ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ГЕНЕТИКУ

Основные понятия

Генетика наряду с морфологией, физиологией и биохимией служит теоретическим фундаментом современной медицины. Наследственность лежит в основе всех жизненных проявлений. Без наследственности и изменчивости была бы невозможна эволюция жизни на Земле. Поскольку человек - продукт длительной эволюции живой природы, все общебиологические закономерности отражены в его формировании как биологического вида Человек разумный (Homo sapiens).

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости на всех уровнях его организации и существования: молекулярном, клеточном, организменном, популяционном, биохорологическом, биогеохимическом. С периода зарождения (начало XX века) и особенно в период интенсивного подъема (50-е годы XX века) генетика человека развивалась не только как теоретическая, но и как клиническая дисциплина, постоянно подпитываясь как общебиологическими концепциями (эволюционное учение, онтогенез), так и генетическими открытиями (законы наследования признаков, хромосомная теория наследственности, информационная роль ДНК). В то же время на процесс становления генетики человека как науки постоянно и существенно влияли достижения теоретической и клинической медицины. Человек как биологический объект изучен детальнее, чем любой другой высокоорганизованный организм (дрозофила, мышь и др.). Изучение патологических вариаций (предмет врачебной профессии) служило основой для познания наследственности человека. В свою очередь развитие генетики человека ускоряло развитие теоретических дисциплин (например, молекулярной биологии) и клинической медицины (например, новой области в медицине - учения о хромосомных болезнях).

Взаимодействие генетики человека с фундаментальными науками и медициной отражено на рис. 1.1.

Медицинская генетика изучает роль наследственности в патологии человека, закономерности передачи от поколения к поколению наследственных болезней, разрабатывает методы диагности-

Рис. 1.1. Взаимовлияние наук.

ки, лечения и профилактики наследственной патологии, включая болезни с наследственной предрасположенностью. Это направление синтезирует медицинские и генетические открытия и достижения, направляя их на борьбу с болезнями и улучшение здоровья людей.

Медицинская генетика, составляя важнейшую часть теоретической медицины, рассматривает в связи с патологией вопросы:

•  какие наследственные механизмы поддерживают гомеостаз организма и определяют здоровье индивида;

•  каково значение наследственных факторов (мутации или сочетание определенных аллелей) в этиологии болезней;

•  каково соотношение наследственных и средовых факторов в патогенезе болезней;

•  какова роль наследственных факторов в определении клинической картины болезней (и наследственных, и ненаследственных);

•  влияет ли (и если влияет, то как) наследственная конституция на процесс выздоровления человека и исход болезни;

•  как наследственность определяет специфику фармакологического и других видов лечения.

Как теоретическая и клиническая дисциплина медицинская генетика продолжает интенсивно расширяться в разных направлениях: изучение генома человека, цитогенетика, молекулярная и биохимическая генетика, иммуногенетика, генетика развития, популяционная генетика, клиническая генетика.

Образование по медицинской генетике включает основы общей генетики (менделизм, учение о хромосомах, химические основы наследственности), основные положения генетики человека (человек как объект генетического исследования) и клиническую генетику.

Клиническая генетика в строгом смысле слова - прикладной раздел медицинской генетики, т.е. применение ее достижений к клиническим проблемам у пациентов или в их семьях: какая болезнь у пациента (диагноз), как ему помочь (лечение), как предупредить рождение больного потомства (прогноз и профилактика). В настоящее время клиническая генетика основывается на геномике, ци-

тогенетике, биохимической генетике, иммуногенетике, формальной генетике, включая популяционную и эпидемиологическую, генетике соматических клеток и молекулярной генетике.

Краткая история медицинской генетики

Доменделевский период. Учение о наследственности человека зарождалось в недрах медицины из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней. Уже в трудах Гиппократа отмечалась роль наследственности в происхождении болезней: «... эпилепсия, как и другие болезни, развиваются на почве наследственности; и действительно, если от флегматика происходит флегматик, от желчного - желчный, от чахоточного - чахоточный, от страдающего болезнью селезенки - страдающий болезнью селезенки, то что может помешать, чтобы болезнь, которою страдают отец и мать, поразила бы также одного из их детей». Однако в дальнейшем интерес к роли наследственности в происхождении болезней был утрачен, и на первое место в теориях медицины выдвигались внешние этиологические факторы. Лишь в XVIII-XIX веках появились отдельные работы о значении наследственности в происхождении болезней (полидактилия, гемофилия, альбинизм).

Определенно можно сказать, что во второй половине XIX века утвердилось понятие о патологической наследственности у человека, которое было принято многими врачебными школами. С пониманием патологической наследственности зародилась концепция о вырождении человеческого рода и необходимости его улучшения, причем одновременно (1865) и независимо друг от друга ее высказывали В.М. Флоринский в России и Ф. Гальтон в Англии.

Рис. 1.2. В.М. Флоринский (1834-1899). Акушер-гинеколог и педиатр. Автор книги «Усовершенствование и вырождение человеческого рода» (1865). Основатель первого в Сибири учебного заведения - Сибирского университета в Томске (1880-1888).

Рис. 1.3. Фрэнсис Гальтон (1822-1911). Один из основоположников генетики человека и евгеники. Основные труды в этой области: «Наследственный талант и характер» (1865); «Наследственный гений: исследование его законов и следствий» (1869); «Очерки по евгеники» (1909).

Предпосылки развития учения о наследственности человека в XIX веке вытекали из биологических открытий, революционизировавших развитие медицины: клеточной теории (Т. Шванн) и доказательства клеточной преемственности (Р. Вирхов); оформления идеи развития организмов (онто- и филогенез); объяснения эволюции на основе естественного отбора и борьбы за существование (Ч. Дарвин).

Не меньшее влияние, чем биологические открытия, на развитие учения о наследственных болезнях оказали общемедицинские предпосылки. В XIX веке изучение причин заболеваний стало главным направлением в медицине. Начался период нозологизации болезней, в том числе наследственных. Например, были описаны болезнь Дауна, нейрофиброматоз, врожденная дисплазия соединительной ткани и др. Изучение патологических симптомов сменилось изучением нозологических форм болезненных процессов, которые можно было прослеживать в родословных как дискретные формы.

Несмотря на то что в XIX веке учение о наследственных болезнях и закономерностях наследственности человека существенно продвинулось, в целом еще было много противоречий. В большинстве работ этого периода были перемешаны факты и ошибочные представления. Критериев правильной интерпретации наследования болезней еще не существовало. Генетика человека находилась на «донаучной» стадии развития. Этот период можно назвать доменделевским.

Открытие законов Менделя. Только с переоткрытием законов Менделя в 1900 г. появились уникальные возможности «инвентаризации» наследственных болезней. На примере то одной, то другой болезни законы Менделя непрерывно подтверждались либо врачами, либо биологами. Наследственность как этиологическая категория прочно вошла в медицину. Природа и причины многих болезней стали понятными.

