.

Фармакологичечкая классификация

Фармакологическая классификация - комбинированная. Согласно этой классификации, ЛС делят на разряды - большие блоки, соответствующие системе организма, подвергающейся дейс- твию ЛС. Например, ЛВ, оказывающие эффекты на сердечно-сосу- дистую, пищеварительную системы, ЦНС и т.д. Разряды подразде- ляют на классы. Класс определяет характер фармакологического действия ЛС.

Например, в разряд «ЛС, действующие на сердечно-сосу- дистую систему» входят классы: «Антиаритмические средства», «Кардиотонические средства», «Антигипертензивные (гипотензив- ные) средства» и др. Классы делят на группы. Например, в классе «Антиаритмические средства» выделяют четыре группы: блокаторы натриевых каналов; препараты, замедляющие реполяризацию; β-адреноблокаторы; блокаторы кальциевых каналов. Группы подразделяют на подгруппы. Например, группу β-адреноблокаторов составляют неселективные и селективные препараты. Таким образом, фармако- логическая классификация имеет многоступенчатый характер.

Фармакотерапевтическая классификация

Основу фармакотерапевтической классификации составляют заболевания (для их лечения применяют конкретные препараты). Например, «Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенад- цатиперстной кишки», «Средства для лечения бронхиальной астмы».

В фармакотерапевтические группы ЛС входят препараты, относящи- еся к разным разрядам, классам и группам. Данную классификацию используют, в основном, врачи.

КЛАССИФИКАЦИЯ CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE

Классификация Chemical Abstracts Service (CAS) - однозначный идентификатор химических субстанций. Каждой химической струк- туре в данной классификации присвоен регистрационный номер. Например, номер CAS азитромицина - 83905-01-5. Фармацевтические и медицинские справочники всего мира содержат регистрационные номера ЛВ.