Евгеника. В первых двух десятилетиях ХХ века в результате эйфории от менделевской интерпретации многих болезней была существенно преувеличена роль наследственности в формировании поведения человека и наследственной отягощенности населения. Концепция обреченности и вырождения семей с наследственной патологией стала ведущей для объяснения отягощенности общества потомством таких больных. Диагноз наследственной болезни считался приговором больному и даже его семье. На этом фоне стала набирать силу евгеника - ранее сформулированное Ф. Гальтоном направление (или даже наука) об улучшении породы (или природы) человека.

Под негативной евгеникой понимали ту ее часть, которая ставила своей целью освобождение человечества от индивидуумов с наследственной патологией путем насильственной стерилизации. Евгеника в конечном счете «обосновывала» насильственное ограничение репродуктивной свободы. Евгенику правильнее считать не наукой, а социальным или общественным движением.

Евгенические идеи необычайно быстро распространились и более чем в 30 странах (США, Германия, Дания, Швеция и др.) приняли форму жестких законов о принудительной стерилизации лиц, родивших детей с эпилепсией, олигофренией, шизофренией и другими заболеваниями. С 1907 до 1960 г. в США было насильственно стерилизовано более 100 000 человек. В Германии за первый полный год нацистской евгенической программы было стерилизовано

80 000 человек.

Евгеника - один из примеров «головокружения от успехов». В целом она сыграла отрицательную роль в развитии и генетики, и медико-биологической науки.

В России, а затем в СССР в 20-х годах ХХ века функционировало евгеническое общество под председательством Н.К. Кольцова в Москве и Ю.А. Филипченко в Петрограде. Позиции отечественных евгенистов принципиально отличались от таковых западных евгенистов научной направленностью и гуманными этическими принципами. Никаких евгенических законов в нашей стране не вводилось, это даже не обсуждалось. Термин «евгенический» был адекватен термину «медико-генетический».

20-е годы ХХ века. Несмотря на помехи, обусловленные евгеническим движением, генетика человека продолжала развиваться. На основе использования менделизма и хромосомной теории наследственности (формальная генетика) приходили понимание общих закономерностей наследственной патологии, причин клиническо-

Рис. 1.4. Н.К. Кольцов (1872-1940). Экспериментальный биолог, генетик. Первым предложил гипотезу (1928) о молекулярном строении и матричной репродукции хромосом. Организатор и председатель Русского евгенического общества (1921- 1929). Предложил и обосновал новое направление в медицинской генетике - евфенику - «учение о хорошем проявлении наследственных задатков».

го полиморфизма, генетической гетерогенности, признание роли внешней среды в развитии болезней с наследственной предрасположенностью.

В нашей стране медицинская генетика успешно развивалась в 20-30-х годах. В первую очередь это относится к основоположнику клинической генетики С.Н. Давиденкову, одновременно и генетику, и невропатологу. Наряду с огромным вкладом в изучение генетики нервных болезней он на несколько десятилетий определил разработку общегенетических проблем. Он первым в мире поставил вопрос о составлении каталога генов человека, сформулировал понятие о генетической гетерогенности наследственных болезней, организовал медико-генетическую консультацию.

30-40-е годы ХХ века. С 1930 по 1937 гг. медицинская генетика развивалась в Медико-биологическом институте, переименованном в 1935 г. в Медико-генетический. Это был передовой институт, в котором проводились первоклассные близнецовые и цитогенетические исследования. Институт, к сожалению, был закрыт, а его директор проф. С.Г. Левит

репрессирован.

Развитие медицинской генетики у нас в стране возобновилось только в начале 60-х годов. Старшее поколение генетиков и ученых смежных дисциплин (В.Д. Тимаков, С.Н. Давиденков, В.П. Эфроимсон, А.Д. Прокофьева-Бельговская, Е.Ф. Давиденкова, С.А. Нейфах, Е.Е. Погосянц) приняло активное участие в ее возрождении.

В 30-х годах ХХ века генетика твердо и широко вошла в медицинскую науку и практику. Наиболее точно значение генетики для медицины того периода выразил И.П. Павлов в своей речи на могиле сына (1935): «Жизнь требует всемерного использования открытых Менделем законов наследственности. Генетические истины достаточно изучены, для того чтобы интенсивно начать применять их.

Рис. 1.5. С.Н. Давиденков (1880-1961).

Генетик, невропатолог. Основатель клинической генетики в СССР. Впервые поставил вопрос о создании каталога генов (1925). Организовал первую в мире медико-генетическую консультацию (1929). По генетике наследственных болезней нервной системы опубликовал несколько книг: «Наследственные болезни нервной системы» (1-е изд. в 1925 г., 2-е изд. в 1932 г.); «Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы» (1934); «Эволюционно-генетические проблемы в невропатологии»

(1947).

Наши врачи должны как азбуку знать законы наследственности. Воплощение в жизнь научной истины о законах наследственности поможет избавить человечество от многих скорбей и горя».

50-е годы - конец ХХ века. Наиболее эффективный период развития генетики человека начался с 50-х годов ХХ века. В 1959 г. была открыта хромосомная природа болезней, и цитогенетика на несколько лет стала ведущим направлением. В этот период клиническая генетика стала результатом слияния трех ветвей генетики человека - цитогенетики, формальной (менделевской) генетики и биохимической генетики. Человек был главным объектом общегенетических исследований. Взаимовлияние генетики и медицины дало тот колоссальный рывок в исследовании наследственности человека и реализации достижений в практике, которое наблюдалось в последние 50 лет.

Рис. 1.6. С.Г. Левит (1894-1937). Директор Медико-биологического института, преобразованного в 1935 г. в Медико-генетический институт. Руководил работами в разных областях генетики человека (цитогенетика, близнецовые исследования, клиническая генетика, формальная генетика).

На рубеже ХХ и XXI веков медицинская генетика заняла лидирующее место в медико-биологической науке, аккумулировав передовые методы и концепции разных медицинских и биологических дисциплин.

Интенсивному развитию медицинской генетики во второй половине ХХ века способствовало несколько обстоятельств. Благодаря снижению уровня инфекционных и алиментарных заболеваний после Второй мировой войны больше внимания стали уделялять болезням эндогенной природы, в том числе наследственным. Прогресс лабораторной и инструментальной медицины, широкий обмен информацией обеспечили более точную нозологизацию синдромов и болезней. Прогресс общей генетики и биологии принципиально изменил методологию генетического изучения человека (молекулярная биология, цитогенетика, генетика соматических клеток).

Главным итогом медицинской генетики к концу ХХ века стало создание генетических технологий для медицины, которые позволяют ускоренно решать трудные вопросы в медицине и здравоохранении (табл. 1.1).

Таблица 1.1. Генетические технологии в медицине и здравоохранении

Современные успехи генетики человека заставляют врача по-новому осваивать их. «Как наша современная медицинская практика опирается на уточненные знания в области анатомии человека, физиологии и биохимии, так в будущем изучение генетических болезней потребует детального понимания молекулярной патологии, физиологии и биохимии генома человека. Нам потребуются врачи, настолько осведомленные в молекулярной анатомии и физиологии хромосом и генов, насколько кардиохирург знает работу сердца и структуру сосудистого дерева». Это высказывание лауреата Нобелевской премии П. Берга в 1981 г. особенно актуально в настоящее время, когда в результате международной программы секвенирован и во многом расшифрован геном человека, а молекулярная медицина является основой клинической и профилактической медицины.

Аксиомы медицинской генетики

1. Наследственные болезни являются частью общей наследственной изменчивости человека. Нет резкой границы между наследственной изменчивостью, ведущей к вариациям нормальных признаков, и изменчивостью, результатом которой являются наследственные болезни. В одних и тех же генах могут возникать и нейтральные, и положительные, и патологические мутации.

2. В развитии наследственных признаков или болезней принимают участие наследственная конституция (генотип) и внешняя среда. Во всех жизненных проявлениях действие любых генов осуществляется в тесном взаимодействии с факторами среды. Хотя в развитии одних признаков или болезней определяющую роль играет наследственность (генотип), а в развитии других существенное значение имеет внешняя среда, нет таких признаков, которые бы зависели только от наследственности или только от среды. При различных условиях среды могут быть разная степень экспрессии гена и, следовательно, разная выраженность фенотипа.

3. Человечество отягощено огромным грузом разнообразных мутаций, которые накапливались в процессе длительной эволюции. Постоянный мутационный процесс поставляет новые мутации в генофонд человечества, а естественный отбор либо сохраняет и умножает их число, либо приводит к исчезновению.

4. Наследственная отягощенность современного человечества состоит из двух компонентов. Один - это накопленные в процессе эво-

люции и истории человечества патологические мутации, другой - вновь возникающие наследственные изменения в половых клетках. Количественный объем вновь возникающих мутаций может увеличиваться под влиянием мутагенных факторов среды (ионизирующая радиация, химические вещества и другие факторы).

5. Среда обитания человека в широком смысле слова, границы браков, планирование семьи принципиально изменились и продолжают изменяться. Человек постоянно сталкивается с новыми факторами среды, ранее никогда не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, а также испытывает большие социальные и экологические нагрузки. Это приводит к появлению новых видов наследственной патологии - экогенетическим болезням. Расширился круг потенциальных брачных партнеров, больших масштабов достигла миграция населения, увеличивается мутагенная нагрузка; все это меняет генетическую структуру популяций человека. В то же время популяционные генетические процессы обладают большой инерцией, поэтому не следует ожидать, что всеобъемлющая метисизация населения планеты, мутационный процесс и экогенетические реакции могут в короткий срок (1-2 поколения) вызвать опасный взрыв наследственности человека или резкий подъем частоты наследственных болезней.

6. Прогресс медицины и общества приводит к увеличению продолжительности жизни больных с наследственными болезнями, восстановлению у них репродуктивной функции и, следовательно, к увеличению их числа в популяциях. Больной или носитель патологического задатка является полноправным членом общества и имеет равные права со здоровыми людьми. Такие концепции, как евгеника, вырождение семей с наследственной патологией, неизлечимость наследственных болезней, запрещение браков или стерилизация по генетическим показаниям, ушли в прошлое. Современная медицина обладает большими возможностями в диагностике, лечении и профилактике наследственных болезней, а в будущем будет обладать еще большими.

Значение генетики для медицины

Прогресс в развитии медицины и общества приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии в заболеваемости, смертности, социальной дизадаптации (инвалидизации).

Известно уже около 5000 наследственных болезней. Примерно 5-5,5% детей рождаются с наследственными или врожденными болезнями.

С возрастом меняется профиль наследственной патологии, но груз патологии не уменьшается. Хотя частота тяжелых форм наследственных болезней снижается в результате летальности в детском возрасте, в пубертатном возрасте и позже проявляются новые болезни. После 20-30 лет начинают проявляться болезни с наследственной предрасположенностью.

Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами.

Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями. Анализ причин детской смертности в целом (табл. 1.2) также показывает существенное значение генетических факторов.

Таблица 1.2. Вклад наследственных и врожденных болезней в младенческую и детскую смертность в развитых странах

Не менее 25% всех больничных коек занято пациентами, страдающими болезнями с наследственной предрасположенностью.

Как известно, большая доля социальных расходов в развитых странах идет на обеспечение инвалидов с детского возраста. Огромна роль генетических факторов в этиологии и патогенезе инвалидизирующих состояний в детском возрасте (табл. 1.3).

Таблица 1.3. Вклад генетического компонента в хронические инвалидизирующие врожденные состояния в развитых странах (по материалам ВОЗ)

Доказана существенная роль наследственной предрасположенности в возникновении широко распространенных болезней (ишемическая болезнь сердца, эссенциальная гипертония, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, псориаз, бронхиальная астма и др.). Следовательно, для лечения и профилактики этой группы болезней, встречающихся в практике врачей всех специальностей, необходимо знать механизмы взаимодействия средовых и наследственных факторов.

Медицинская генетика помогает понять взаимодействие биологических и средовых факторов (включая специфические) в патологии человека.

Человек сталкивается с новыми факторами среды, ранее никогда не встречавшимися на протяжении всей его эволюции, испытывает большие социальные и экологические нагрузки (избыток информации, стрессы, загрязнение атмосферы и др.). В то же время в развитых странах улучшается медицинское обслуживание, повышается уровень жизни, что меняет направленность и интенсивность отбора. Новая среда может усилить мутационный процесс или изменить проявляемость генов; и то и другое приведет к дополнительному появлению наследственной патологии.

Знание основ медицинской генетики позволяет врачу понимать механизмы индивидуального течения болезни и выбирать соответствующие методы лечения. Медико-генетические знания лежат в основе диагностики наследственных болезней, а также направления пациентов и членов их семей на медико-генетическое консуль-

тирование для первичной и вторичной профилактики наследственной патологии.

Медико-генетические знания способствуют формированию четких ориентиров в восприятии новых медико-биологических открытий, что в полной мере необходимо врачу, поскольку прогресс науки быстро и глубоко изменяет клиническую практику.

Наследственные болезни долго не поддавались лечению, а единственным методом профилактики была рекомендация воздержаться от деторождения. Эти времена прошли.

Современная медицинская генетика вооружила клиницистов методами ранней досимптомной (доклинической) и даже пренатальной диагностики наследственных болезней. Интенсивно развиваются и в некоторых центрах уже применяются методы предымплантационной (до имплантации зародыша) диагностики.

Понимание молекулярных механизмов патогенеза наследственных болезней и высокие медицинские технологии обеспечили успешное лечение многих форм патологии.

Сложилась стройная система профилактики наследственных болезней: медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика, массовая диагностика у новорожденных наследственных болезней обмена, поддающихся диетической и лекарственной коррекции, диспансеризация больных и членов их семей. Внедрение этой системы обеспечивает снижение частоты рождения детей с врожденными пороками развития и наследственными болезнями на 60-70%. Врачи и организаторы здравоохранения могут активно участвовать во внедрении достижений медицинской генетики в практику ради счастливой семьи со здоровым потомством.

Геномика и клиническая медицина

Геномом долго называли гаплоидный набор хромосом. Накопление сведений об информационной роли внехромосомной ДНК изменило определение термина «геном». В настоящее время он означает полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и межгенных участков. Другими словами, геном - полный набор инструкций для формирования и функционирования индивида.

Общие принципы построения геномов и их структурно-функциональную организацию изучает геномика, которая выполняет секвенирование, картирование и идентификацию функций генов и

внегенных элементов. Методы геномики направлены на расшифровку новых закономерностей биологических систем и процессов. Геномика человека является основой молекулярной медицины и имеет важнейшее значение для разработки методов диагностики, лечения и профилактики наследственных и ненаследственных болезней. Для медицины первостепенное значение имеют исследования в области геномики патогенных микроорганизмов, поскольку они проливают свет на природу инфекционного процесса и создание лекарств, направленных на специфические мишени бактерий.

Несмотря на молодой возраст, геномика подразделяется на несколько почти самостоятельных направлений: структурную, функциональную, сравнительную, эволюционную, медицинскую геномику.

Структурная геномика изучает последовательность нуклеотидов в геномах, определяет границы и строение генов, межгенных участков и других структурных генетических элементов (промоторов, энхансеров и т.д.).

Функциональная геномика направлена на идентификацию функций каждого гена и участка генома, изучение их взаимодействия в клеточной системе. Очевидно, это будет осуществляться путем изучения белковых ансамблей в разных клетках. Эту область исследований называют протеомикой.

Сравнительная геномика изучает сходства и различия в организации геномов разных организмов с целью выяснения общих закономерностей их строения и функционирования.

Эволюционная геномика объясняет пути эволюции геномов, причины происхождения генетического полиморфизма и биоразнообразия, роль горизонтального переноса генов. Эволюционный подход к изучению генома человека позволяет проследить за длительностью формирования комплексов генов, отдельных хромосом, стабильностью его частей, недавно обнаруженными элементами непостоянства генома, процессом расообразования, эволюцией наследственной патологии.

Медицинская геномика решает прикладные вопросы клинической и профилактической медицины на основе знания геномов человека и патогенных организмов (например, диагностика наследственных болезней, генотерапия, изучение причин вирулентности болезнетворных микроорганизмов и т.д.).

Все шаги эволюции живой природы, несомненно, должны были закрепляться в информационной системе ДНК (для некоторых существ - в РНК), а также в ее организации в клетке для выполне-

ния консервативной функции сохранения наследственности и противоположной функции - поддержания изменчивости. Это наиболее обоснованное представление о формировании генома каждого вида, поэтому применительно к геному человека можно сказать, что эволюция человека - это эволюция генома. Такое положение подтверждается многочисленными молекулярно-генетическими исследованиями, поскольку стало возможным сопоставление геномов разных видов млекопитающих, в том числе человекообразных обезьян, а в пределах вида Homo sapiens геномов разных рас, этносов, популяций и отдельных индивидов.

Организация генома каждого эукариотического вида представляет собой последовательную иерархию элементов: нуклеотидов, кодонов, доменов, генов с межгенными участками, сложных генов, плеч хромосом, хромосом, гаплоидного набора вместе с внехромосомной и внеядерной ДНК. В эволюционном преобразовании генома каждый из этих иерархических уровней мог вести себя совершенно дискретно (изменяясь, комбинируясь с другими и т.д.).

Наши представления о геноме человека - обширная область генетики человека, включающая следующие понятия: «инвентаризация» генов, группы сцепления, картирование генов (локализация), секвенирование всей ДНК (генов, их мутаций и хромосом в целом), мейотические преобразования, функционирование отдельных генов и их взаимодействие, интеграция структуры и функции генома в целом. На решении всех этих вопросов была сосредоточена обширная многолетняя Международная программа «Геном человека» (с 1990 по 2000 г.). Главным направлением работ были последовательное секвенирование участков генома и их состыковка. Успешные разработки в этой области сразу придали программе и клинико-генетический аспект (табл. 1.4).

Систематическое изучение генома человека фактически началось с применения менделевского анализа наследственных признаков человека (начало XX века). Генеалогический метод вошел тогда в широкую практику, и шаг за шагом стал накапливаться материал по «инвентаризации» дискретных наследственных признаков человека. Однако этот процесс постепенно замедлялся (за 50 лет было открыто не более 400 менделирующих признаков и 4 группы сцепления), и возможности клинико-генеалогического метода в чистом виде были исчерпаны.

Бурный прогресс цитогенетики человека, биохимической генетики и особенно генетики соматических клеток в 60-х годах ХХ века в комплексе с генеалогическим подходом поставил изучение гено-

Таблица 1.4. Клинические приложения сведений о геноме человека

ма человека на новые теоретические основы и высокий методический уровень. Обнаружение новых менделирующих признаков человека стало быстро продвигаться, особенно на биохимическом и иммунологическом уровнях, появились возможности изучения сцепления и локализации генов.

Особый импульс изучению генома человека дали молекулярногенетические методы, или технология генной инженерии (70-е годы ХХ века). Процесс познания генома углубился до выделения гена в чистом виде и его секвенирования.

В отличие от классической генетики, в новой генетике изменился подход к анализу генов. В классической генетике последовательность изучения наследственности была следующей: идентификация менделирующего признака → локализация гена в хромосоме (или группе сцепления) → первичный продукт гена → ген. В современной генетике стал возможным и обратный подход: выделение гена → секвенирование → первичный продукт, в связи с чем был введен новый термин для определения такого направления исследований «обратная генетика», или «генетика наоборот».

Новым методическим приемом в молекулярной генетике человека является позиционное клонирование. Суть метода состоит в том, что сначала болезнь (или признак) определяют в конкретной области хромосомы, а затем в пределах этого участка проводят идентификацию ответственного за эту болезнь гена.

Продолжается совершенствование молекулярно-генетических методов и, что не менее важно, их автоматизация. В США и Ве-

ликобритании были разработаны и внедрены гигантские автоматические приборы по секвестрованию геномов - геномотроны. В них осуществляется до 100 000 полимеразных цепных реакций в час. Это означает, что в течение недели может быть просеквенирован участок (или участки) длиной в несколько миллионов пар нуклеотидов.

Большую роль в расшифровке генома человека играют вычислительная техника и информационные системы. Они позволяют решать вопросы накопления информации (базы данных) из разных источников, хранить и оперативно использовать эту информацию.

Характеристика генома человека ДНК-уровень

Общее количество ДНК в соматической клетке составляет 6,4?10⁹ пар оснований, следовательно, гаплоидный набор состоит из 3,2?10⁹ пар нуклеотидов. Основное количество ДНК локализовано в хромосомах (99,5%). Внехромосомная часть генома человека - это ДНК митохондрий (0,5%). Совсем небольшое количество составляют отдельные кольцевые молекулы ДНК в ядре и цитоплазме.

Структурные классы ДНК представлены на рис. 1.7.

Рис. 1.7. Структурные классы ДНК человека.

В ядерной или хромосомной ДНК только 25-35% составляют гены и их регуляторные участки (это уникальные последовательности). Лишь 10% относящейся к генам ДНК является кодирующей. Следовательно, лишь 2,5-3,5% всей ядерной ДНК имеют отношение к синтезу белков. Что делает покоящаяся часть генома, неизвестно. Однако вряд ли она не имеет функций.

Повторы. Участки с повторяющимися последовательностями различаются по длине каждого повтора и числу повторов (их называют тандемными). Если повтор состоит из 2-8 пар нуклеотидов (п.н.), то такие повторы называют микросателлитами. Другая группа повторов варьирует от 10 до 100 000 п.н., иногда больше. Эти повторы называют минисателлитами.

Различают умеренно повторяющиеся последовательности (до 1000 повторов в одном локусе) и высокоповторяющиеся (свыше 1000 повторов). Они могут быть локализованы в одном локусе или во многих локусах одной или разных хромосом.

Одна и та же последовательность может повторяться в разных локусах разное число раз. Такие повторы называют гипервариабельными тандемными повторами.

Мини- и микросателлитные тандемные повторы разбросаны по всему геному и представляют собой уникальную для каждого человека комбинацию по числу тандемных повторов в разных локусах и по числу таких локусов. Их выявление характеризует генетический полиморфизм каждого человека, оценка которого используется в медико-генетических и судебно-медицинских целях (см. главу 8).

Внехромосомные и кольцевые молекулы ДНК обнаруживаются в цитоплазме и ядре. У человека они изучены еще недостаточно. В строгом смысле они являются не составными элементами генома, а его продуктом. Их размер колеблется от 150 п.н. до 20 000 п.н. Являются ли эти молекулы продуктом фрагментации хромосомной ДНК в клетке или они образуются в результате других генетических процессов (гомологичная рекомбинация, обратная транскрипция), пока неясно. Исследованные к настоящему времени у млекопитающих большие кольцевые ДНК размером от 150 до 900 000 п.н., локализованные только в ядрах, представляют собой амплифицированные участки онкогенов или генов устойчивости к ядам и антиметаболитам. С этими молекулами предположительно связывают устойчивость клеток к лекарствам и способность клеток к неограниченному росту. Их происхождение объясняют делециями соответствующих областей хромосом.

Полиморфизм. Любые изменения в структуре ДНК (в хромосомах или митохондриях) ведут к генетическому полиморфизму. Под полиморфизмом понимают такие варианты последовательностей ДНК, которые распространены в общей популяции с частотой не менее 1%. Эти изменения могут быть качественными, когда они обусловлены заменой или потерей нуклеотидов, или количественными, когда в определенном локусе варьирует число нуклеотидных повторов различной протяженности. И те и другие варианты генетического полиморфизма встречаются как в смысловых (внутриэкзонных), так и в несмысловых (внегенных или интронных) последовательностях молекулы ДНК.

Главной формой генетического полиморфизма является однонуклеотидный полиморфизм (ОНП). Под этим термином понимают варианты последовательностей ДНК у разных людей с вовлечением одной пары оснований (рис. 1.8). На схеме представлены 3 фрагмента последовательностей от 2 индивидов. В прямоугольниках выделены однонуклеотидные различия в геномных последовательностях. ОНП - наиболее общий источник вариаций между людьми. Эти вариации встречаются на протяжении всей ДНК (в экзонах, интронах, межгенных промежутках, повторах) и отражают прошлые мутации.

Секвенированием геномов или их частей разных людей установлено, что однонуклеотидные различия обнаруживаются на протя-

Рис. 1.8. Примеры однонуклеотидного полиморфизма у двух индивидов (объяснение в тексте).

жении 1000-2000 пар оснований нуклеотидной длины. Это означает, что на всю длину генома (3,2 млрд п.н.) должно быть 1,6-3,2 млн однонуклеотидных различий, к 2003 г. уже было идентифицировано и картировано более 2 млн. Расчеты показывают, что 2 человека на 99,9% идентичны по нуклеотидным последовательностям, т.е. только 0,1% различий по одному нуклеотиду создает огромные индивидуальные фенотипические вариации.

Предполагают, что различия по одному основанию между определенными отрезками геномов лежат в основе не только генных болезней (миссенс-мутации), но и чувствительности к возбудителям или защиты от них, в основе приспособительных реакций и наследственной предрасположенности к мультифакториальным болезням.

Число ОНП на ген у человека колеблется от 0 до 29, причем в кодирующих последовательностях гена содержится в среднем по 4 полиморфных сайта. В генах человека около 50% некодирующих ОНП, 25% синонимичных кодирующих (не изменяющих аминокислоту в кодируемом белке) и 25% несинонимичных кодирующих ОНП. Типичный индивидуум гетерозиготен примерно по 24 000- 40 000 несинонимичных замен. Хотя информация об ОНП еще неполная (основные сведения получены в последние 4 года), уже известно, что все гены содержат ОНП.

Главное использование карты ОНП - это выяснение вклада индивидуальных генов в болезни комплексной (многофакторной) и полигенной природы. Сравнение частот определенных типов ОНП у пациентов и в контрольных группах позволяет идентифицировать ОНП, с которыми ассоциируется заболевание. Несмотря на большие перспективы, которые открываются для объяснения заболеваний человека с пониманием природы и размаха ОНП, необходимо помнить об опасности геномомании. Гены и геномы действуют не в вакууме. Среда не менее важна для биологии человека, чем гены. Карты ОНП при правильном использовании позволяют лучше понять роль природы (генотипа) и среды в широком понимании в развитии человека в целом и патологии в частности.

Выше представлены характеристики основной части генома человека, локализованного в хромосомах. Наряду с этим во всех клетках активно функционирует та часть генома, которая локализована в митохондриях. Имеются некоторые отличия в организации генома митохондрий по сравнению с хромосомным.

Митохондриальный геном. Митохондрии содержат кольцевую двухцепочечную ДНК, которую обозначили хромосомой 25 человека

(мтДНК). В каждой соматической клетке в среднем содержится около 1000 митохондрий. Суммарно ДНК митохондрий составляет не более 0,5% общего количества ДНК в организме. ДНК митохондрий реплицируется (транскрибируется) полуавтономно от ядерной ДНК.

Геном митохондрий человека был полностью секвенирован еще в 1981 г. Он содержит 16 569 пар оснований и кодирует 2 рибосомные РНК (12S и 16S), 22 транспортные РНК и 13 полипептидов. Полипептиды являются субъединицами ферментативных комплексов окислительного фосфорилирования. Другие 66 субъединиц дыхательной цепи кодируются в ядре.

Митохондриальный геном как целое отличается от ядерного генома несколькими признаками.

•  мтДНК наследуется по материнскому типу. Доля отцовских мтДНК в зиготе составляет от 1 до 4 митохондрий, а материнских - 25 000. К тому же не исключается, что после оплодотворения репликация отцовских митохондрий вообще блокируется.

•  Комбинативная изменчивость мтДНК (мейоз) отсутствует. Нуклеотидная последовательность меняется в поколениях только в результате мутаций.

•  Митохондриальный геном непрерывен, т.е. не содержит интронов. В нем имеется всего лишь несколько межгенных пар оснований (или их вообще нет). Известно только одно исключение - около 1000 п.н. является интроном в области промоторов (Д-петля). В мтДНК нет защитных гистонов и системы репарации ДНК. Такая организация определяет примерно в 10 раз большую скорость мутирования по сравнению с ядерной ДНК.

•  Большинство генов мтДНК чередуются с 1 геном транспортной РНК или более, которые служат разделяющими сигналами для дальнейшего процессинга первичных транскриптов.

•  Внутри одной клетки могут функционировать митохондрии с разными типами мтДНК. Это состояние называют гетероплазмией. Присутствие в клетках митохондрий с одним типом мтДНК называется гомоплазмией.

•  В мтДНК транскрибируются или транслируются обе цепи. Код мтДНК лишь частично отличается от универсального (UGA кодирует триптофан, AUA кодирует метионин, AGA и AGG являются стоп-кодонами).

Мутации генов мтДНК лежат в основе митохондриальных болезней, отличающихся от моногенных болезней не только особенностями передачи из поколения в поколение по материнской линии, но и своеобразными общими чертами клинической картины.

Патологические мутации мтДНК открыты в каждом типе митохондриальных генов.

Генный уровень

Основное внимание в генетике всегда уделялось гену. Благодаря комплексному подходу к изучению генов (от фенотипа на уровне организма до расшифровки нуклеотидной последовательности) накопилась обширная информация о строении и функции генов. Под термином «ген» теперь понимают последовательность нуклеотидов в ДНК, которая обусловливает определенную функцию в организме или обеспечивает транскрипцию другого гена.

На основе данных по секвенированию определено, что в геноме человека 30 000-40 000 генов, а не 70 000-100 000, как считали ранее. Сотни генов, вероятно, получены человеком в результате горизонтальной передачи, начиная от бактерий. Более 6500 генов человека (примерно 1/6 часть генома) охарактеризованы экспериментально (по функции продукта, наличию мутаций, тканеспецифичности, размеру транскрипта). Хромосомная локализация установлена для 14 000 генов (рис. 1.9).

Гены человека более комплексные, чем у других изученных организмов (например, у дрозофилы). Благодаря альтернативному сплайсингу число синтезируемых белковых продуктов, очевидно, в 1,5- 2 раза больше, чем число генов. Явление альтернативного сплайсинга заключается в следующем. Из одного и того же первичного РНК-транскрипта в процессинге РНК в разных тканях образуется не один, а несколько разных по длине мРНК-транскриптов. Соответственно синтезированные полипептиды также будут различными. Таким образом, одна и та же ДНК-последовательность может кодировать не один, а несколько разных белковых продуктов.

Размер генов человека, число экзонов и интронов в них варьируют в широких пределах (табл. 1.5).

Большинство генов имеет размеры до 50 000 п.н. (табл. 1.6). Средняя длина участка хромосомы, приходящегося на ген, составляет 27 000 п.н. Однако есть гены, размер которых в 100 раз меньше или в 100 раз больше этой средней величины.

Как известно из менделевской генетики, различные аллели могут проявляться в доминантном, рецессивном и кодоминантном вариантах. В геноме человека это правило в отдельных случаях нарушается.

В табл. 1.7 приведены примеры то доминантного, то рецессивного проявления одних и тех же фенотипов, обусловленных различными мутациями в одном и том же гене.

Рис. 1.9. Динамика картирования генов человека.

Эти данные необходимо принимать во внимание при медикогенетическом консультировании, когда родословная не будет укладываться в рамки привычных типов наследования.

Функции генов. Накопленные сведения о генах человека позволяют выделить их группы по функциям первичного продукта: ферменты; модуляторы белковой функции; рецепторы; транскрипционные факторы; белки внутриклеточного матрикса; белки внеклеточного матрикса; трансмембранные переносчики; структуры ионных каналов; молекулы клеточных сигналов; гормоны; экстраклеточные переносчики; иммуноглобулины.

Безусловно, есть еще и гены с неизвестным пока действием.

Наибольшую функциональную категорию (31,2% общего числа) составляют гены, кодирующие ферменты. В 2 раза меньше геновмодуляторов белковой функции (13,6%). Они стабилизируют, ак-

Таблица 1.5. Классификация генов человека по размеру (примеры)

Таблица 1.6. Распределение генов человека по размеру

Таблица 1.7. Доминантные и рецессивные формы одних и тех же патологических состояний, обусловленные различными мутациями в одном и том же гене

тивируют, свертывают полипептидные цепи или влияют на другие функции белка. Каждая из остальных категорий генов составляет менее 10% общего числа.

Сроки развития наследственных болезней во многом зависят от функции вовлеченного в патологию гена. Болезни, ассоциированные с генами, кодирующими белки во всех функциональных категориях, могут проявляться в любом периоде жизни. Гены, кодирующие транскрипционные факторы, избыточно представлены среди генов, вызывающих болезни с началом во внутриутробном периоде. Эта концентрация болезней, идущих от аномалий транскрипционных факторов, вероятно, отражает важную роль этих белков в оркестровке развития на ранних стадиях онтогенеза. Неудивительно, что гены, кодирующие транскрипционные факторы, составляют более 30% генов, ассоциируемых с фенотипами врожденных пороков развития.

Особенно высока доля болезней с началом на 1-м году жизни, вызванных дефектами в генах, кодирующих ферменты (47%). В принципе это полностью соответствует прогнозированию биологических эффектов и клиническим наблюдениям. Развивающийся плод имеет доступ к материнской метаболической системе гомеостаза через плаценту. Таким образом, дети с врожденными нарушениями, вызванными недостаточностью ферментов, обычно нормальны при рождении, симптомы нарушения гомеостаза развиваются после реализации дефекта в собственной системе метаболизма.

Болезни, вызванные дефектами генов, кодирующих ферменты, наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а вызванные генами, кодирующими модуляторы белковой функции или рецепторы, - по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному. Болезни, вызванные генами транскрипционных факторов, относятся к группе аутосомно-доминантных.

Временные закономерности формирования наследственных болезней строго соответствуют роли и месту первичных продуктов в онтогенезе. Болезни транскрипционных факторов развиваются внутриутробно, патология ферментов - в течение 1-го года жизни, рецепторов - в возрасте от 1 года до пубертатного периода, модуляторов белковой функции - у взрослых до 50 лет.

Клетка функционирует благодаря строго скоординированным функциям генов. Количественное распределение генов, участвующих в основных процессах типичной клетки человека, следующее: синтез РНК и белков - 22%; клеточное деление - 12%; клеточные

сигналы - 12%; защита клетки - 12%; обмен (метаболизм) - 17%; клеточные структуры - 8%; неизвестная функция - 17%.

Одним из основных правил наследования признаков является правило эквивалентности реципрокных скрещиваний, т.е. равнозначной функции аллеля, полученного от отца или от матери. Однако, как показали подробные исследования, это правило может не соблюдаться. Функции генов взаимосвязаны и могут изменяться вплоть до дифференциального выключения одного из аллелей на протяжении всего онтогенеза. Такие случаи наследования объясняют генетическим импринтингом.

Генетический импринтинг - это эпигенетический процесс, дифференциально маркирующий локусы хромосом одного из родителей, что приводит к выключению экспрессии генов, в них расположенных. Следовательно, в участках генома, подверженных импринтингу, обнаруживается моноаллельная (а не биаллельная) экспрессия генов, т.е. если импринтирован материнский ген, то экспрессируется только отцовский, и наоборот. Неэквивалентный вклад родителей в геном потомства обусловливает отклонение от строгих менделевских законов, согласно которым вклад каждого из родителей в наследственность потомков равнозначен. Таким образом, фенотипические проявления конкретного гена могут меняться из-за трех причин: его делеции, мутации в нем и эпигенетического выключения экспрессии. Речь идет о стойких функциональных различиях экспрессии гомологичных генов у потомства. Механизмом импринтинга наиболее вероятно является специфическое метилирование цитозиновых оснований ДНК, которое выключает транскрипцию гена.

Известно около 30-ти генов в геноме человека, подверженных импринтингу и имеющих тканеспецифическую моноаллельную экспрессию, а также 3 кластера генов, локализованных в хромосомах 7q32, 11p15, 15q 11.2-13. Они имеют прямое отношение к наследственной патологии (опухоли, синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана и др.).

Генетический импринтинг может проявляться не только на уровне гена или кластера генов. Он может затрагивать целую хромосому (однородительские дисомии) и даже геномы. Эффекты геномного импринтинга у человека изучены на примере пузырного заноса (табл. 1.8).

Из представленных в табл. 1.8 данных можно сделать вывод, что развитие плаценты обеспечивается геномом отца, а раннее развитие эмбриональных структур обеспечивается геномом матери.

Таблица 1.8. Последствия разных вариантов импринтинга целого генома у человека

Генетические карты хромосом

Частью сведений о геноме человека наряду с нуклеотидной последовательностью стали генетические карты хромосом, т.е. схемы, отражающие порядок расположения генов и других генетических элементов на хромосоме с указанием расстояния между ними. Генетическое расстояние измеряется по частоте рекомбинаций между гомологичными хромосомами и выражается в сантиморганидах (сМ). Одна сМ соответствует частоте рекомбинаций, равной 1%. Длина всего генома человека равна примерно 3000-3500 сМ.

Изучение групп сцепления и составление карт хромосом первоначально основывались на анализе расщепления фенотипов в потомстве формально-генетическими методами. Результат генетического картирования зависит от трех основных условий: точности клинического диагноза; обширных родословных; использования

информативных генетических маркеров. Соблюдение этих условий и международный обмен информацией обеспечили фундамент для составления карт.

Применение молекулярно-генетических методов значительно ускорило картирование генов, а секвенирование генома позволяет составить полные генетические карты для всех хромосом, как сделано для хромосом 21 и 22.

На рис. 1.10 представлена в качестве примера карта хромосомы 3 по генам, патологические мутации в которых ведут к наследственным болезням. Такие карты называют патологической анатомией генома человека. Это далеко не полная карта, которая постоянно пополняется, как и по другим хромосомам.

Рис. 1.10. Патологическая анатомия хромосомы 3.

Примером полной генетической карты может быть геном митохондрий (рис. 1.11), наиболее точно расшифрованный и секвенированный.

На рис. 1.11 видно, что каждый ген митохондрий занимает свое положение. Известны все особенности генома митохондрий (см. выше).

Рис. 1.11. Структура митохондриального генома и примеры митохондриальных болезней. ADPD - Болезнь Альцгеймера/болезнь Паркинсона; DEAF - нейросенсорная потеря слуха; LHON - наследственная нейроофтальмопатия Лебера; LDYT - LHON и дистония MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, молочно-кислый ацидоз и приступы судорог); MERRF - миоклональная эпилепсия в сочетании с необычно красными мышечными волокнами; NARP - нейропатия, атаксия и пигментный ретинит; PEM - летальная прогрессирующая энцефаломиопатия.

Знание генетических карт необходимо в разных разделах медицинской генетики для диагностики болезней методом сцепления, оценки патологических эффектов хромосомных транслокаций, решения вопросов эволюционной и популяционной генетики.

Геномика патогенных бактерий и вирусов

Геномика микроорганизмов имеет прямое отношение к клинической медицине. Закономерности геномной организации патогенных бактерий и вирусов позволяют лучше понять природу инфекционного процесса, определить направление создания вакцин, уточнить патогенные мишени микроорганизмов для создания лекарств.

Секвенирование генома бактерий началось в конце 80-х годов XX века, когда уже были методические предпосылки для этого. Первым секвенированным бактериальным геномом стал геном Mycoplasma genitalium (1995). За последние 8 лет список полностью секвенированных геномов бактерий увеличился до 40 видов, среди которых представители Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacterium, Yersinia и др. В табл. 1.9 представлены некоторые примеры расшифрованных геномов бактерий.

Как показали геномные исследования, патогенные бактерии весьма разнообразны по комбинаторике генов, определяющих патогенность. У них имеются специфические гены, контролирующие синтез факторов вирулентности (адгезины, инвазины, порины, токсины, гемолизины). Большинство таких генов собрано в кластеры («островки патогенности»). Они могут быть локализованы в хромосоме бактерии или в плазмидах. «Островки патогенности» участвуют в

Таблица 1.9. Перечень патогенных бактерий, геномы которых секвенированы

геномных перестройках, что и определяет приспособляемость и широкую внутривидовую вариабельность бактерий.

Поскольку геномы бактерий небольшие (от 100 000 до 4 млн п.н.), многое удалось уже сделать в области функциональной геномики; и структурные, и функциональные исследования геномов патогенных бактерий показывают их высокую пластичность. Эти представления имеют практическое значение, во-первых, для разработки экспресс-методов типирования бактерий и оценки риска бактериальной контаминации; во-вторых, для создания лекарств, нацеленных на специфические мишени, блокирующие работу генов патогенности; в-третьих, для более целенаправленного создания вакцин.

Что касается геномики вирусов, то у большинства патогенных для человека вирусов (возбудителей вирусных гепатитов, ВИЧ и СПИДа, герпес-вирусных инфекций, натуральной оспы, гриппа и др.) уже известна первичная нуклеотидная последовательность полноразмерного генома (структурная геномика). Более того, накоплено много данных по функциональной геномике (роль отдельных фрагментов в формировании вторичной структуры генома, в образовании белков вирионов, в репликации и сборке вирионов). Геномные исследования вирусов позволили объяснить их высокую пластичность (способность к рекомбинации, наличие гипервариабельных областей). Многие вирусы формируют длительную персистентную инфекцию, в результате которой происходит селекция новых вариантов вируса с измененной первичной последовательностью и в результате с измененными патогенными и антигенными свойствами.

Несмотря на интенсивные поиски участков в геномах вирусов (сайтов), ответственных за патогенные свойства вирусов, они до сих пор не обнаружены, т.е. функциональная геномика вирусов еще не достигла такого уровня, как структурная. Результаты исследований позволяют с большой вероятностью думать о том, что патогенные свойства вирусов являются полифункциональным признаком, детерминируемым многими сайтами генома.

Практическое приложение сведений о нуклеотидной последовательности геномов многих патогенных вирусов уже широко реализуется. Генно-инженерным путем создаются непатогенные фрагменты геномов вирусов в составе плазмидных векторов. Такие векторы с вирусом способны к экспрессии в высоких концентрациях белков вирусов, которые необходимы для приготовления диагностических и вакцинных препаратов. Развивается технология

получения ДНК-вакцин против СПИДа, гепатита С и других вирусных инфекций. Создана эффективная рекомбинантная вакцина против гепатита В.

Как и в геномике патогенных бактерий, сведения о функциональных свойствах отдельных участков геномов вирусов служат основой для молекулярного дизайна лекарственных средств, эффективно подавляющих размножение вируса в клетке.

Заключение

Последние 15 лет интенсивного развития геномики человека обеспечили новый этап в развитии медицины и переход ее на молекулярный уровень. Геномика человека является основой молекулярной медицины. Резкое увеличение геномной информации стало началом переосмысления процессов развития человека и его болезней. Развитие патологии прослеживается на молекулярном уровне от первичного продукта гена до исхода заболевания.

Полные данные по нуклеотидной последовательности генома ускоряют генетический анализ человека. В связи с этим изменяются направления биомедицинских исследований.

1. В предыдущие годы основное внимание в изучении наследственности человека было сосредоточено на структурной геномике (секвенировании генома). Теперь исследования направлены на функциональную геномику (межгенные сети, протеомика).

2. С середины 80-х годов XX века обнаружение генов (их идентификация вплоть до нуклеотидной последовательности) осуществлялось главным образом через картирование генов (метод позиционного клонирования). Сведения по геному человека позволяют обнаруживать гены на уровне нуклеотидных последовательностей быстрее и точнее.

3. До последнего времени акцент в изучении наследственной патологии был на моногенных болезнях и на анализе одного гена. Теперь он сдвигается в сторону мультифакториальных болезней, анализа множественных генов и мониторинга предрасположенности.

4. Изучение действия гена (первичных продуктов) всегда считалось высшим пилотажем в генетике, но теперь исследования должны больше концентрироваться на механизмах регуляции действия гена.

5. С точки зрения общей патологии достижения геномики направляют мысль от изучения этиологии наследственных болезней (специфические мутации) к их патогенезу (механизмы формирования патологического фенотипа).

При обсуждении значимости секвенирования генома человека нередко звучат необоснованные обещания. В науке (например, в онкологии) не раз вполне объективно прогнозируемые результаты разработок не сбывались, потому что проблема (явление, болезнь) оказывалась сложнее и прямая экстраполяция прогресса не оправдывалась. Знание генома человека, несомненно, приведет к прогрессу во многих (если не во всех) разделах медицины, но маловероятно, что это единственное направление развития медицины.

Исходя из уже применяемых в практическом здравоохранении достижений генетики, можно прогнозировать следующие перспективы использования результатов геномных исследований:

•  широкое применение генодиагностики наследственных болезней, в том числе пренатальной;

•  техническая доступность предымплантационной диагностики в основных медико-генетических центрах;

•  генетическое тестирование на болезни с наследственной предрасположенностью и принятие профилактических мер;

•  новые подходы и методы лечения, в том числе генная терапия отдельных заболеваний;

•  создание новых типов лекарств на основе геномной информации (фармакогеномика).

Накопление генетической информации будет проверяться медициной в широком плане и использоваться здравоохранением для разных контингентов населения. Новорожденных будут обследовать на болезни, беременных - на патологию плода. Уже есть предпосылки для выявления детей с высоким риском раннего атеросклероза, чтобы начать их лечение на ранних этапах и предупредить изменения в сосудах во взрослом состоянии. Супруги могут получить сведения о своем генетическом статусе в отношении наследственной болезни у ребенка до планирования деторождения. Население среднего и более старшего возраста может быть обследовано по риску многих болезней, которые удастся предупредить (или облегчить) путем диетических рекомендаций или лекарственного лечения. Проверку индивидуальной чувствительности к лекарствам можно проводить молекулярно-генетическими методами, и это должно стать стандартной процедурой перед началом лечения.

Ключевые слова и понятия

Аксиомы медицинской генетики Генетика человека

Генетические технологии в медицине Евгеника

Клиническая генетика Медицинская генетика Менделизм в генетике человека Молекулярная медицина Причины детской смертности Частота наследственной патологии

Контрольные вопросы

1. Использование концепции менделизма в генетике человека началось:

а) с середины XIX века (Г. Мендель; В.М. Флоринский; Ф. Гальтон);

б) с конца XIX века (А. Вейсман; А.А. Остроумов);

в) с начала XX века (переоткрытие законов Г. Менделя);

г) в 1910-1920 гг. (Т.Х. Морган; хромосомная теория наследственности);

д) в 1940-1950 гг. (открытие информационной роли и структуры ДНК);

е) в 1950-1960 гг. (новая эра цитогенетики человека).

2. Объектом изучения клинической генетики являются:

а) больной человек;

б) больной и больные родственники;

в) больной и все члены его семьи, в том числе и здоровые.

3. Генетические технологии в медицине и здравоохранении применяются для:

а) изучения причин клинического полиморфизма болезней;

б) создания новых вакцин;

в) диагностики наследственных и инфекционных болезней.

4. Основоположник клинической генетики в России:

а) Н.К. Кольцов;

б) А.С. Серебровский;

в) С.Н. Давиденков;

г) Н.В. Тимофеев-Ресовский;

д) Н.П. Дубинин.

5. Наследственная отягощенность человеческой популяции включает в себя:

а) накопленные в процессе эволюции патологические мутации;

б) вновь возникающие мутации в соматических клетках;

в) вновь возникающие мутации в половых клетках;

г) распространенность наследственных болезней.

6. Частота наследственных и врожденных заболеваний среди новорожденных составляет:

а) 5-5,5%;

б) 3-3,5%;

в) 9-10%;

г) 0,1-1,0%.

7. Негативная евгеника - это:

а) раздел генетики человека по изучению причин ухудшения природы человека;

б) освобождение человечества от наследственной патологии путем насильственной стерилизации;

в) улучшение природы человека путем отбора лучших представителей человечества и их предпочтительного размножения;

г) насильственное ограничение репродуктивной свободы человека.

8. Число известных клинических форм наследственных заболеваний составляет примерно:

а) до 3000;

б) 4000-4500;

в) 6000-10 000;

г) 80 000-100 000.

9. Исключите неправильные утверждения:

а) нет таких признаков, которые бы зависели только от наследственности или только от среды;

б) наследственная изменчивость, ведущая к вариациям нормальных признаков и ведущая к наследственным болезням, - два разных вида изменчивости;

в) в ближайшее время ожидается резкий рост частоты наследственной патологии вследствие увеличения мутагенной нагрузки, миграции населения и других популяционных факторов;

г) новые мутации могут закрепляться в популяции путем естественного

отбора.

10. Доля наследственных и врожденных болезней среди причин смерти детей на 1-м году жизни составляет:

а) 50%;

б) 70%;

в) 25%;

г) 5%.